Современные аспекты патогенетического лечения сенсоневральной тугоухости

Авторы:
  • Т. В. Золотова
    ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
  • Н. В. Дубинская
    ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
  • А. П. Давыдова
    ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия
Журнал: Вестник оториноларингологии. 2020;85(3): 6-10
Просмотрено: 339 Скачано: 119

Проблема сенсоневральной тугоухости (СНТ) сохраняет свою актуальность в современных условиях в связи с продолжающимся ростом числа больных с этой патологией и отсутствием единых рекомендаций по их лечению. Сложность и неоднозначность механизмов возникновения СНТ и связанная с этим неэффективность лечения ее хронических форм определяют необходимость фундаментальных исследований в изучении новых аспектов патогенеза заболевания. Немаловажную роль в развитии патологических состояний в организме играет электролитный дисбаланс, в связи с чем актуально изучение элементного метаболизма, в частности кальциевого, при СНТ и возможностей его коррекции.

Известно множество различных методов лечения СНТ [1—3], но ни один из них не является универсальным. Лишь у больных с острой СНТ можно ожидать положительных результатов терапии, тогда как уже через 1 мес от начала заболевания и при хронических формах заболевания все усилия оказываются неэффективными и можно ожидать лишь стабилизации слуховой функции. Возможно, это связано с еще недостаточной изученностью некоторых звеньев патогенеза поражения внутреннего уха, а также его труднодоступностью как для экспериментального изучения, так и для целенаправленного воздействия на него лекарственными препаратами.

Нарушение кровообращения в лабиринтных структурах, гипоксия с накоплением продуктов перекисного окисления липидов при СНТ способствуют изменению системы транспорта ионов в мембранных структурах мозга и внутреннего уха, перегрузке нейронов ионами кальция. Избыток ионов кальция в цитоплазме нейрона может вызвать некробиотические изменения в клетке вплоть до ее гибели, поскольку ионы кальция рассматриваются как триггеры многих метаболических процессов, включая активацию внутриклеточных протеаз [4]. Лишь единичные работы посвящены исследованию роли элементов и их влиянию на гомеостаз при СНТ [5]. Так, проникновение кальция через ионные каналы приводит к дальнейшей стимуляции выброса кальция из внутриклеточных резервов — эндоплазматического ретикулума, митохондрий. Повышенный уровень кальция в улитке может привести к выработке активных форм кислорода, гипоксии внутреннего уха [6], нарушению баланса нейротрофинов [7], а также запустить апоптотический и некротический пути гибели клеток [8]. При этом происходит модулирование активности митоген-активируемой протеинкиназы и других внутриклеточных сигнальных каскадов, включая апоптоз. Имеются обширные доказательства того, что эти каскады играют важную роль в повреждении как волосковых клеток улитки, так и нейронов спирального ганглия [9]. Аналогичные механизмы по инициации апоптотического пути гибели клеток спирального органа имеют место при ототоксическом поражении внутреннего уха [10].

Результаты проведенной нами ранее серии экспериментальных исследований по воспроизведению ототоксической СНТ у крыс свидетельствуют о нарушениях соотношений элементного состава клеток спирального органа и участии апоптотического пути в гибели клеток внутреннего уха при экспериментальной тугоухости у лабораторных животных [11].

Сведения о роли кальциевых каналов и кальцийзависимых К-Na каналов в жизнедеятельности клетки позволили выдвинуть гипотезу о положительном влиянии препаратов блокаторов кальциевых каналов на функцию улитки.

W. Mann, C. Beck [12] на основании многочисленных клинических наблюдений пациентов с СНТ пришли к выводу, что блокаторы кальциевых каналов должны быть обязательно включены в схему лечения в тех случаях, когда наиболее вероятен сосудистый генез заболевания, а также при идиопатической СНТ.

В последние годы появились публикации, посвященные препарату группы антагонистов кальция, производных дигидропиридинов — нимодипину [13]. Он препятствует поступлению ионов кальция внутрь клеток через медленные кальциевые каналы в начале фазы реполяризации клеточной мембраны. Ионам кальция принадлежит важная роль в регулировании деятельности головного мозга, они участвуют в процессах возбуждения мембран нейронов и последующих внутриклеточных молекулярных каскадах. Нимодипин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, воздействует на нейроны и на мелкие сосуды головного мозга, имеет высокое сродство с рецепторами кальциевых каналов нервных клеток. Следует ожидать как профилактический, так и лечебный эффект нимодипина.

Положительное влияние результатов лечения на разборчивость речи больных с СНТ приводит к улучшению качества их жизни [14].

Описанные преимущества и эффекты нимодипина позволили предполагать его эффективность при лечении СНТ, что требует клинического и экспериментального подтверждения.

Цель исследования — оптимизация лечения СНТ с использованием блокатора кальциевых каналов — нимодипина.

Материал и методы

Исследование состоит из экспериментальной и клинической частей. Экспериментальное исследование проведено на 42 белых беспородных крысах, которым проводили моделирование СНТ по оригинальной методике и лечение нимодипином. В клиническом исследовании участвовали 115 больных в возрасте от 20 до 55 лет с хронической СНТ, длительность заболевания — более 1 года. Изучение метаболизма кальция проводили методом остеоденситометрии.

Результаты и обсуждение

Результаты экспериментального исследования. Неоднозначные данные различных авторов об эффективности блокаторов кальциевых каналов при патологии внутреннего уха вызвали необходимость уточнения их действия при СНТ в условиях эксперимента на животных.

Нами был предложен «Способ моделирования сенсоневральной тугоухости» (патент № 2627155 РФ) [15] на основе акустического воздействия на животных — белых беспородных крыс на фоне иммобилизационного стрессирования. Эффективность модели подтверждали исследованием слуха по оценке рефлекса Прейера и по результатам исследования отоакустической эмиссии, а также по данным морфологических исследований структур внутреннего уха после забоя животных по окончании эксперимента. Эксперимент проведен на 42 животных. Проводилось сравнение с интактными животными. Гистологические исследования показали, что моделирование СНТ путем воздействия звукового сигнала на фоне иммобилизационного стрессирования экспериментальных животных сопровождается: гибелью путем цитолиза эпителиоцитов, выстилающих спиральную связку, и наружных опорных клеток; тяжелыми дистрофическими изменениями нейроцитов спирального ганглия, апоптозом некоторых из них, реактивными изменениями глии, отечно-дегенеративными изменениями отдельных нервных волокон слухового нерва; дистрофическими изменениями и уменьшением количества клеток спиральной связки, ранними признаками апоптоза, отеком спиральной связки; нарушением реологических свойств крови.

Наблюдаемое при этом резкое повышение уровня кальция в разных структурах спирального органа имеет двойную причинно-следственную значимость, когда повышение уровня кальция является одновременно причиной, триггером или небезразличным следствием при развитии патологии внутреннего уха.

Группу животных, участвующих в эксперименте, подвергали действию блокатора кальциевых каналов нимодипина (нимотопа), обладающего свойством проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать действие на метаболические и сосудистые процессы в головном мозге. В результате эксперимента с последующим изучением гистологических препаратов выявлено, что одновременное с моделированием СНТ использование нимодипина существенно снижает выраженность патологических изменений в органе слуха, причем на первый план выступает состояние спирального ганглия, в котором отмечаются слабовыраженный перицеллюлярный отек и дистрофические изменения отдельных нейроцитов, а также деструкция эпителиоцитов спиральной связки и спирального выступа с формированием разнокалиберных шарообразных эозинофильных масс и их частичным лизисом при удовлетворительной сохранности прочих компонентов органов слуха. Эти изменения отражают: патогенетическую и первоочередную значимость состояния спирального ганглия и зоны спиральной связки, их большую уязвимость при развитии СНТ; профилактический эффект нимодипина, который, блокируя кальциевые каналы, уменьшает или предотвращает гибель или повреждение соответствующих структур органа слуха, выступая в роли протектора. В связи с этим следует особо подчеркнуть выраженное уменьшение количества измененных нейроцитов с признаками апоптоза в спиральном ганглии и преобладание в последнем нервных клеток с типичным светлым ядром, с хорошо выраженными глыбками хроматина и ядрышками.

Кроме того, на другой группе животных показано, что отсроченное лечение нимодипином СНТ, вызванной стрессированием и звуковым воздействием, оказывает лечебное воздействие и уменьшает выраженность некоторых гистологических изменений. Отмечены: выраженное уменьшение отеков как показатель улучшения микроциркуляции и снижения гипоксии; редко встречаемые слабовыраженные начальные признаки апоптоза наружных волосковых клеток (НВК) с возможностью обратного развития; реже встречаемый апоптоз отдельных нейроцитов в спиральном ганглии в сравнении с группами без лечения; с уменьшением дистрофических изменений — нормализация морфофункционального состояния опорных, поддерживающих клеток и фибробластов спиральной связки. Выраженный цитолиз эпителиоцитов спирального выступа и спиральной связки в зоне наружной спиральной вырезки не исключает гибель этих клеток с целью стабилизации гомеостаза.

Таким образом, проведенные гистологические исследования органа слуха показали, что воздействие звуком на животных (90 дБ по 2 ч в день ежедневно в течение 7 сут) вызывает выраженные патологические изменения в органе слуха — в НВК, спиральной связке, но особенно в спиральном ганглии, которые сочетаются с положительными функциональными пробами на тугоухость и, следовательно, документируют возможность моделирования СНТ указанным способом при таких параметрах. Эти изменения усиливаются сразу после воздействия звуком на фоне стрессирования животных и тем более в отдаленные (через 2 нед) сроки после окончания воздействия, что отражает динамику прогрессирующих патологических изменений в спиральном органе. При этом более тяжелые изменения отмечаются в спиральном ганглии при выраженном перицеллюлярном отеке и апоптозе нейроцитов. Патология НВК чаще соответствует ранним стадиям апоптоза, а именно маргинация хроматина, подчеркнутый рельеф кариолеммы, реже — гиперхромность ядра. В сосудистой полоске, спиральной связке, спиральном ганглии отмечаются признаки нарушения микроциркуляции — сладж, отек, изменение просвета сосудов. На нарушение гомеостаза органа слуха влияют лизирующиеся наружные поддерживающие клетки (Гензена), пограничные клетки (Клаудиуса) и эпителиоциты, выстилающие спиральную связку и спиральный выступ.

Анализ полученных результатов позволяет особо подчеркнуть более тяжелое (при данных условиях моделирования) повреждение нейроцитов спирального ганглия при удовлетворительной сохранности (с элементами раннего апоптоза) НВК; выраженные изменения клеточного и сосудистого компонентов спиральной связки (сладж, гибель фибробластов, мононуклеарная реакция в поздние сроки); чрезвычайную реактивность эпителиоцитов спиральной связки в ранние и поздние сроки при всех условиях эксперимента с их деструкцией и формированием лизирующихся шаровидных эозинофильных масс.

У 6 животных из группы «модель тугоухости» и у 3 животных после «раннего лечения» нимодипином — соответственно 12 и 6 улиток, выделенных после декапитации методом «прижизненной изоляции», под контролем сканирующей электронной микроскопии исследовали элементный состав волосковых клеток. Отмечены сдвиги в элементном составе клеток спирального органа в группе крыс «модель тугоухости» по сравнению с контролем, так, в частности, имеет место повышение доли кальция в составе нейроэпителиальных клеток. В группе животных, получавших «раннее лечение» нимодипином, имеется тенденция к уменьшению доли кальция, приближающейся к контрольному показателю, что можно считать обоснованием назначения этого блокатора кальциевых каналов.

Результаты клинического исследования. В результате обследования 115 больных с СНТ по данным тональной пороговой аудиометрии выявлено нарушение звуковосприятия 1—4-й степени.

Кальциевый метаболизм оценивали путем количественного определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при остеоденситометрии дистальной трети лучевой кости на моноэнергетическом денситометре DТХ-200 (США). Данные денситометрии по Т-критерию соответствовали показателям остеопении в 40% случаев (1<Т<-2,5), остеопороза — в 20% (Т<-2,5), норме — в 40%. При I степени СНТ преобладали данные МПКТ, соответствующие норме, при СНТ II степени — остеопении, при III—IV степени — остеопорозу. Признаки нарушения метаболизма кальция в костной ткани, подтвержденные тенденцией к развитию остеопоротических процессов, выявлены более чем у половины (60%) обследованных. Полученные данные определяют особую роль нарушений соотношения микроэлементов в организме, особенно кальция, в развитии СНТ [16] и диктуют необходимость их коррекции [17, 18]. Наиболее оправданным и патогенетически значимым представляется использование для этой цели препаратов группы блокаторов кальциевых каналов [19], в частности нимодипина.

Заключение

Выявленные нами в эксперименте и при клиническом исследовании признаки нарушения обмена кальция при СНТ следует считать патогенетически значимыми. Возможности коррекции этих нарушений с помощью препарата из группы блокаторов кальциевых каналов нимодипина доказаны в эксперименте на лабораторных животных и имеют клиническое значение для профилактики и лечения СНТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Золотова Т.В. — е-mail: zolotovatatvik@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6418-9605

Дубинская Н.В. — е-mail:santa98@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-7431-717X

Давыдова А.П. — е-mail: annadavydova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7805-8550

Автор, ответственный за переписку: Золотова Т.В. — е-mail: zolotovatatvik@gmail.com

Список литературы:

  1. Косяков С.Я., Атанесян А.Г. Сенсоневральная тугоухость. Современные возможности терапии с позиции доказательной медицины. М.: МЦФЭР; 2008.
  2. Золотова Т.В. Сенсоневральная тугоухость. Ростов-на-Дону: Книга; 2013.
  3. Кунельская Н.Л. Реабилитация пациентов с различными формами нейросенсорной тугоухости. Российский медицинский журнал. 2011;19(24):1478-1482.
  4. Долгих В.Т., Захаров И.В., Иванов С.Р. Использование неотона и феноптина для коррекции метаболических нарушений в головном мозге при ЧМТ. Анестезиология и реаниматология. 1999;1:54-56.
  5. Castiglione A, Ciorba A, Aimoni C, Orioli Е, Zeri G, Vigliano M, et al. Sudden Sensorineural Hearing Loss and Polymorphisms in Iron Homeostasis genes: New Insights from a Case-Control Study. Bio Med Research International. 2015;01:1-10. https://doi.org/10.1155/2015/834736
  6. Золотова Т.В., Анохина Е.А. Изменение окислительных и антиокислительных свойств крови под воздействием перфторана у больных острой сенсоневральной тугоухостью. Вестник оториноларингологии. 2010;4:20-24.
  7. Золотова Т.В., Гребенюк И.Э. Содержание антител к нейротрофинам и активность протеолитических ферментов в сыворотке крови у больных с сенсоневральной тугоухостью. Вестник оториноларингологии. 2010;4:25-28.
  8. Orrenius S, Zhivotovsky B, Nicotera P. Regulation of cell death: the calcium — apoptosis link. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4: 552-565. https://doi.org/92819664
  9. Harr MW, Distelhorst CW. Apoptosis and autophagy: decoding calcium signals that mediate life or death. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(10):0055-0079. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a005579
  10. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Абрамов В.Ю., Темнов А.А., Левина Ю.В., Кудеева Я.Ю. и др. Ототоксическое воздействие цисплатина на внутреннее ухо. Вестник оториноларингологии. 2015;80(1):21-24. https://doi.org/10.17116/otorino201580121-24
  11. Золотова Т.В., Панченко С.Н. Экспериментальная сенсоневральная тугоухость ототоксического генеза у животных: апоптический путь гибели клеток спирального органа. Вестник оториноларингологии. 2010;4:29-31.
  12. Mann W, Beck C. Calcium antagonists in the treatment of sudden deafness. Arch Otorhinolaryngol. 1986;243(3):170-173.
  13. Капустин Р.В. Нимотоп в комплексном лечении хронических нарушений мозгового кровообращения. Здоровье Украины. 2003;64(2):3-4.
  14. Золотова Т.В., Золотова А.Н. Психоэмоциональные нарушения при кохлеовестибулярной дисфункции. Российская оториноларингология. Приложение 1. 2013;179-180.
  15. Золотова Т.В., Дубинская Н.В., Лобзина Е.В. Способ моделирования сенсоневральной тугоухости. Патент №2627155 РФ. Бюлл. 2017. №22.
  16. Золотова Т.В., Дубинская Н.В. Микроэлементный состав клеток спирального органа при сенсоневральной тугоухости. Медицинский вестник Юга России. 2012;2:49-52.
  17. Золотова Т.В., Дубинская Н.В. Изучение нарушений метаболизма кальция и их взаимосвязей с другими факторами патогенеза сенсоневральной тугоухости. Российская оториноларингология. Приложение 1. 2013;168-169.
  18. Золотова Т.В., Дубинская Н.В. Состояние кальциевого метаболизма у больных с сенсоневральной тугоухостью по результатам остеоденситометрии. Материалы XIX съезда оториноларингологов России. Казань. 2016;300-302.
  19. Wong ACY, Froud KE, Hsieh YSY. Noise-induced hearing loss in the 21st century: A research and translational update. World Journal of Otorhinolaryngology. 2013;3(3):58-70. (In Russ.)