Синдром «сухого глаза» как воспалительное поражение глазной поверхности

Состояние глазной поверхности рассматривается как один из ключевых факторов, определяющих качество зрения и качество жизни [1, 2]. Слезная пленка оказывает непосредственное влияние на поддержание нормального состояния роговицы и конъюнктивы [3]. Согласно определению, данному Обществом изучения слезной пленки и поверхности глаза (Tear Film and Ocular Surface Society, TFOS) и Международной рабочей группой по изучению ССГ (Dry Eye Workshop, DEW) — TFOS DEWS II, синдром «сухого глаза» — это мультифакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся нарушением гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся симптомами, среди которых нестабильность слезной пленки и ее гиперосмолярность, воспаление глазной поверхности и ее повреждение, а также нейросенсорные нарушения играют этиологическую роль» [4, 5]. Существует множество причин и факторов риска, которые приводят к потере гомеостаза слезной пленки с последующей активацией биологических каскадов, повреждающих глазную поверхность. [6]. Гиперосмолярная слезная жидкость может непосредственно повреждать глазную поверхность или оказывать непрямое воздействие, вызывая воспалительную реакцию [7, 8]. Патофизиологический каскад синдрома «сухого глаза» (ССГ) опосредуется прежде всего через T-лимфоциты, которые сменяют первоначальный врожденный иммунный ответ подключением сенситизированных адаптивных CD4+ T-клеток [8, 9]. Воспаление глазной поверхности также может иметь нейрогенное происхождение, связанное с устойчивой стимуляцией роговичных нервов [7—9]. Эти процессы приводят к самоподдерживающемуся и самоусиливающемуся воспалительному циклу («порочный круг»), что объясняет как повреждение глазной поверхности, сохраняется и прогрессирует при ССГ (рис. 1) [7, 8, 10, 11].

Рис. 1. «Порочный круг» ССГ.

Основными целями в лечении пациентов с ССГ являются восстановление гомеостаза глазной поверхности благодаря прерыванию «порочного круга» ССГ, а также меры по предупреждению повторного запуска «порочного круга» ССГ [7, 8]. TFOS DEWS II был разработан алгоритм ведения пациентов с ССГ, в котором рекомендуется поэтапный подход к реализации стратегий лечения пациентов [12]. Предложенный алгоритм учитывает этиологию и тяжесть заболевания, переходя от общих и стандартных подходов, таких как безрецептурные слезозаменители, к более комплексным и специфическим, направленным на патофизиологические механизмы заболевания. Пациентов, которые не отвечают на терапию, назначенную на первом этапе, или пациентов с тяжелым ССГ рекомендуется переводить на следующий этап терапии. Важно обратить внимание на раннее начало противовоспалительной терапии топическими глюкокортикоидами (ГК) и/или циклоспорином A (ЦсА), рекомендуемое TFOS DEWS II для пациентов, которым уже недостаточно слезозаменителей. Слезозаменители являются дополнением к естественной слезной пленке и не оказывают прямого воздействия на патофизиологическую основу воспаления [12]. Ключевым для эффективного лечения ССГ является купирование воспаления глазной поверхности [5, 10, 13]. Топические ГК разрывают «порочный круг» воспаления при ССГ, обеспечивая клиническую эффективность [7, 12, 14]. Тем не менее их можно использовать лишь в течение ограниченного периода времени из-за потенциальных нежелательных явлений (НЯ), включая офтальмогипертензию, катаракту и оппортунистические инфекции [12, 14]. Длительное использование ЦсА зарекомендовало себя как эффективная и безопасная противовоспалительная терапевтическая тактика в лечении большинства пациентов с ССГ [9, 14].

Циклоспорин A представляет собой липофильный гидрофобный циклический ундекапептид (цепочка из 11 аминокислот), выделенный из гриба Tolypocladium inflatum [14, 15]. Было продемонстрировано, что ЦсА оказывает противовоспалительное действие, ингибируя продукцию и/или высвобождение провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 2 или фактор роста T-клеток (TCGF). Также известно, что он активирует высвобождение противовоспалительных цитокинов. Таким образом, назначение ЦсА, эффективно ингибирующего T-клетки и клеточно-опосредованные воспалительные пути, приводит к уменьшению симптомов ксероза [13, 15, 16]. ЦсА также увеличивает плотность бокаловидных клеток конъюнктивы и продукцию слезы у пациентов с ССГ [15, 16].

Было показано, что начало краткосрочного курса лечения ГК одновременно или незадолго до старта терапии топическим ЦсА («бридж-терапия») приводит к хорошим результатам. У пациентов наблюдалось быстрое улучшение субъективных и объективных симптомов ССГ, а также улучшение местной переносимости ЦсА. ГК вводили в течение 4—8 нед, а затем отменяли, постепенно снижая дозу. При одновременном или близком по времени назначении ГК и ЦсА относительно медленное начало противовоспалительного эффекта ЦсА компенсировалось быстрым началом противовоспалительного действия топического ГК [7, 14] (рис. 2).

Рис. 2. Схема «бридж-терапии» топическим ЦсА и ГК.

Диагностические подходы для оценки тяжести ССГ

Параметры, наиболее часто используемые для оценки тяжести ССГ, включают тяжесть объективных и субъективных симптомов (например, индекс повреждения глазной поверхности — Ocular surface disease index, OSDI), окрашивание роговицы и конъюнктивы, слезопродукцию (тест Ширмера), время разрыва слезной пленки, оценку степени дисфункции мейбомиевых желез, нарушение остроты зрения и определение осмолярности слезы [7, 13, 17]. Из них осмолярность слезы и окрашивание роговицы и конъюнктивы, как правило, имеют наибольшую корреляцию с тяжестью ССГ [17].

Особенности катионной эмульсии как основы глазных капель

Первым препаратом ЦсА в виде глазных капель, разработанным в России, была 0,2% липосомальная эмульсия «Циклолип». Была показана эффективность препарата «...в комплексном лечении больных с кератитами и кератоувеитами, язвой Мурена, болезнью трансплантата роговицы, эписклеритами, увеитами и ССГ». К сожалению, Циклолип не получил дальнейшего клинического применения [18—21].

Первыми официально зарегистрированными глазными каплями, содержащими ЦсА, явился Рестасис (Restasis; Allergan, США), который в 2003 г. был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) США, в 2011 г. — в Российской Федерации [22, 23]. В 2015 г. Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency, ЕМА) была одобрена катионная эмульсия, содержащая 0,1% (1 мг/мл) ЦсА, — Икервис (Ikervis; Santen, Япония) для местной терапии тяжелого кератита у взрослых пациентов с ССГ, в 2018 г. этот же препарат под торговым наименованием Verkazia (Verkazia; Santen, Япония) был зарегистрирован для терапии весеннего кератоконъюнктивита у детей ]24, 25]. В 2022 г. Икервис получил регистрацию в Российской Федерации [26]. Икервис представляет собой стерильную бесконсервантную положительно заряженную (катионную) масляную эмульсию. Катионная эмульсия сама по себе является новым типом слезозаменителя, функционально подобного слезной пленке здорового человека. В дополнение к водной фракции катионная эмульсия содержит в своем составе полярные и неполярные липиды, которые встраиваются в липидный слой слезной пленки и увеличивают его толщину, одновременно стабилизируя слезную пленку на границе водно-муцинового и липидного слоев. Кроме того, положительный заряд, обеспечиваемый входящим в ее состав цеталкония хлоридом, участвует в формировании электростатических сил, способствующих адгезии и длительному удержанию препарата на глазной поверхности. Положительный заряд масляных наночастиц катионной эмульсии также помогает более гомогенному распределению препарата по глазной поверхности с отрицательно заряженными концами молекул муцинов. Гипо-/изоосмолярность катионной эмульсии помогает в нормализации осмолярности слезной пленки. Также катионная эмульсия обладает дополнительным прямым противовоспалительным действием. Цеталкония хлорид, ингибирующий протеинкиназы C-α, и тилоксапол, обладающий модулирующим действием на ядерный фактор κB в моноцитарных клетках, уменьшают инфильтрацию тканей поверхности глаза клетками воспаления, снижают выработку провоспалительных цито- и хемокинов, тем самым способствуя улучшению состояния глазной поверхности [27, 28]. Учитывая липофильность молекулы ЦсА, вещество — носитель данного активного ингредиента — должно быть липид-содержащим. Преимущества катионной эмульсии в качестве вещества-носителя для ЦсА по сравнению с анионной были продемонстрированы в исследованиях на животных моделях. Так, было показано, что концентрация действующего вещества в роговице при применении катионной эмульсии ЦсА 0,1% (Икервис) в 4 раза выше, а в конъюнктиве — в 2,5 раза выше, чем анионной эмульсии ЦсА 0,05% (Рестасис). Было продемонстрировано также более длительное пребывание действующего вещества на глазной поверхности при применении катионной эмульсии ЦсА 0,1% [29].

Основные характеристики зарегистрированных в России глазных капель ЦсА отражены в таблице [23, 26].

Основные характеристики препаратов «Икервис» и «Рестасис»

Клинические подходы к назначению ЦсА у различных групп пациентов

Тяжелый кератит, не связанный с синдромом Шегрена

Эффективность и безопасность катионной эмульсии ЦсА 0,1% (Икервис) оценивались в двух регистрационных исследованиях — SANSIKA и SICCANOVE. Результаты обоих исследований наглядно продемонстрировали, что уже через 1 мес терапии катионной эмульсией ЦсА 0,1% (Икервис) достигается статистически значимое улучшение при оценке как состояния глазной поверхности (окрашивание роговицы флуоресцеином), так и субъективных симптомов ССГ. Было отмечено значимое улучшение по таким показателям, как время разрыва слезной пленки, тест Ширмера и OSDI. Преимущество препарата Икервис при применении у пациентов с тяжелым ССГ было наиболее значимым [30, 31].

На основании полученных данных Икервис был зарегистрирован для клинического применения [24, 26]. В дальнейшем было проведено множество наблюдательных исследований, в которых Икервис применялся у пациентов с ССГ в реальной клинической практике. Полученные данные подтверждают результаты регистрационных исследований [32—34].

В своей клинической практике врачи нередко сталкиваются со слабой корреляцией между субъективными симптомами заболевания и тяжестью поражения роговицы у пациентов с ССГ. В наблюдательном исследовании PERSPECTIVE препарат «Икервис»назначали в том числе и группе пациентов с выраженными субъективными симптомами при незначительном повреждении роговицы (окрашивание роговицы флуоресцеином 0-2 по модифицированной Оксфордской шкале; 229 глаз). Исследователи отметили значимое уменьшение или стабилизацию субъективных симптомов у большинства пациентов. Улучшение было достигнуто, начиная с 4-й недели, и сохранялось на протяжении 12 мес исследования. Значительное улучшение или стабилизация отмечены по таким симптомам, как ощущение инородного тела (88,2% пациентов), жжение (83,1%), зуд (90,6%), боль в глазу (91,9%), чувство склеивания век (90,9%), нечеткость зрения (88,9%) и фотофобия (84,7%) [34].

Немаловажным также является вопрос безопасности и переносимости катионной эмульсии ЦсА 0,1% (Икервис). Согласно результатам исследования SICCANOVE, частота возникновения НЯ при применении катионной эмульсии ЦсА 0,1% составила 42,6% При этом частота случаев отказа от продолжения терапии из-за возникновения глазных НЯ не превысила 10%. Отмечено, что частота связанных с лечением НЯ в ходе терапии снижалась: при оценке через 6 мес НЯ были зафиксированы у 42,9% пациентов, при оценке через 12 мес терапии частота возникновения НЯ снизилась до 26,6% [30, 31, 35].

Синдром Шегрена

Одной из наиболее сложных для курации групп пациентов с ССГ являются пациенты с синдромом Шегрена. В оба регистрационных исследования катионной эмульсии ЦсА 0,1% Икервис (SANSIKA, SICCANOVE) включалась группа пациентов с синдромом Шегрена. Было отмечено, что и в данной группе пациентов применение препарата «Икервис» привело к значительному улучшению состояния глазной поверхности и уменьшению субъективных симптомов. Наибольший эффект был продемонстрирован у пациентов с синдромом Шегрена и тяжелым ССГ [30, 31, 35]. В наблюдательных исследованиях, в которых пациенты с синдромом Шегрена получали терапию препаратом «Икервис» в течение 12 мес, было отмечено уменьшение выраженности симптомов ССГ у 49% пациентов. У 45% пациентов с синдромом Шегрена наблюдалась стабилизация объективных и субъективных симптомов ССГ [32, 36].

Ятрогенный ССГ

ССГ и злокачественные опухоли

Согласно инструкции по применению препарата «Икервис», он противопоказан при текущем или анамнестически известном злокачественном новообразовании в периорбитальной области [26]. Вместе с тем в настоящий момент в литературе нет данных о повышении риска их развития в результате топического применения ЦсА [37].

Согласно отчету TFOS DEWS II, терапия злокачественных новообразований экстраокулярной локализации является фактором риска развития ятрогенного ССГ [38]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая применяется для лечения злокачественных гематологических заболеваний, у 30—70% пациентов приводит к развитию хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). При хронической РТПХ глазные проявления имеются у 60—90% пациентов, в большинстве случаев это симптомы ССГ [35, 39]. В настоящее время имеются клинические данные, что применение катионной эмульсии ЦсА 0,1%, назначенной за 3—5 нед до или сразу после трансплантации стволовых клеток, эффективно предупреждает развитие ССГ у данной группы пациентов. Необходимы дальнейшие исследования [40, 41]. Еще одной группой онкологических пациентов, у которых развивается ятрогенный ССГ, являются пациенты, получающие химиотерапию по поводу неопластических процессов другой локализации. Среди этих пациентов применение ЦсА для профилактики и лечения ятрогенного ССГ также патогенетически оправданно [42].

ССГ и кератопластика

Среди офтальмологов активно обсуждается вопрос возможности назначения ЦсА при развитии острой реакции отторжения трансплантата после кератопластики. Данные литературы по этой теме противоречивы [43, 44], официально ни один ЦсА в виде глазных капель с данным показанием не зарегистрирован. Вместе с тем существует большой объем клинических наблюдений, подтверждающих целесообразность применения ЦсА у пациентов после кератопластики, у которых постоперационный ятрогенный ССГ не удалось купировать применением только слезозаменителей [20, 42, 43].

ССГ и глаукома

Согласно большому количеству эпидемиологических исследований, распространенность ССГ у пациентов с глаукомой, длительно получающих гипотензивную терапию, варьирует от 40—50 до 70% и более [38, 45]. Распространенность и тяжесть ССГ увеличиваются с возрастом пациентов и напрямую коррелируют с длительностью применения антиглаукомных препаратов с консервантами (прежде всего, бензалкония хлорид), которые вызывают апоптоз эпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы. Длительное применение препаратов с консервантами не только вызывает эпителиопатию, но и оказывает токсическое воздействие на суббазальные нервные волокна, эндотелий роговицы и кератоциты. Применение глазных капель ЦсА в течение 6 мес у пациентов, длительно получавших антиглаукомные препараты, позволяет достоверно уменьшить выраженность объективных и субъективных симптомов ССГ (время разрыва слезной пленки, окрашивание конъюнктивы и роговицы, тест Ширмера, показатели OSDI, плотность суббазальных нервных волокон) [35, 46].

ССГ после офтальмохирургических вмешательств

В большинстве случаев ССГ диагностируется у пациентов еще предоперационно как результат продолжительного ношения мягких контактных линз, длительного применения антиглаукомных капель с консервантом, возрастных изменений глазной поверхности и функциональной слезной единицы у пожилых пациентов, других факторов, запускающих «порочный круг» ССГ. Хирургия основного заболевания зачастую приводит к ухудшению имеющихся симптомов ССГ [38]. Как показали многочисленные исследования, заболевания глазной поверхности оказывают негативное влияние на исходы хирургического лечения катаракты, глаукомы и кераторефракционных оперативных вмешательств. В связи с этим улучшение состояния глазной поверхности на этапе предоперационной подготовки является важным для достижения положительных результатов хирургического вмешательства. Согласно рекомендациям европейских офтальмологов, если пациенту требуется хирургическое вмешательство и он уже получает терапию ЦсА, то данное лечение прекращать или прерывать не нужно [7, 47—49].

Особую группу представляют пациенты, перенесшие периокулярные эстетические и пластические вмешательства. Тяжелый ССГ, устойчивый к применению слезозаменителей, может развиваться вследствие использования ботулинического токсина, бьюти-процедур по наращиванию, ламинированию ресниц, блефаропластики и других эстетических вмешательств [48, 50, 51].

Большую группу представляют пациенты с ССГ, ассоциированным с аллергическими и аутоиммунными поражениями глаз (розацеа, атопический конъюнктивит и атопический дерматит, поллинозы средней и тяжелой степени) и нейротрофическим кератитом. В случае недостаточной эффективности слезозаменителей ЦсА может показать свою эффективность [48—51, 53].

Критерии назначения и отмены ЦсА у пациентов с ССГ, длительность применения

Решение об использовании глазных капель ЦсА для лечения ССГ должно основываться на рассмотрении нескольких факторов риска. Важные факторы, которые следует учитывать, включают:

— выраженность окрашивания роговицы и конъюнктивы;

— наличие/отсутствие иммуноассоциированного системного заболевания;

— быстрый ответ на терапию ГК;

— недостаточный контроль при получении стандартного лечения (слезозаменителями).

Для пациентов с клиническими факторами риска развития ССГ тяжелой степени следует рассмотреть раннее начало применения глазных капель ЦсА. Такие объективные симптомы, как окрашивание роговицы и конъюнктивы, гиперемия конъюнктивы, снижение слезопродукции, являются важными маркерами воспаления. Однако отсутствие выраженного окрашивания роговицы не должно препятствовать назначению глазных капель ЦсА для купирования воспаления при ССГ, если присутствуют другие клинические факторы риска ксеротического процесса. Лечение ЦсА можно продолжать неопределенно долгое время, если оно остается хорошо переносимым и эффективным. Возможно снижение дозы и прекращение лечения, если достигнуто достаточное и устойчивое улучшение. Клинические исследования, доказавшие эффективность препарата «Икервис» в терапии ССГ, продемонстрировали, что эффект препарата наступает в среднем через 1 мес использования, постепенно нарастая к 6-му месяцу [30, 33]. Таким образом, минимальным рекомендуемым сроком применения препарата «Икервис» при его хорошей переносимости и эффективности, проявляющейся в улучшении состояния глазной поверхности через 1—3 мес после начала лечения, являются 6 мес. Среди пациентов, получавших Икервис в течение 6 мес и прекративших прием в связи с достижением значительного улучшения состояния глазной поверхности, обострение ССГ, которое потребовало возвращения к терапии ЦсА, возникло у 47,4% пациентов в течение примерно 5,5 мес. В группе пациентов, получавших непрерывный курс инстилляций препарата «Икервис» в течение 12 мес, обострение было выявлено у 34,9% пациентов, длительность периода без обострения была более 8 мес [33]. Применение ЦсА в течение 12 мес уменьшает риск обострения ССГ и увеличивает длительность безрецидивного периода.

Согласно рекомендациям европейских экспертов, закапывание холодных капель (при хранении ЦсА в холодильнике) может помочь части пациентов избежать неприятных ощущений при закапывании или уменьшить их [7, 14]. Согласно инструкции к препарату «Икервис», его нельзя замораживать и необходимо защищать от света, для чего рекомендуется хранить препарат в оригинальной упаковке (пачке). Эта информация также должна быть четко озвучена пациентам при назначении препарата.

Обучение пациентов

Важно объяснять пациентам причины развития ССГ, объективные и субъективные симптомы заболевания, прогноз, подходы к лечению, ожидаемое время наступления эффекта применяемой терапии, правильность инстилляций препарата и режим дозирования. Частота и выраженность неприятных ощущения при закапывании, в частности чувство жжения и болезненность, уменьшаются по мере улучшения состояния глазной поверхности [33]. Это важно объяснять пациентам перед началом терапии. Также важно объяснить пациентам, что системные эффекты топического ЦсА минимальны, а значит и риск развития системных НЯ при применении глазных капель ничтожен. При должных объяснениях комплаентность пациентов, согласно исследованиям, повышается до 98% [7, 52, 53].

Ключевые рекомендации экспертов

1. ССГ является заболеванием, в основе патогенеза которого лежит воспаление глазной поверхности.

2. Топический ЦсА обладает иммуномодулирующим действием, значительно снижая концентрацию воспалительных и провоспалительных цитокинов на глазной поверхности; повышает плотность бокаловидных клеток и увеличивает слезопродукцию.

3. Катионная эмульсия, являющаяся основой препарата «Икервис», позволяет достигать более высокой концентрации ЦсА в тканях глаза, обеспечивает более длительное нахождение препарата на глазной поверхности, а также обладает самостоятельным противовоспалительным действием.

4. Пациентам, которым не помогает терапия слезозаменителями, необходимо добавлять противовоспалительную терапию топическими ГК и ЦсА.

5. Решение о назначении ЦсА должно основываться на выраженности повреждения глазной поверхности и степени тяжести ССГ (объективные симптомы). Учитывая отсутствие прямой корреляции между повреждением глазной поверхности и субъективными симптомами ССГ, возможно назначение ЦсА пациентам с выраженными субъективными симптомами даже без повреждения роговицы, прежде всего в случаях, когда терапия слезозаменителями неэффективна.

6. В связи с невозможностью длительного назначения ГК, связанной с риском развития НЯ, пациентам, нуждающимся в противовоспалительной терапии, рекомендуется назначать ЦсА.

7. Целесообразно одновременное начало применения ГК и ЦсА с дальнейшей отменой ГК через 2—3 нед.

8. Не следует ожидать наступления значимого терапевтического эффекта ранее 1 мес применения ЦсА.

9. Минимальная длительность лечения ЦсА при хорошей переносимости и достаточной эффективности должна составлять не менее 6 мес. Более продолжительный курс лечения является предпочтительным с точки зрения профилактики обострений и увеличения длительности безрецидивного периода.

10. Применение препарата ЦсА 0,1% «Икервис» рекомендовано рассмотреть при ведении пациентов с ССГ средней или тяжелой степени и/или неэффективности слезозаменителей при следующих патологиях: тяжелый кератит ксеротической этиологии; синдром Шегрена; ятрогенный ССГ, вызванный хирургическими вмешательствами по поводу катаракты, глаукомы, кератопластики, кераторефракционных операций, периокулярных эстетических и пластических вмешательств; ятрогенный ССГ, обусловленный длительной терапией глаукомы, онкологических заболеваний (РТПХ, злокачественные новообразования экстраокулярной локализации) и др.; ССГ, ассоциированный с аллергическими и аутоиммунными поражениями глаз (розацеа, атопический конъюнктивит и атопический дерматит, поллинозы средней и тяжелой степени) и нейротрофическим кератитом.

11. Лечение ЦсА не требует прекращения при планировании хирургического вмешательства (например, перед операцией по поводу катаракты или глаукомы).

12. Для облегчения дискомфорта от применения ЦсА могут быть предприняты дополнительные шаги (например, использование слезозаместителей и местных ГК, а также охлаждение капель перед закапыванием).

13. Для оптимизации приверженности пациентов лечению ЦсА решающее значение имеет обучение. Предлагаемые темы для обсуждения с пациентами до/во время лечения: наличие промежутка времени между началом лечения и заметным эффектом применения ЦсА; возможные НЯ, в том числе ощущение жжения при инстилляции ЦсА, которое со временем должно уменьшиться по мере улучшения состояния глазной поверхности; необходимость совместного назначения ГК и ЦсА в начале лечения и во время возможных обострений, а также продолжение использования слезозаменителей.

Заключение

В настоящее время в мире и в России накоплен достаточно большой опыт применения глазных капель ЦсА в лечении пациентов с ССГ. Вместе с тем для увеличения эффективности лечения необходимо продолжить работу по повышению осведомленности не только врачей, но и пациентов в отношении ССГ как хронического воспалительного заболевания глазной поверхности, важности применения ЦсА в качестве патогенетической терапии, которая сможет разорвать «порочный круг» ССГ. Данная стратегия может существенно повысить эффективность терапии ксероза глазной поверхности и ассоциированной с ним патологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.