Полипозный риносинусит (ПРС) — широко распространенное хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов. В общепопуляционном исследовании установлено, что ПРС встречается у 4% населения [1], у пациентов с бронхиальной астмой (БА) ПРС развивается чаще — в 7—13% случаев [2], а при аспириновой триаде данное заболевание отмечается у 36—96% пациентов [3]. Этиология и патогенез ПРС остаются не до конца изученными. Известно, что ключевую роль в патогенезе ПРС играют эозинофилы, доказанной также можно считать роль инфекционного фактора, однако разовьется ли заболевание у конкретного индивида, зависит от реактивности организма, наличия БА, аллергии и врожденных особенностей иммунной системы [4]. На данный момент ни один из существующих методов консервативного и хирургического лечения не позволяет добиться стойкого излечения. Единственный метод лечения ПРС с доказанной эффективностью — кортикостероидная терапия — обладает рядом побочных эффектов и далеко не всегда предотвращает рецидивы заболевания [5], поэтому поиск альтернативных методов лечения ПРС остается актуальным. Одним из таких методов является длительная (3—6 мес и более) терапия макролидными антибиотиками в низкой дозе. Успешное применение такой терапии обусловлено наличием у 14-членных (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членных (азитромицин) макролидов дополнительных свойств: собственной противовоспалительной активности (подавляют нейтрофильное и эозинофильное воспаление), способности регулировать иммунный ответ, затормаживать рост полипов, разрушать биопленки, а также усиливать защитные свойства слизистой оболочки респираторного тракта [6—9].

Эффективность метода считается доказанной при ХРС без полипов, эффективность при ПРС значительно менее изучена [4]. Это послужило причиной проведения нами собственного проспективного рандомизированного контролируемого исследования, в котором мы оценили эффективность и безопасность длительных курсов лечения низкими дозами кларитромицина (3 и 6 месяцев) у пациентов с ПРС в плане предотвращения раннего рецидива полипоза после хирургического лечения.

В исследование были включены 66 пациентов (34 женщины и 32 мужчин) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст — 48 лет) с клиническим диагнозом «двусторонний ПРС», подтвержденным при риноскопии и компьютерной томографии (КТ) ОНП. В исследование не включали пациентов с односторонним ПРС, с непереносимостью макролидов, а также постоянно получающих системные глюкокортикостероиды (ГКС). Кроме того, критериями исключения были беременность и лактация, а также тяжелые соматические заболевания. Всем пациентам выполнялась двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия, после чего они были рандомизированы в 3 группы (по 22 пациента в каждую). 11 участников выбыли из исследования по различным причинам, количество пациентов, закончивших исследование, составило 55. К моменту последнего визита в 1-й группе было 22 пациента, во 2-й — 14, а в 3-й — 19. У 19 пациентов отмечалась аспириновая триада, у 7 — БА, у 3 — только непереносимость нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Кроме того, у 15 пациентов была выявлена атопия, подтвержденная кожными тестами с аллергенами.

Все участники исследования в послеоперационном периоде получали базисную терапию мометазона фуроатом (МФ) (назонекс, MSD) в суточной дозе 400 мкг в течение 6 мес. Пациенты 1-й и 2-й групп в дополнение к базисной терапии получали кларитромицин (клацид, эбботт, США) в дозе 250 мг/сут в течение 6 и 3 мес соответственно. Обследование пациентов проводили перед операцией и на контрольных визитах через 6 нед после операции, через 12 нед и затем через 24 нед (рис. 1).

Оценка результатов лечения проводилась на основании анализа динамики следующих методов исследования:

Sinonasal Outcome Test-20 (SNOT-20) — субъективный метод исследования оценки качества жизни пациентов с риносинуситом, состоящий из 20 пунктов [10]. Более высокий балл свидетельствовал о большей субъективной выраженности симптомов риносинусита и более выраженном снижении качества жизни пациента.

Визуально-аналоговая шкала (ВАШ). Тяжесть заболевания определяли по субъективным ощущениям пациента, которые он отмечал на 10-сантиметровой ВАШ. Один см шкалы соответствовал 1 баллу ощущений пациента, 0—3 балла соответствовали легкой степени заболевания, 3—7 баллов — средней, 7—10 баллов — тяжелому заболеванию.

Исследование обоняния. Обонятельную функцию исследовали при помощи набора Sniffin’ Sticks. Применялся расширенный тест на идентификацию запахов с использованием 16 пахучих пробирок. Обоняние считали сниженным при верной идентификации пациентом менее 12 запахов.

Скорость транспорта сахарина исследовали по общепринятой методике, т.е. измеряли промежуток времени, за который крупинка сахарина проходила путь от переднего конца нижней носовой раковины до носоглотки.

Эндоскопическое исследование полости носа проводилось по стандартной методике при помощи жесткого торцевого эндоскопа фирмы «Karl Storz», диаметром 2,7 мм. Оценка результатов эндоскопического исследования проводилась с использованием эндоскопической визуальной шкалы (ЭВШ) [4]. В баллах (0—3) оценивали размеры полипов в полости носа, выраженность отека слизистой оболочки, наличие и характер отделяемого, а также корок и геморрагических сгустков в послеоперационном периоде.

Передняя активная риноманометрия (ПАРМ) и акустическая ринометрия (АР) проводились при помощи прибора SRE 2000 компании «Rhinometrics» (Дания), сочетающем в себе возможность обоих исследований. ПАРМ позволяет объективно оценить дыхательную функцию полости носа. АР предназначена для исследования геометрических соотношений в полости носа.

Компьютерная томография ОНП проводилась до операции и спустя 6 мес. Выполняли срезы толщиной 0,5 см в аксиальной и коронарной проекциях. Оценка данных проводилась по шкале Lund—Mackay [4]. В баллах (0—3) оценивали степень снижения пневматизации всех ОНП и состояние остиомеатального комплекса (0 — интактный, 2 — окклюзированный).

Исследования содержания эозинофильного катионного белка (ЭКБ) в назальном секрете проводили с помощью автоматического хемилюминесцентного анализатора IMMULITE 1000 с использованием соответствующих наборов производства этой же фирмы. Чувствительность исследования составила 0,2 нг/мл.

Помимо этого, до операции и на контрольных визитах производилось микробиологическое исследование отделяемого из среднего носового хода.

Заключительную оценку результата лечения проводили при эндоскопическом исследовании полости носа через 24 нед после операции. Результат оценивали как отличный при полном отсутствии полипов, хороший — при наличии мелких полипов, заметных только при эндоскопическом исследовании. При наличии полипов в общих носовых ходах результат лечения считали неудовлетворительным и говорили о рецидиве заболевания.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью использования программ статистической обработки данных (SPSS 15.0 для Windows) c применением непараметрических методов, в частности критерия Вилкоксона. Количественные показатели представлялись в виде средних и стандартных квадратических отклонений. Различия считались достоверными при p<0,05.

У пациентов, получавших кларитромицин, результаты всех исследований были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,05). Исключение составили показатели ВАШ и АР, не продемонстрировавшие достоверной разницы между группами.

SNOT-20. После операции прослеживалось улучшение качества жизни и снижение выраженности симптомов риносинусита у всех участников исследования. Однако пациенты, получавшие кларитромицин в течение 6 мес (1-я группа), оценивали свои проблемы со здоровьем на 2-м и 3-м визитах как менее серьезные по сравнению с пациентами группы контроля (p<0,05). На заключительном визите у пациентов, получавших кларитромицин в течение 3 мес, показатели SNOT-20 также были достоверно ниже по сравнению с аналогичными показателями пациентов контрольной группы (p<0,05) (рис. 2).

Исследование обоняния. До начала лечения у всех участников исследования отмечалось выраженное снижение обоняния. На втором визите обоняние достоверно улучшилось у пациентов всех групп, хотя и не достигло нормальных значений. Эта тенденция сохранялась во всех группах до завершения исследования. Обращает на себя внимание достоверная разница по среднему числу правильных ответов между группой 6-месячного приема кларитромицина (9,05±1,3) и контрольной группой на 2-м визите (4,37±1,54) (p<0,05).

На заключительном визите отмечено достоверное уменьшение времени транспорта сахарина в первой группе (13,6±3,0 мин) по сравнению с группой контроля (21,0±4,1 мин) (p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии длительной терапии кларитромицином на транспортную функцию мерцательного эпителия.

КТ ОНП. До начала лечения средние значения по шкале Lund—Mackay в 1-й, 2-й и 3-й группах больных достоверно не отличались и составили 21,7±1,20, 21,9±1,66 и 21,2±1,57 балла соответственно. Через 6 мес после операции было отмечено достоверное улучшение состояния ОНП у пациентов всех групп. Достоверная разница показателей отмечена между группой больных, принимавших кларитромицин в течение 6 мес, где средний балл составил 9,7±2,21 и группой контроля (16,66±2,32) (p<0,05).

В группе трехмесячного приема кларитромицина средний балл составлял 12,6±4,15 (рис. 3).

Эндоскопическое исследование полости носа. Пациенты, получавшие в послеоперационном периоде кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели по ЭВШ на всех контрольных визитах по сравнению с пациентами, не получавшими антибиотик (рис. 4).

У пациентов, получавших кларитромицин, отмечались достоверно лучшие итоговые результаты лечения по сравнению с группой контроля (p<0,05). Спустя 24 нед после операции в группе контроля в 26,3% случаев возникли рецидивы полипоза. У пациентов, получавших кларитромицин, рецидив не возник ни в одном случае. Таким образом, отмечено статистически достоверно больше рецидивов заболевания в группе контроля (р=0,02).

Пожалуй, наиболее интересные данные были получены при динамическом исследовании ЭКБ в процессе длительной терапии кларитромицином. До начала лечения показатели медианы содержания ЭКБ в 1-й, 2-й и 3-й группах больных достоверно не отличались и составили 412,2±15,6, 279,4±14,5 и 330,8±14,7 нг/мл соответственно. Через 6 нед после операции уровень ЭКБ в назальном секрете возрос у всех участников исследования и составил соответственно 553,2±10,4, 604,0±7,8 и 660,0±13,0 нг/мл в 1-й, 2-й и 3-й группах. Через 12 нед после операции было отмечено достоверное снижение содержания ЭКБ в назальном секрете у пациентов, получавших кларитромицин: 153,6±7,3 нг/мл в 1-й группе (p=0,028) и 290,4±9,8 нг/мл во 2-й группе (p=0,036). В назальном секрете пациентов контрольной группы уровень ЭКБ достоверно не изменился и составил 654,0±9,3 нг/мл (p=0,25). Через 24 нед после операции только в группе 6-месячного курса лечения уровень ЭКБ продолжал оставаться на том же низком уровне и составил 154,8±15,1 нг/мл. В группе, получившей 3-месячный курс терапии, отмечалось некоторое повышение данного показателя (338,1±8,0 нг/мл), однако эти различия не достигали статистической достоверности (p=0,084). У пациентов группы контроля было отмечено достоверное повышение среднего уровня ЭКБ в назальном секрете до 1000,0±18,7 нг/мл (p=0,041) (рис. 5).

Побочные эффекты были редкими и потребовали отмены антибактериальной терапии лишь в 2 случаях. У одного участника была отмечена острая боль в животе на 10-е сутки антибактериальной терапии, один пациент выбыл из исследования по причине возникновения кошмарных сновидений спустя 3 дня приема препарата. Кроме того, у одной пациентки по завершении 3-месячного курса приема кларитромицина возникло обострение эрозивного дуоденита. Следует отметить, что значимых изменений лабораторных данных, включая печеночные ферменты (АСТ, АЛТ, ЩФ), ни у одного из пациентов отмечено не было.

При длительной терапии кларитромицином в низкой дозе характер резистентности выделенных штаммов микроорганизмов не изменялся у подавляющего большинства больных (74%). В одинаковом числе случаев (13%) произошло формирование резистентности к макролидам и противоположное явление, когда изначально резистентные штаммы бактерий заместились чувствительными к макролидам штаммами в процессе лечения. Таким образом, общее число резистентных к макролидным антибиотикам микроорганизмов в процессе лечения не изменилось.

В настоящее время считается, что длительная терапия макролидами достаточно эффективна у пациентов с ХРС без полипов (по классификации EPOS 2012), когда преобладает нейтрофильная форма воспаления, нет атопии и повышения IgE [11, 12]. Целесообразность использования этого метода лечения у больных с полипозной формой, при наличии атопии и тем более БА и непереносимости НПВС, долгое время считалась сомнительной [13, 14].

В то же время в более поздних публикациях сообщается, что и при ПРС, в том числе сочетающемся с повышением IgE и БА, длительная терапия низкими дозами макролидов может быть эффективной. Так, в проспективном исследовании авторам удалось показать, что, несмотря на разные варианты иммуномодулирующего действия макролидов при различных формах воспаления, они в равной степени эффективны при ПРС как у атопиков, так и у неатопиков [15]. В ретроспективном исследовании было показано, что пациенты с атопией хорошо отвечали на длительную терапию макролидами, в то время как наихудший результат терапии отмечался у курильщиков [16].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения, причем эффективность 6-месячного курса лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффективность 3-месячного курса терапии. Мы не исключали пациентов с атопией и БА. При оценке выраженности клинических симптомов была отмечена связь между тяжестью заболевания и наличием атопии (коэффициент корреляции по Спирмену составил 0,332, p=0,01), что в свою очередь коррелировало с концентрацией общего IgE сыворотки (0,897, p=0,03), а также с содержанием ЭКБ (один из основных маркеров активности эозинофилов) в назальном секрете (0,834, p=0,01), т.е. клиническая выраженность симптомов была напрямую связана с выраженностью эозинофильного воспаления. При этом было показано, что длительный курс лечения низкими дозами кларитромицина позволяет контролировать выраженность эозинофильного воспаления и снизить содержание ЭКБ в назальном секрете по сравнению с исходным уровнем, т.е. данная терапия является патогенетически обоснованной.

Хотя результаты нашего исследования свидетельствуют об отсутствии значимых изменений микробного пейзажа полости носа и ОНП, однозначного ответа на этот вопрос пока не существует. Возможность формирования антибиотикорезистентных штаммов бактерий на фоне длительной терапии макролидами нельзя полностью исключать, и нужны более обширные исследования, чтобы окончательно ответить на этот вопрос.

Приведенные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина при ПРС, однако они базируются на относительно небольшом клиническом материале. По нашему мнению, данный метод лечения может быть рекомендован при часто рецидивирующем, рефрактерном к стандартной терапии ПРС, когда пациент вынужден многократно подвергаться хирургическим вмешательствам.

В таких случаях в послеоперационном периоде при отсутствии противопоказаний дополнительно к базисной терапии топическими ГКС может быть назначен кларитромицин в дозе 250 мг/сут сроком на 6 мес. Возможно, в будущем этот метод найдет и более широкое применение, но для этого необходимы новые рандомизированные исследования.