Особенности антибактериальной терапии бактериального ринусинусита

Острый бактериальный риносинусит (ОБРС) занимает одно из первых мест среди заболеваний ЛОР-органов по обращаемости за медицинской помощью. В большинстве случаев он является осложнением острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) [1]. Наиболее частыми возбудителями ОБРС являются Str. pneumoniae, H. influenzae и Moraxella catarrhalis. Частота встречаемости этих возбудителей остается постоянной в течение последних десятилетий и составляет приблизительно 20—43% для Str. pneumoniae, 22—35% для H. influenzae, 2—10% для Moraxella catarrhalis [1, 2].

Из внутриклеточных патогенов (хламидии, микоплазмы) для ЛОР-патологии наиболее важны С. trachomatis, С. pneumoniae, С. psittaci, М. bominis, M. fermentans, M. pneumoniae. При заболеваниях носа, в частности при ОБРС, частота выявления C. pneumoniae и М.pneumoniae составляет 26% с использованием метода ПЦР [3].

Основу лечения ОБРС составляет антибактериальная терапия, целью которой являются восстановление стерильности пазухи и нормализация состояния слизистой оболочки, предотвращение развития осложнений заболевания, предотвращение рецидивов и перехода заболевания в хроническую форму. В настоящее время существует ряд проблем, связанных с антибактериальной терапией ОБРС.

Во-первых, это избыточное назначение антибиотиков вследствие гипердиагностики ОБРС. Большинство случаев ОБРС, диагностированного в амбулаторных условиях, имеют вирусную этиологию. В этом случае антибиотики не только не эффективны, но способствуют развитию и/или росту резистентности различных бактерий, в том числе и Streptococcus pneumoniae. О присоединении бактериальной инфекции необходимо думать, если у пациентов с ОРВИ не происходит существенного ослабления выраженности симптомов после 7—10 дней симптоматического лечения. В соответствии с современными рекомендациями дифференциальная диагностика между вирусной и бактериальной этиологией ОБРС проводится на основании клинических симптомов. В тех же случаях, когда требуется точно идентифицировать возбудителя, «золотым стандартом» считается исследование содержимого околоносовой пазухи (ОНП), полученного при ее пункции [1].

Во-вторых, это назначение антибиотиков без учета их активности против основных возбудителей ОБРС, особенностей фармакокинетики препаратов (в частности, зависимость биодоступности от приема пищи), данных об устойчивости штаммов к антибиотику, риска селекции резистентных штаммов, возможности развития тяжелых аллергических реакций [4].

В-третьих, это проблема резистентности микроорганизмов к антибактериальным средствам. Во всем мире наиболее существенной проблемой последних лет является быстрый рост устойчивости к пенициллину в сочетании с устойчивостью к тетрациклинам, ко-тримоксазолу, оральным цефалоспоринам и иногда даже к парентеральным цефалоспоринам 3-го поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

Существуют факторы риска развития полирезистентных патогенов (ПРП), которые следует учитывать при выборе антибактериального препарата. Это проведение антибактериальной терапии в предшествующие госпитализации 90 дней, высокая распространенность антимикробной резистентности основных возбудителей в стационаре, госпитализация более 2 дней за предшествующие 90 дней, пребывание в домах длительного ухода (домах престарелых, инвалидов и пр.), проведение инфузионной терапии на дому, хронический диализ в предшествующие 30 дней, лечение ран в домашних условиях, наличие члена семьи с заболеванием, вызванным ПРП, наличие иммунодефицитного состояния или иммуносупрессивная терапия.

В настоящее время сформулированы классические принципы антибактериальной терапии. Главный принцип — назначение и целенаправленное проведение лечения антибактериальным препаратом в соответствии с чувствительностью возбудителя. Антибиотик должен создавать терапевтическую концентрацию в очаге инфекции; препарат должен обладать минимумом побочных эффектов. Кроме того, желательно, чтобы выбор антибиотика с максимальной эффективностью и минимальной токсичностью сочетался с наименьшей стоимостью лечения.

Важно понимать и учитывать причины не только самого ОБРС, но и его рецидивов, а также факторы, способствующие хронизации процесса.

Агрессивные свойства возбудителя могут реализоваться лишь при условии нарушения физиологических барьеров, поэтому болезнь и ее рецидивы служат индикатором различных иммунопатологических состояний. Это объясняет необходимость обоснования рациональной фармакотерапии, направленной не только на микроорганизм-патоген, но и на восстановление исходного состояния компрометированной иммунной системы больного.

В случаях внутриклеточного персистирования микроорганизмов индукция антителогенеза играет вспомогательную роль, и больные нуждаются больше в активации Т-клеточного звена иммунной системы. При вирусных инфекциях накопление вирусных частиц происходит внутри клетки организма-хозяина с использованием ее ресурсов, что может инициировать «вирусиндуцированные вторичные иммунодефициты». В связи с этим лечение вирусных инфекций предполагает применение интерферонов, их индукторов или препаратов, активирующих Т-клеточное звено иммунитета.

В последние годы наиболее эффективными признаны макролиды и цефалоспорины 3-го поколения, обладающие выраженной иммуномодулирующей активностью [5, 6]. Сочетанное антибактериальное и иммуномодулирующее действие является их существенным преимуществом перед большинством антибиотиков других фармакологических групп. Макролиды прежде всего стимулируют активность макрофагально-гранулоцитарного звена и взаимодействие фагоцитирующих клеток с возбудителями [7].

Как одна из причин рецидивирования бактериального воспаления в ОНП рассматривается способность микроорганизмов образовывать на поверхности слизистой оболочки пазухи биопленки — полимикробные фиксированные сообщества микроорганизмов на синтезированном ими полимерном матриксе, адгезированные в виде тонкого слоя к органической или неорганической поверхности. Как основной фенотип почти всех бактерий, они усиливают защиту от фагоцитоза, вирусов и деградации, а также от антибиотиков и факторов иммунной защиты организма. В частности, биопленки способны выдерживать концентрации антибиотиков в 100—1000 раз больше, чем плавающие клетки [8, 9]. В процессе своего существования бактериальные биопленки способны периодически высвобождать планктонные формы бактерий, что служит источником поддержания хронического инфекционного и воспалительного процесса. Это помогает понять, почему антимикробные средства общего и местного действия не всегда дают успешные результаты даже тогда, когда они нацелены на конкретный вид микроорганизма. Это также помогает объяснить, почему механическое удаление пленок методом промывания пазухи (когда разрушаются каналы и матрикс пленки) продолжает оставаться неотъемлемой составной частью лечения синусита. Важным респираторным патогеном, также способным формировать биопленки, является гемофильная палочка (H. influenzae). Показано, что формирование биопленок играет важную роль в патогенезе рецидивирующего и хронического среднего отита, хронического риносинусита и полипоза ОНП, а также аденоидита [10, 11].

Современные макролидные препараты разрушают полисахаридный матрикс биопленок, увеличивая проницаемость биопленки для специфических этиотропных препаратов и тем самым значительно увеличивая их эффективность при добавлении к стандартной терапии. Макролиды, в частности кларитромицин, способны воздействовать на все фазы образования биопленки. Уже на 5-й день лечения кларитромицином бактерии переходят к планктонной форме функционирования, что делает их значительно более чувствительными к антибактериальной терапии. Кларитромицин способствует угнетению адгезии бактерий к слизистой оболочке, нарушает процессы межклеточного общения бактерий, что в конечном итоге способствует нарушению структуры и функционирования биопленок. Важно отметить, что свойство кларитромицина разрушать матрикс биопленок не зависит от наличия или отсутствия активности в отношении возбудителя, образующего пленку. В частности, кларитромицин в терапевтических концентрациях не обладает действием на синегнойную палочку и тем не менее в ряде исследований продемонстрировал способность разрушать биопленки, образованные этим микроорганизмом [9, 10, 12].

Клабакс («Ранбакси», Индия) одобрен независимым регулирующим агентством FDA к применению в США и европейским медицинским агентством ЕМА к применению в странах Евросоюза как качественный дженерик, полностью биоэквивалентный оригинальному препарату. Качество и биоэквивалентность оригинальному препарату также одобрено и для пролонгированной формы (Клабакс ОД). Клабакс активен в отношении многих микроорганизмов, в том числе внутриклеточных (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae и др.), грамположительных (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp. и др.) и грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussi и др.), некоторых анаэробов, микобактерий. Около 20% принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ОН кларитромицин), который обладает выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. В отношении многих возбудителей антибиотик и метаболит проявляют аддитивный эффект, а на такие патогены, как H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp., некоторые стрептококки и стафилококки, действуют синергидно. На большинство микроорганизмов он действует бактериостатически, но может проявлять бактерицидный эффект против S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila и M. avium. Кларитромицин обладает постантибиотическим эффектом в отношении S. pyogenes, S. aureus, S. pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), H. influenzae, M. catarrhalis и L. pneumophila, который может продолжаться от 2 до 10 ч. У кларитромицина наиболее выгодная активность против пневмококка (МПК90) не только по сравнению с азитромицином (0,015 мг/л против 0,12 мг/л), но и по сравнению с амоксициллином/клавуланатом (0,10 мг/л).

После перорального приема кларитромицин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность его составляет 55%. Клабакс является самым кислотоустойчивым макролидом, поэтому прием пищи не влияет на биодоступность. Период полувыведения кларитромицина составляет 3—4 ч, активного метаболита — 7,5—8 ч.

Кларитромицин хорошо проникает в жидкости и ткани организма, в том числе в легкие, кожу, мягкие ткани, создавая концентрации, в 10 раз превышающие уровень в сыворотке крови. Приобретенная резистентность к макролидам распространена среди бактерий не слишком широко: для M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, например, она не описана вовсе.

Кларитромицин обладает иммуностимулирующими свойствами [7]. Установлено, что кларитромицин способен взаимодействовать с иммунной системой макроорганизма. Кларитромицин повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, причем в большей степени, чем эритромицин и джозамицин; усиливает миграцию их в очаг воспаления, где концентрация увеличивается в несколько раз; увеличивает дегрануляцию фагоцитов, бактерицидную активность лейкоцитов. Он также увеличивает активность Т-киллеров, что имеет значение при лечении вирусно-бактериальных инфекций. Концентрации в мононуклеарных клетках превышают сывороточные в 16—24 раза, в нейтрофилах — в 20—38 paз [5—7].

По данным ряда исследований, кларитромицин обладает собственным противовоспалительным действием, сопоставимым с действием НПВС [13], за счет снижения продукции медиаторов воспаления — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, молекул межклеточной адгезии ICAM, Е-селетина и др. Согласно экспериментальным исследованиям, выполненным японскими и корейскими исследовательскими группами [14, 15], кларитромицин способствует модификации течения вирусной инфекции, вызванной риновирусом (РВ) и вирусом гриппа А in vitro, положительный вклад в этот процесс вносят ингибирование экспрессии рецепторов к РВ и вирусу гриппа А на поверхности эпителиальных клеток и снижение выработки провоспалительных цитокинов. Помимо этого, полученные данные свидетельствуют о возможности профилактического применения кларитромицина при риновирусных инфекциях с целью снижения риска развития вторичных бактериальных осложнений. Длительные курсы макролидов в низких дозировках эффективны при хронических заболеваниях дыхательных путей. Вероятно, этот эффект обеспечивается преимущественно противовоспалительными свойствами макролидов, а не их бактерицидным действием. Например, было показано, что макролиды ингибируют продукцию ICAM-1, что является решающим для накопления иммунных клеток-эффекторов в очаге воспаления. Таким образом, противовоспалительные свойства макролидов могут модифицировать те патофизиологические процессы, которые вызываются вирусами [16]. Кларитромицин улучшает реологические свойства мокроты и облегчает ее отхождение. Оказывая прямое действие на синтез муцина (ингибирование синтеза белка MUC5AC), кларитромицин уменьшает гиперсекрецию слизи и снижает образование мокроты [7, 8].

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Нежелательные реакции при их приеме в целом встречаются крайне редко. Наиболее частыми побочными эффектами являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота — 3%, диспепсия — 2%, боли в животе — 2%, диарея — 3%), которые, как правило, выражены умеренно и быстро проходят при приеме лекарств после еды. 14-Членные макролиды обладают способностью стимулировать моторику кишечного тракта, что может быть ошибочно принято за проявления дисбактериоза.

Клабакс имеет удобный режим дозирования (препарат применяют 2 раза в сутки), лечебный эффект сохраняется в течение 5—7 дней после отмены. Пролонгированная форма (Клабакс ОД) применяется один раз в день, что дает преимущества в приверженности к терапии. Также пролонгированная форма вызывает меньше риска побочных эффектов по сравнению с приемом 2 раза в день.

Наши рекомендации по лечению ОБРС включают назначение следующих групп антибактериальных препаратов. β-Лактамы: амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам; пероральные цефалоспорины 2-го поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор); макролиды: кларитромицин; фторхинолоны (левофлоксацин). При классическом ОБРС средней тяжести лучше амоксициллин/клавуланат или левофлоксацин. А при ОБРС легкого течения, вызванном вирус-бактериальной ассоциацией, рационально использовать многоплановый антибактериальный препарат с дополнительным иммуностимулирующим, противовоспалительным действием, с лучшим профилем безопасности, например кларитромицин.

Кларитромицин показан больным бактериальным риносинуситом, имеющим факторы риска развития полирезистентных патогенов, с аллергией на β-лактамные антибиотики, у пациентов с частыми рецидивами заболевания и хроническим процессом.