Изменения уровня внутриглазного давления и биометрических показателей переднего сегмента глаза после интравитреальных инъекций

Интравитреальные инъекции (ИВИ) анти-VEGF-препаратов в настоящее время являются наиболее распространенным офтальмологическим методом лечения сосудистых патологий сетчатки и неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД) [1]. Ежегодно во всем мире проводится больше 1 млн ИВИ для лечения патологий заднего отрезка глаза. Результаты многих исследований показали, что интравитреальное введение (ИВВ) анти-VEGF-агентов приводит не только к стабилизации, но и в некоторых случаях к улучшению зрительных функций [2—4]. Побочные эффекты от проведения ИВВ анти-VEGF-препаратов широко освещены во многих клинических исследованиях, а количество случаев глазных или системных побочных эффектов остается низким [5, 6]. Известной побочной реакцией любой ИВИ является преходящее повышение уровня внутриглазного давления (ВГД). В большинстве случаев повышение значений ВГД самостоятельно нормализуются в течение 30 мин [7, 8]. Одним из возможных механизмов повышения уровня ВГД сразу после ИВВ анти-VEGF-препарата у пациентов с нативным хрусталиком может быть смещение хрусталика кпереди, увеличение вогнутости радужки за счет введения дополнительного объема в полость стекловидного тела, однако точные изменения параметров передней камеры неизвестны [9, 10]. Во многих исследованиях было показано, что однократное ИВВ анти-VEGF-препарата может вызвать значительное сужение иридокорнеального угла сразу после процедуры, но это сужение угла является временным и возвращается к исходным значениям [11]. По данным источников литературы, у пациентов с наличием интраокулярной линзы (ИОЛ) в отличие от пациентов с собственным хрусталиком не происходит динамических изменений передней камеры. Так, в исследовании J.C. Wen и соавторов при обследовании 21 пациента после однократного ИВВ анти-VEGF-препарата было зарегистрировано сужение угла передней камеры (УПК) с носовой стороны в факичных глазах в отличие от псевдофакичных [9]. Считается, что после факоэмульсификации катаракты за счет улучшения доступа к дренажной системе и усиления трабекулярного оттока происходит снижение офтальмотонуса, что подтверждает взаимосвязь между наличием хрусталика и колебаниями уровня ВГД [12].

Дискутабельным можно считать вопрос о влиянии собственного хрусталика, параметров передней камеры и количества ИВИ на проявление офтальмогипертензии. В последние годы появились высокоинформативные методы обследования, позволяющие получить больше информации о строении глаза. Одним из таких методов является оптическая когерентная томография переднего сегмента (AS-OCT), использующая инфракрасный свет и обеспечивающая изображение поперечного сечения переднего отрезка глаза высокого разрешения. Данный метод не требует контакта со структурами глаза в отличие от гониоскопии или ультразвуковой биомикроскопии и предлагает воспроизводимое измерение изменений иридохрусталиковой диафрагмы, включая глубину передней камеры (ГПК), состояние угла передней камеры и толщину хрусталика. Учитывая преимущества метода AS-OCT, его перспективно использовать для описания динамических изменений переднего отрезка, связанных с ИВВ анти-VEGF-препаратов.

Большинство современных исследований, оценивая влияние ИВИ на изменения передней камеры, включают лишь кратковременные изменения, возникающие сразу после одной инъекции, в которых не учитывается наличие нативного хрусталика или ИОЛ, в то время как пациенты, находящиеся на режиме «лечи и продлевай» (treat and extend), получают в среднем от 7—10 ИВИ только в первый год лечения [4].

Цель исследования — сравнить с использованием ОКТ переднего отрезка глаза изменения параметров передней камеры глаза у пациентов с собственным и искусственным хрусталиком на фоне многократных инъекций анти-VEGF-препарата при лечении нВМД.

В исследование было включено 60 человек (60 глаз). Продолжительность периода наблюдения составила 12 мес.

Критерии включения: пациенты с собственным хрусталиком или с наличием ИОЛ с впервые диагностированной нВМД и ранее не получавшие ИВИ анти-VEGF-препарата.

Критерии исключения: неспособность соблюдать требования исследования и проходить процедуры исследования, невозможность получения изображений ОКТ должного качества для проведения анализа, глаукома или офтальмогипертензия в анамнезе, псевдоэксфолиативный синдром, синдром пигментной дисперсии, афакия, витреоретинальные операции на исследуемом глазу в анамнезе, воспалительные заболевания на исследуемом глазу.

Пациенты были разделены на 2 группы:

— 1-я группа (контрольная) — 30 человек (30 глаз) с собственным хрусталиком, получавших ИВИ анти-VEGF-препарата. Средний возраст пациентов составил 68±8 лет, мужчин было 30%, женщин — 70%.

— 2-я группа — 30 пациентов (30 глаз) с наличием ИОЛ, получавших ИВИ анти-VEGF-препарата. Средний возраст пациентов данной группы составил 76,7±7,1 года, мужчин было 40%, женщин — 60%.

В качестве анти-VEGF-препарата использовали афлиберцепт (раствор для внутриглазного введения, Германия; рег. №: ЛП-003544 от 29.03.16). Анти-VEGF-препарат в объеме 0,05 мл (2 мг) вводили в стекловидное тело троекратно с интервалом 4 нед между инъекциями, затем пациенты переходили на режим «лечи и продлевай» (treat and extend). Инъекции выполняли в условиях операционной по стандартной методике, туннельным способом для минимизации рефлюкса, без использования парацентеза. В случае возникновения во время ИВИ обратного рефлюкса пациента исключали из исследования.

Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование: визометрию, рефрактометрию, тонометрию, периметрию.

Уровень ВГД измеряли точечным контактным тонометром ICare Pro до ИВИ (Т0), через 1 мин (Т1), 30 мин (Т2), 60 мин (Т3) и через 180 минут (Т4) после ИВИ. Динамику измерения уровня ВГД измеряли во время трех «загрузочных» инъекций и через 1 год от начала лечения.

При помощи томографа Revo NX (Optopol, Польша) проводили AS-OCT, исследовали основные параметры состояния иридохрусталиковой диафрагмы — глубину передней камеры, размеры угла передней камеры. Толщину хрусталика измеряли у пациентов контрольной группы.

Изображение передней камеры было получено с использованием протокола сканирования переднего сегмента от 0° до 180° с линией сканирования, выровненной вручную, чтобы разделить зрачок пополам. Визуализация проводилась в мезопических условиях. Глубину передней камеры определяли как расстояние от эндотелия в центре роговицы до передней капсулы хрусталика в оптическом центре у пациентов 1-й группы или до передней поверхности ИОЛ у пациентов 2-й группы (рис. 1). Выполнены измерения величины открытия угла (в градусах), дистанции открытия угла — этот показатель представляет собой расстояние между задней поверхностью роговицы и радужкой в 500 и 750 мкм от склеральной шпоры (AOD500, AOD750; angle opening distance, мм) и иридотрабекулярного пространства на тех же дистанциях (TISA500, TISA750; trabecular-iris space area, мм²) (рис. 2). Толщину хрусталика измеряли в условиях мидриаза по сагиттальной оси как расстояние от передней до задней капсулы. Исследование проводили до ИВИ, через 1 мес после 1-й ИВИ, через 1 мес после 3-й ИВИ (4 мес от начала лечения), через 1 год после начала лечения.

Рис. 1. Измерение ГПК.

а — у пациентов с собственным хрусталиком; б — у пациентов с ИОЛ.

Рис. 2. Параметры угла передней камеры.

Биометрию проводили при помощи томографа Revo NX (Optopol, Польша), который позволял измерить переднезаднюю ось глаза (ПЗО). Измерение проводили однократно до ИВИ.

Математическая и статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием статистической программы SPSS 23.3. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.

За 1 год наблюдения в режиме «лечи и продлевай» (treat and extend) пациенты контрольной и исследуемой (с ИОЛ) групп получили сопоставимое число ИВИ анти-VEGF-препарата (p=0,24): 9 (от 7 до 12) и 9 (от 7 до 10) ИВИ соответственно.

До начала лечения у пациентов в обеих группах уровень ВГД статистически значимо не различался, через 1 мин после ИВИ анти-VEGF-препарата наблюдалось статистически значимое повышение показателей ВГД в обеих группах (p<0,001), причем у пациентов с собственным хрусталиком повышение уровня ВГД было статистически значимо выше, чем у пациентов с артифакией (p<0,001). Через 30 мин после ИВИ анти-VEGF-препарата показатель ВГД снижался в обеих группах, однако в 1-й группе он был выше по сравнению с данными 2-й группы (p<0,05). Через 60 и 180 мин после ИВИ уровень давления нормализовался в обеих группах. Такая динамика наблюдалась на фоне каждой ИВИ (табл. 1). Через 1 год от начала лечения в 1-й группе значения ВГД через 1 мин после ИВИ были статистически значимо выше, чем при начальных (трех загрузочных) ИВИ (p<0,001), чего не наблюдалось в группе с ИОЛ. Через 1 год от начала лечения у пациентов 1-й группы, получивших большее количество инъекций, наблюдалось более существенное повышение уровня ВГД через 1 мин после ИВИ (R²=0,52, p=0,003). В группе пациентов с наличием ИОЛ не было определено корреляции между количеством ИВИ в течение 1 года и большим повышением значений ВГД через 1 мин после ИВИ (p=0,6).

Таблица 1. Динамика изменения уровня ВГД на фоне ИВИ анти-VEGF-препарата у пациентов с собственным хрусталиком (1-я группа) и пациентов с наличием ИОЛ (2-я группа)

Примечание. * — изменения показателей статистически значимы (p<0,05). T0 — уровень ВГД до ИВИ, T1 — через 1 мин, T2 — через 30 мин, T3 — через 60 мин, T4 — через 180 мин после инъекции.

У пациентов 1-й группы средннее значение ПЗО составило 23,6±0,83 [95% ДИ 23,3—23,9] мм. Была найдена выраженная обратная корреляция между аксиальной длиной глаза и повышением уровня ВГД через 1 мин после ИВИ (r_xy=0,65; p<0,001).

Средннее значение ПЗО у пациентов с артифакией составило 23,7±0,74 [95% ДИ 23,4—23,9] мм, что было сопоставимо с данными аксиальной длины глаза у пациентов 1-й группы (p=0,67). Не было найдено корреляции между аксиальной длиной глаза и повышением значений ВГД через 1 мин после ИВИ у пациентов 2-й группы (p=0,73).

Средняя толщина хрусталика по сагиттальной оси до начала лечения у пациентов контрольной группы составила 5,4±0,8 [95% ДИ 5,12—5,71] мм. Толщина хрусталика не оказывала влияния на резкое повышение уровня ВГД через 1 мин после ИВИ анти-VEGF-препарата (p=0,4).

Передняя камера до лечения была статистически значимо глубже у пациентов с наличием ИОЛ по сравнению с таковой у пациентов с собственным хрусталиком: 4,3±0,67 и 2,61±0,35 мм соответственно (p<0,001). Было отмечено статистически достоверное уменьшение ГПК у пациентов 1-й группы до лечения и через 1 мес после 3-й ИВИ (p<0,001), а также через 1 год от начала лечения, в то время как у пациентов 2-й группы такой динамики не наблюдалось (p=0,9) (табл. 2). Уменьшенная глубина передней камеры ассоциировалась с большим повышением уровня ВГД сразу после инъекции у пациентов 1-й группы (R²=0,394, p<0,05), во 2-й группе повышение значений ВГД сразу после ИВИ не зависело от размеров ГПК.

Таблица 2. Изменения размеров ГПК у пациентов 1-й (контрольной) группы и пациентов с наличием ИОЛ (2-я группа) на фоне ИВИ анти-VEGF-препарата

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — изменения показателей статистически значимы (p<0,05).

Угол передней камеры с носовой стороны в меридиане 0—180º до начала лечения был статистически значимо шире у пациентов с артифакией, чем в 1-й группе, в среднем на 15,9±9,3° [95% ДИ 12,5—19,4; p<0,001], а с височной стороны — на 16,9±8,2 ° [95% ДИ 13,8—19,9; p<0,001]. У пациентов с наличием ИОЛ параметры УПК — величина открытия угла, дистанции открытия угла AOD500, AOD750 и иридотрабекулярное пространство TISA500, TISA750 как с носовой, так и с височной стороны на фоне ИВИ анти-VEGF-препарата статистически значимо не изменялись, в отличие от показателей 1-й группы, где данные изменения были статистически значимы (табл. 3). У пациентов 1-й группы среднее уменьшение величины открытия угла с носовой стороны через 4 мес от начала лечения по сравнению с данными до инъекций составило 0,52±0,78° [95% ДИ 0,23—0,82] (p=0,006), через 1 год лечения среднее уменьшение составило 1,44±0,93° [95% ДИ 1,1—1,78] (p<0,001). При анализе величины открытия угла у пациентов 1-й группы с височной стороны через 1 мес после загрузочных инъекций среднее уменьшение составило 0,49±0,75° [95% ДИ 0,21—0,77] (p=0,008), через 1 год лечения данная величина уменьшилась в среднем на 1,13±0,96° [95% ДИ 0,7—1,5] (p<0,001).

Таблица 3. Динамика изменения параметров УПК у пациентов 1-й (контрольной) группы и пациентов с наличием ИОЛ (2-я группа) на фоне ИВИ анти-VEGF-препарата

Была найдена прямая умеренная корреляция между сужением УПК с височной (r_xy=0,424, p=0,02) и носовой (r_xy=0,37, p=0,049) стороны и количеством ИВИ. Параметры УПК во 2-й группе до начала лечения статистически значимо не влияли на острое повышение ВГД сразу после ИВИ анти-VEGF-препарата.

У пациентов, получающих антиангиогенную терапию, препарат, вводимый интравитреально, увеличивает объем содержимого в полости стекловидного тела, которое способствует движению хрусталика кпереди и увеличению передней выпуклости радужной оболочки, что может приводить к уменьшению ГПК, сужению УПК и может увеличить риск закрытия УПК. В литературе сообщалось о закрытии УПК после ИВИ. Так, в исследовании MARINA потребовалась лазерная периферическая иридотомия в 4 случаях [2]. В исследовании W. Nolan и соавторов было показано, что после факоэмульсификации катаракты и имплантации ИОЛ по данным AS-ОКТ происходило увеличение ГПК и параметров УПК по сравнению с данными до операции [14]. В других исследованиях было показано, что после экстракции катаракты снижался уровень ВГД, особенно у пациентов с узким углом или у пациентов с ПЗОУГ; величина снижения коррелировала с предоперационным показателем ВГД и с меньшими размерами ГПК. Снижение уровня ВГД могло быть связано с улучшением возможности оттока внутриглазной жидкости по трабекулярной сети и шлеммову каналу [15, 16]. У пациентов с собственным хрусталиком на исходном уровне до инъекции параметры передней камеры были значительно меньше, чем в артифакичном глазу, что отражает имплантацию более тонкой ИОЛ, которая составляет в среднем 15% от объема хрусталика (толщина которого варьирует от 3,5 до 5 мм) и имеет толщину в оптической зоне до 1 мм [17]. Мы попытались сравнить степень изменения параметров передней камеры после многократных инъекции в факичных и артифакичных глазах. В нашем исследовании, по данным бесконтактной тонометрии, у пациентов с наличием ИОЛ уровень ВГД через 1 мин после ИВИ препарата был статистически значимо ниже, чем в контрольной группе, в среднем на 17,8% во время 1-й ИВИ и на 28,7% через 1 год наблюдения (p<0,001). Передняя камера до лечения была статистически значимо глубже у пациентов с наличием ИОЛ по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с собственным хрусталиком в среднем на 39,3% (p<0,001). УПК с носовой стороны в меридиане 0—180º до начала лечения был статистически значимо шире у пациентов с артифакией, чем в группе контроля, в среднем на 15,9±9,3° (p<0,001), а УПК с височной стороны был статистически значимо шире в среднем на 16,9±8,2° (p<0,001). По данным ОКТ переднего отрезка глаза, у пациентов с наличием ИОЛ не наблюдалось сдвига иридохрусталиковой диафрагмы на фоне многократных ИВИ анти-VEGF-препарата, в отличие от пациентов с собственным хрусталиком, где на фоне антиангиогенной терапии были определены морфометрические изменения параметров передней камеры. В работе M. Guler и соавторов не было обнаружено значительных изменений глубины передней камеры и радужно-корнеального угла (измеренных с помощью топографа Sirius) через 1 мес после ИВИ анти-VEGF-препарата, однако авторы оценивали изменения только после однократного ИВВ [18].

В нашем исследовании впервые были определены предикторы повышения уровня ВГД после ИВИ у пациентов с наличием собственного хрусталика: меньшие размеры ПЗО глаза (R²=0,42, p<0,05), меньшая глубина передней камеры (R²=0,44, p<0,05), меньшие размеры УПК с носовой (R²=0,37, p<0,05) и височной (R²=0,39, p<0,05) стороны. В группе пациентов с ИОЛ параметры передней камеры глаза, а также размеры аксиальной длины глаза не влияли на резкое повышение уровня ВГД сразу после ИВИ анти-VEGF-препарата.

На фоне многократных ИВИ анти-VEGF-препарата экстракция катаракты с имплантацией ИОЛ может быть рассмотрена как метод профилактики сдвига иридохрусталиковой диафрагмы и сужения УПК, а также как метод снижения колебаний офтальмотонуса сразу после ИВИ.

Оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза — высокоинформативный метод исследования, при помощи которого впервые были определены изменения параметров передней камеры глаза у пациентов с собственным и искусственным хрусталиком на фоне многократных инъекций анти-VEGF-препарата при лечении нВМД. В группе пациентов с собственным хрусталиком на фоне антиангиогенной терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение размеров глубины передней камеры, а также уменьшение величины открытия угла с носовой и височной сторон в меридиане от 0—180° через 4 мес от начала лечения и через 1 год наблюдения по сравнению с данными до инъекций, чего не наблюдалось в группе пациентов с наличием ИОЛ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю.А, М.Б.

Сбор и обработка материала: Ю.А., Л.А.

Статистическая обработка: Ю.А.

Написание текста: М.Б., Ю.А., Л.А.

Редактирование: М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.