Меланома хориоидеи (МХ) является одной из самых злокачественных опухолей органа зрения и характеризуется возможностью развития метастазов, летального исхода в различные сроки от начала лечения [1—6]. Поздняя диагностика МХ (у ²/₃ больных заболевание выявляется на III—IV стадии) определяет необходимость разработки новых современных методов уточненной инструментальной диагностики на ранних стадиях ее развития [6—10].

Диагностика МХ, как и любой другой опухоли, основывается на данных анамнеза, клинической картины и результатах инструментального обследования. Оценка кровоснабжения МХ с помощью различных диагностических тестов: ангиографии с контрастом (флуоресцеином, индоцианином зеленым), ультразвуковой допплерографии, оптической когерентной томографии-ангиографии — имеет высокую диагностическую значимость в верификации заболевания [7, 10—14].

Ангиография с индоцианином зеленым (ИАГ) относится к «золотому стандарту» в оценке сосудистого русла опухоли, поскольку позволяет не только определить наличие сосудов, но и оценить его ангиоархитектонику [13, 15—19]. Фундаментальные патоморфологические исследования МХ позволили установить два основных типа ангиоархитектоники опухоли: I тип, так называемый невусоподобный, представленный прямыми и параллельными сосудами, и II тип, в котором сосудистая сеть опухоли организована петлями, сетями и арками [20, 21]. Важность детализации типа ангиоархитектоники МХ определяется не только его высокой диагностической значимостью, но и возможностью прогнозирования ответа на проводимое лечение и оценки рисков развития метастатического процесса [22, 23].

Неинвазивность метода ультразвукового исследования (УЗИ) с использованием режимов цветового и энергетического допплеровского картирования (УЗДГ) определило его широкое применение в офтальмоонкологии [7, 8, 12, 14, 24]. Современные ультразвуковые технологии позволяют проводить неинвазивные диагностические исследования, направленные на оценку структурных и гемодинамических изменений в объекте исследования. Применение комбинированных режимов ультразвука позволяет не только уточнить размеры образования и характер его строения, но и определить наличие внутриопухолевых сосудов, их количественные и гемодинамические характеристики; при этом оценить ангиоархитектонику МХ не представляется возможным.

Современные многофункциональные ультразвуковые аппараты содержат функцию «гистограмма», которая позволяет определить денситометрические показатели, косвенно свидетельствующие о морфоструктурных характеристиках опухолевой ткани, в том числе ее васкулярного компонента [7, 12].

Неизученность вопроса соотношения характера кровотока в опухоли и типов ангиоархитектоники МХ, а также роли метода гистографии в определении характера васкуляризации опухоли послужила основанием для выполнения данного исследования.

Цель исследования — оценка кровоснабжения МХ на основе сопоставления допплерографических характеристик кровотока с ангиографическим типом ангиоархитектоники и денситометрическими показателями опухоли.

Материал и методы

Исследование выполнено у 135 пациентов (135 глаз) с МХ: 78 (58%) женщин и 57 (42%) мужчин в возрасте от 21 года до 90 лет (средний возраст — 60,19±14,15 года). Исходная проминенция МХ варьировала от 0,6 до 15,2 мм (в среднем 5,07±3,58 мм), диаметр основания опухоли — от 4,1 до 22 мм (в среднем 10,97±3,62 мм).

По классификации TNM распределение было следующим: T₁N₀M₀ — 44 пациента (32,59%), T₂N₀M₀ — 28 (20,74%), T₃N₀M₀ — 58 (42,96%), T₄N₀M₀ — 5 (3,7%). Клиническая I стадия была установлена у 44 (32,59%), IIA — у 29 (21,48%), IIB — у 54 (40%), IIIA — у 5 (3,7%), IIIB — у 3 (2,22%) больных. С учетом биометрических характеристик [25] МХ все пациенты были разделены на три группы: «малые» (n=49), «средние» (n=34) и «большие» (n=52) МХ.

Помимо стандартного диагностического обследования использовались следующие инструментальные методы оценки кровоснабжения МХ: ИАГ, оптическая когерентная томография-ангиография, УЗДГ, ультразвуковая гистография.

ИАГ выполнена 50 пациентам, используя Гейдельбергский ретинальный ангиограф-2, HRA-2 Heidelberg Retina Angiograph-2 + OC». В качестве контраста применяли индоцианин зеленый-пульсион 25 мг (Indocyanine green-Pulsion, производитель — BAG Health Care, GmbH, Германия, регистрационный номер — ЛП-001963 от 28.12.12). Особенностями проведения ИАГ являлись обязательное использование видеорежима и выполнение снимков, начиная с ранней фазы (до 30 с), затем через каждую минуту до окончания средней фазы, затем на 10, 15, 20, 30-й минутах исследования. Оценивали наличие или отсутствие («немые» зоны) патологических сосудистых паттернов в проекции опухоли, их локализацию и тип ангиоархитектоники (I тип — прямые параллельные сосуды, в том числе с анастомозами; II тип — сосуды в форме арок, петель и сетей). Оценка полученных результатов проводилась тремя независимыми экспертами.

УЗИ проведено 135 пациентам на многофункциональном ультразвуковом сканере экспертного класса PHILIPS Affinity 50 (Philips Ultrasound, USA) линейным высокочастотным широкополосным датчиком L15-7io в рабочем диапазоне частот от 15 до 7 МГц. Исследование осуществляли в соответствии с принципами безопасного применения диагностического ультразвука (ALARA). Выполнялось серошкальное сканирование глазного яблока и орбиты, с помощью которого определяли локализацию, форму, эхоструктуру, размеры опухоли. В режиме цветового допплеровского картирования устанавливали отсутствие или наличие сосудистой сети в опухоли, при ее обнаружении визуально оценивали характер сосудистого рисунка, степень васкуляризации (аваскулярные, гиповаскулярные, гиперваскулярные), количество питающих внутриопухолевых сосудов, особенности сосудистого русла опухоли, спектральные характеристики кровотока (скорость, резистентность).

Гемодинамику в сосудах опухоли оценивали по следующим количественным параметрам: пиковой систолической скорости кровотока (peak systolic velocity — Vps), максимальной конечной диастолической скорости кровотока (end-diastolic velocity — Ved); усредненной по времени максимальной скорости кровотока (time-averaged maximum velocity — Vtamax); индексу периферического сопротивления (RI), вычисляемому по формуле:

RI = (Vps — Ved)/Vps.

Оценка спектральных характеристик кровотока проводилась по условным границам количественных показателей артериального кровотока, установленным в ходе изучения кровоснабжения в глазной артерии, центральной артерии сетчатки, задних коротких цилиарных артериях, верхней глазничной вене и центральной вене сетчатки. Показатели кровотока оценивались как высоко-, средне-, низкоскоростной кровоток и высоко-, средне- и низкорезистентные потоки (табл. 1).

Таблица 1. Условные границы количественных показателей артериального кровотока, принятые для оценки гемодинамики в неоваскулярном русле МХ

Показатели гемодинамики	Низкие	Средние	Высокие
Максимальная систолическая скорость (Vps), см/с	<10	10—30	>30
RI	<0,5	0,5—0,75	>0,75

Сопоставление данных УЗДГ и контрастной ангиографии выполнено у 50 пациентов с «малыми» (n=20), «средними (n=25) и большими (n=5) МХ.

В рамках исследования у 87 пациентов была проведена количественная оценка ультразвуковых серошкальных изображений опухоли с помощью построения и анализа амплитудных гистограмм (эходенситометрия). Данная методика основывается на анализе точечно-растрового содержимого изображений и отображения данных хронометража или интенсивности на изображении.

Оценку денситометрических характеристик ткани опухоли проводили на основе двумерных серошкальных гистограмм с применением подключаемого модуля (Q-App) количественного анализа области интереса (ROI). При этом в пределах вычерченной на изображении области интереса для каждого кадра последовательности, содержащегося в файле изображений, вычислялись средние и срединные значения интенсивности в децибелах (дБ). Отличительной особенностью проведения УЗ-гистографии на данном УЗ-сканере (рис. 1) являлась возможность выполнять ручное оконтуривание границ опухоли по ее максимальному размеру (рис. 2) и, следовательно, максимально достоверно оценивать акустическую плотность во всем объеме опухоли благодаря использованию видеорежима.

Рис. 1. Ультразвуковая система Philips Affiniti 50.

Рис. 2. УЗ-картина МХ в режиме гистограммы.

Статистический анализ выполнялся в пакетах программ Microsoft Excel 2010 и IBM SPSS Statistics 21. Для проверки распределения количественных данных на нормальность использовали тест Шапиро—Уилка. Результаты описательной статистики представлены в виде M±σ, где M — среднее значение, а σ — стандартное отклонение для параметрических данных. Для выявления значимости различий по качественному признаку был использован критерий χ² или точный критерий Фишера (в случае малого числа наблюдений). Для сравнения значений нормально распределенных количественных признаков использовали Т-критерий Стъюдента или критерий Манна—Уитни (в случае распределения, отличного от нормального).

Результаты и обсуждение

Анализ сопоставления данных УЗДГ с результатами, полученными в ходе проведения контрастной ангиографии МХ (рис. 3), показал, что при гипо- и авскулярных образованиях диагностировался преимущественно I тип ангиоархитектоники, представленный прямыми и параллельными сосудами (65%; p=0,037). Гиперваскулярным МХ было свойственно превалирование II типа ангиоархитектоники (см. рис. 3), который характеризуется появлением сосудов в виде арок, петель и сетей (68%; p=0,027).

Рис. 3. Характер васкуляризации МХ малого и среднего размера в зависимости от ангиографического типа опухоли, %.

У всех пяти пациентов с «большими» МХ имелись гиперваскулярный характер кровотока, по данным УЗДГ, и наличие паттернов в виде сетей при проведении ИАГ.

Полученные закономерности наглядно демонстрируются следующими клиническими примерами. Так, на рис. 4 представлены результаты обследования пациента с гиперваскулярной МХ (среднескоростной, среднерезистентный характер кровотока) размером 3,1×11,4 мм. При проведении УЗДГ выявлялось множество новообразованных сосудов, а по данным ИАГ, начиная с ранней фазы исследования (19 с), были диагностированы множественные патологические сосудистые паттерны в виде «арок с ветвлением».

Рис. 4. Меланома хориоидеи. Размер 3,1×11,4 мм, II тип ангиоархитектоники опухоли.

Область поиска сосудов обозначена рамкой. Патологические паттерны в виде «арок с ветвлением» выделены стрелками. Гиперваскулярный тип по данным УЗДГ (среднескоростной, среднерезистентный характер кровотока).

а — фотография глазного дна; б — изображение, полученное при ИАГ; в — изображение, полученное при УЗДГ.

На рис. 5 отражены данные мультимодального анализа у пациента с беспигментной МХ с прорывом мембраны Бруха, размером 4,6×7,1 мм. Данные УЗДГ демонстрируют гиперваскулярный (среднескоростной, среднерезистентный) характер кровотока. По данным ИАГ, начиная с ранней фазы исследования (20 с), также определяется развитая внутриопухолевая сосудистая сеть в виде патологических сосудистых паттернов, которые представляют собой «сети».

Рис. 5. Меланома хориоидеи. Размер 4,6×7,1 мм, II тип ангиоархитектоники опухоли.

Область поиска сосудов обозначена рамкой. Патологические паттерны в виде «сетей» выделены стрелками. Гиперваскулярный тип по данным УЗДГ (среднескоростной, среднерезистентный характер кровотока).

а — фотография глазного дна; б — изображение, полученное при ИАГ; в — изображение, полученное при УЗДГ.

При МХ юкстапапиллярной локализации (рис. 6) размером 1,9×6,7 мм использован мультимодальный диагностический подход: при проведении УЗДГ выявлено наличие гиповаскулярного типа кровотока, характеризующегося идентификацией единичного питающего сосуда в проекции опухоли, которому соответствует обнаруженный при проведении ИАГ единичный сосудистый паттерн в виде «прямого» канала.

Рис. 6. Меланома хориоидеи. Размер 1,9×6,7 мм, I тип ангиоархитектоники опухоли.

Область поиска сосудов обозначена рамкой. Патологический паттерн в виде «прямого сосуда» выделен стрелкой. Гиповаскулярный тип, по данным УЗДГ, (среднескоростной, среднерезистентный характер кровотока).

а — фотография глазного дна; б — изображение, полученное при ИАГ; в — изображение, полученное при УЗДГ.

Результаты, полученные на основе проведения параллелей между УЗДГ-характеристиками кровотока и типом ангиоархитектоники, идентифицированным при проведении ИАГ, а также клинические примеры наглядно отражают соответствие этапа развития сосудистой сети опухоли характеристикам кровотока (скоростным показателям и индексу резистентности). Не вызывает сомнения, что данные закономерности следует учитывать не только в диагностике заболевания, но и при выборе метода, планировании лечения и последующем динамическом наблюдении за пациентами.

Общеизвестно, что МХ может иметь различные структурные характеристики, которые зависят от морфологического строения, характера васкуляризации, стадии развития опухоли, наличия (отсутствия) зон некроза. В соответствии с поставленной целью нами проведена оценка акустической плотности опухоли в сопоставлении с данными характеристик кровотока в ней.

Предварительно был проведен анализ денситометрических характеристик МХ разного размера (табл. 2).

Таблица 2. Денситометрические характеристики МХ разного размера при проведении УЗДГ

Денситометрические характеристики	«Малые» МХ, n=35	«Средние» МХ, n=21	«Большие» МХ, n=31	p-value
Среднее значение, дБ	36,89±5,60 (26,66—50,61)	34,21±5,90 (23,9—44,42)	28,57±4,53 (18,47—39,76)	0,05* <0,001**

Примечание. * — значение p между «малыми» и «средними» МХ; ** — значение p между «средними» и «большими» МХ. В скобках указаны минимальные и максимальные значения показателей.

Изучение денситометрических характеристик при МХ разного размера демонстрирует, что по мере увеличения проминенции МХ отмечается значимое снижение акустической плотности опухолевой ткани: так, среднее значение акустической плотности при МХ малого размера составило 36,89 дБ, среднего размера — 34,21 дБ, большого размера — 28,57 дБ.

Полученные результаты позволяют предположить, что по мере увеличения клеточного субстрата в опухолевой ткани происходят структурные изменения. Возможно, появление гипоэхогенных полостей и уменьшение денситометрических характеристик опухолевой плотности в МХ большого размера определяются некротическими изменениями в опухолевой ткани. Установленные закономерности находятся в полном соответствии с исследованиями отечественных авторов. Так, С.И. Харлап и соавт. (2007) на основе оценки информативности и диагностической значимости данного метода в дифференциальной диагностике внутриглазных образований опухолевого и неопухолевого генеза установили, что МХ отличается средними денситометрическими показателями, достигавшими максимума на вершине опухоли (90,2±6,8 усл. ед). При этом денситометрическая структура МХ была неоднородна и имела тенденцию к повышению плотности на вершине. Авторы констатировали, что значения денситометрической плотности в центре опухоли обратно коррелировали со стадией опухолевого процесса: чем больше был размер МХ, тем меньше была акустическая плотность в центре опухоли [12]. Однако следует отметить, что в данной работе изучение денситометрических показателей проводилось в условных единицах цифрового анализа УЗ-изображения (значение оттенков серого цвета от 0 до 255 усл. ед.) в отдельных участках опухоли (вершина/основание). В исследованиях, проведенных В.В. Нероевым и соавторами, было показано, что с увеличением проминенции МХ регистрируется прогнозируемое снижение денситометрических характеристик опухоли (преимущественно за счет изменения значений в области основания опухоли и ее центральных отделов), а гистографическая эхоструктура МХ отражает морфологические изменения, имеющиеся в ткани опухоли. При этом высокие значения акустической плотности наблюдаются в области верхушки при грибовидных опухолях [26].

Учитывая, что денситометрические показатели акустической плотности МХ в определенной степени могут не только характеризовать ее клеточный субстрат, но и отражать в том числе плотность распределения собственной васкулярной сети в опухоли, мы посчитали целесообразным провести сравнительный анализ денситометрических характеристик МХ в зависимости от типа васкуляризации опухоли.

Нами установлено, что при при гипо/аваскулярном варианте МХ средние значения акустической плотности составляют 36,53±5,37 дБ, при гиперваскулярном варианте они значимо ниже — 29,28±4,53 дБ. Снижение акустической плотности опухолевой ткани при большем размере МХ, вероятнее всего, обусловлено не только характером морфологического строения опухоли и структурных изменений ткани, но и обильной васкуляризацией опухолевой массы. Следует отметить, что анализ зависимости акустической плотности МХ от ее кровоснабжения, проведенный А.Г. Амирян, также показал более высокие значения при гиперваскулярных вариантах, что позволило автору предположить возможность определения плотности распределения собственной васкулярной сети в опухоли, по данным денситометрии [26].

Полученные результаты зависимости денситометрических характеристик опухолевой ткани от степени васкуляризации новообразования легли в основу предложенного способа оценки васкуляризации МХ по ее акустической плотности (Патент №2020125755; 03.08.20) [27].

Представленные на рис. 7 и 8 клинические примеры наглядно отражают установленные закономерности для гиповаскулярной МХ со средней акустической плотностью 36,72 дБ (см. рис. 7) и гиперваскулярной МХ со средней акустической плотностью 26,34 дБ (см. рис. 8).

Рис. 7. Меланома хориоидеи. Размер 2,2×7,8 мм.

Средняя акустическая плотность опухолевой ткани — 36,72 дБ. Гиповаскулярный тип (среднескоростной, низкорезистентный характер кровотока).

а — ультразвуковая денситометрия; б — денситометрические характеристики опухоли; в — изображение, полученное при УЗДГ.

Рис. 8. Меланома хориоидеи. Размер 4,2×9,2 мм.

Средняя акустическая плотность опухолевой ткани — 26,34 дБ. Гиперваскулярный тип (высокоскоростной, высокорезистентный характер кровотока).

а — ультразвуковая денситометрия; б — денситометрические характеристики опухоли; в — изображение, полученное при УЗДГ.

Таким образом, изучение денситометрических характеристик при МХ разного размера свидетельствует, что по мере увеличения проминенции МХ отмечается значимое снижение акустической плотности опухолевой ткани, которое является характерным для гиперваскулярных образований (p<0,05). Учитывая, что последние характеризуются превалированием менее благоприятного II типа ангиоархитектоники, представляется перспективным применение метода оценки акустической плотности не только для неинвазивной прижизненной оценки степени васкуляризации, но и для косвенного определения строения сосудистого русла МХ.

Выводы

1. Анализ сопоставления данных УЗДГ и контрастной ангиографии в оценке кровоснабжения МХ позволил установить, что для гипо- и аваскулярных образований характерен I ангиографический тип, представленный прямыми и параллельными сосудами (65%; p=0,037), для гиперваскулярных МХ — II тип, отличающийся появлением сосудов в виде арок, петель и сетей (68%; p=0,027).

2. Изучение денситометрических характеристик при МХ разного размера свидетельствует о закономерном снижении акустической плотности опухолевой ткани по мере увеличения проминенции образования, при этом наблюдаются достоверные различия значений акустической плотности при гипо/аваскулярном (36,53±5,37 дБ) и гиперваскулярном (29,28±4,53 дБ) вариантах кровоснабжения опухолевой ткани.

3. Полученные данные об акустической плотности МХ целесообразно использовать в клинической практике для косвенной оценки характера кровоснабжения МХ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.П., Е.С.

Сбор и обработка материала: И.П., Е.С., П.Н.

Статистическая обработка: И.П., Е.С.

Написание текста: И.П., Е.С.

Редактирование: И.П., Е.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.