Антиангиогенная терапия диабетического макулярного отека у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой

Диабетический макулярный отек (ДМО) является самым частым осложнением диабетической ретинопатии (ДР) и причиной слепоты и слабовидения у пациентов с сахарным диабетом (СД). Интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (ИВВИА) в последние годы стало «золотым стандартом» лечения ДМО.

Изучению безопасности длительного применения антиангиогенной терапии при ДМО, возрастной макулярной дегенерации посвящено большое количество клинических исследований, при этом ее влияние на слой нервных волокон сетчатки и возможное нейродегенеративное действие не исследовано. В клинической практике это имеет важное значение, учитывая более высокий риск развития глаукомы у пациентов с СД [1, 2] и установленную возможность двоякого воздействия эндотелиального фактора роста сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), который может оказывать как нейропротекторное, высвобождаясь в ответ на повреждение нейронов, так и вазоактивное действие [3].

Долгосрочное влияние анти-VEGF-терапии на развитие структурных изменений при лечении пациентов с ДМО на фоне первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) представляет большой интерес, однако изучено недостаточно. Так, J. Martinez-de-la-Casa и соавт. [4] показано истончение слоя нервных волокон сетчатки у пациентов на фоне терапии ранибизумабом, J. Du и соавт. [5] установлено ускоренное развитие функциональных и структурных изменений у пациентов с глаукомой, выявлена зависимость между повышением необходимости в проведении антиглаукомных операций и большим числом интравитреальных инъекций. Опубликованы данные, указывающие на устойчивое повышение внутриглазного давления (ВГД) после инъекции анти-VEGF-препаратов [6, 7], что вызвало многочисленные вопросы в отношении их роли в увеличении риска развития глаукомы и долгосрочных последствий флуктуации ВГД.

Цель исследования — изучение влияния анти-VEGF-терапии на структурное и функциональное состояние сетчатки и зрительного нерва у пациентов с ДМО и ПОУГ.

Исследование проведено на базе офтальмологического отделения Новосибирской государственной областной больницы в период с января 2018 г. по июнь 2020 г. В исследование включено 72 пациента (132 глаза), которые разделены на следующие группы: 1-я группа — 22 пациента (40 глаз) с ПОУГ I стадии и ДМО, получающие анти-VEGF терапию; 2-я группа — 25 пациентов (46 глаз) с ДМО, получающие анти-VEGF терапию; 3-я (контрольная) группа — 25 пациентов (46 глаз) с ПОУГ I стадии.

Период наблюдения составил 24 мес. Клинико-демографические данные пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографические данные пациентов (3-й визит)

Примечание. n — количество глаз; * — длительность заболевания диабетом — период с момента установления диагноза эндокринологом. HbA1c — гликированный гемоглобин.

Пациенты 1-й и 2-й групп с ДМО (>300 мкм) получали ИВВИА: ранибизумаб и афлиберцепт в режиме пяти загрузочных инъекций, затем в режиме «по потребности». Для статистического анализа тип препарата не учитывался.

Для анализа структурных и функциональных показателей использовали данные, полученные во время трех визитов: первый визит — первичное обследование, затем два визита с интервалом 12 мес. Промежуточные исследования между инъекциями не включены в анализ. Критериями исключения явились: максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) менее 0,3, сфероэквивалент более ±6,0 дптр, ВГД более 21 мм рт.ст., наличие иных (кроме ПОУГ) глазных заболеваний, выраженные помутнения хрусталика. Проявления ДР соответствовали непролиферативной стадии, пациенты с препролиферативной и пролиферативной ДР были исключены. За время наблюдения прогрессирования ДР ни у одного пациента не наблюдалось.

Пациенты 1-й и 2-й групп состояли на диспансерном учете у эндокринолога с диагнозом СД 2-го типа, получали лечение пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином в виде монотерапии или в комбинации.

Всем пациентам проведено полное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, тонометрию по Маклакову, биомикроскопию, офтальмоскопию, гониоскопию, стандартную автоматизированную периметрию (САП) по программе порогового теста 24-2 SITA — Standard (Humphrey Visual Field Analyzer; Carl Zeiss Meditec, Inc., США).

Оптическую когерентную томографию (ОКТ) проводили с помощью аппарата Cirrus 5000 (Carl Zeiss Meditec, США) с использованием протоколов сканирования: Macula cube 512×128, Optic disk cube 200×200.

Оценивали следующие показатели: толщину слоя нервных волокон сетчатки (Retinal Nerve Fiber Layer, RNFL) в области диска зрительного нерва (ДЗН), толщину слоя ганглиозных клеток сетчатки и внутреннего плексиформного слоя сетчатки (Ganglion Cell Layer + Inner Plexiform Layer, GCL+IPL), как общие, так и по секторам, среднюю толщину комплекса внутренней пограничной мембраны и пигментного эпителия сетчатки (Internal Limiting Membrane + Retinal Pigment Epithelium, ILM+RPE), центральную толщину сетчатки (ЦТС) и макулярный объем (МО).

Статистический анализ. Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Оценка значимости различия между группами проводилась непараметрическими методами — при помощи U-критерия Манна—Уитни. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости p=0,05, т.е. различие считалось статистически значимым при p<0,05.

При анализе исходных функциональных значений (табл. 2), максимально высокий показатель МКОЗ в 3-й группе составил 0,93±0,08, в 1-й и 2-й группах он был достоверно ниже (0,45±0,15 и 0,42±0,19 соответственно). Самое высокое значение ВГД у пациентов с коморбидным течением заболеваний (18,48±1,62 мм рт.ст.), в отличие от пациентов с изолированным СД (16,87±1,07 мм рт.ст.) и ПОУГ (17,83±1,23 мм рт.ст.). Индекс светочувствительности сетчатки в 1-й и 3-й группах соответствовал I стадии заболевания и не имел статистически значимых различий (–2,69±0,87 Дб и –2,11±1,07 Дб), во 2-й группе он находился в пределах нормы (–1,61±0,98 Дб). Объем экскавации (0,37±0,17 мм³) и RA (1,02±0,19 мм²) достоверно отличались от таковых во 2-й и 3-й группах (0,11±0,1; 0,22±0,1; 1,49±0,27 и 1,36±0,34 мм² соответственно). Средние показатели толщины RNFL у пациентов с ПОУГ (1-я и 3-я группы) достоверно ниже (81,03±10,98 и 85,52±9,88 мкм), чем во 2-й группе (112,35±35,6 мкм), с наиболее низкими значениями у пациентов 1-й группы в верхнем и нижнем секторах (85,28±13,03 и 77,55±18,46 мкм).

Таблица 2. Функциональные, структурные данные пациентов в динамике за 2 года

Примечание. n — количество глаз. MD — среднее отклонение светочувствительности сетчатки; PSD — паттерн-отклонение.

Показатели средней толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки оказались самыми низкими в группе коморбидных пациентов (68,53±9,54 мкм) во всех секторах. Напротив, ДМО сопровождался значимо высокими показателями (ILM+PRE 393,04±93,27 мкм, ЦТС 351,39±52,64 мкм, МО 12,49±1,67 мм³).

Динамика изменения показателей представлена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика изменения функциональных, структурных показателей в группах исследования

Примечание. n — количество глаз; знаком «–» отмечено снижение показателя, знаком «+» отмечено увеличение показателя; все указанные данные статистически достоверны (p<0,05).

Максимальное повышение МКОЗ отмечено в группе пациентов с ДМО: на 62% к концу первого года наблюдения и на 59,5% через 2 года. У пациентов 1-й группы (ДМО + ПОУГ) динамика составила 11,1 и 6,6%. В 3-й группе исследования острота зрения оставалась стабильной. Уровень ВГД к концу периода наблюдения во 2-й и 3-й группах изменился на 2,4 и 3,6%, при этом в 1-й группе — на 4,4% (максимальное среднее значение — 19,13±1,09 мм рт.ст.), отмечено статистически значимое отличие от первоначальных значений и статистически значимые различия между группами.

При анализе динамики индекса MD отмечается его снижение во всех группах исследования, но у пациентов с ПОУГ и ДМО этот показатель был достоверно ниже, чем во 2-й и 3-й группах (92,1; 91,8 и 90,1% соответственно). Учитывая самый низкий исходный уровень индекса светочувствительности сетчатки у коморбидных пациентов за 2 года наблюдения, MD приблизился к границе перехода во вторую стадию и составил (–)5,17±1,0 Дб.

Структурные изменения ДЗН за период наблюдения сопровождались увеличением площади экскавации, истончением и уменьшением площади RA во всех группах, при этом у пациентов с СД эти изменения были наименее выражены. В 1-й группе площадь RA уменьшилась на 12,7%, в 3-й группе за 1 год наблюдения показатель значимо не изменился (0,7%), но за 2 года потеря составила 11,7%. У пациентов с СД (2-я группа) отмечено равномерное уменьшение RA с потерей за 1 год 4,7%, за 2 года — 9,4%. Увеличение объема экскавации к концу периода наблюдения в 1-й группе составило в среднем 43,2%, в контрольных группах — 36,3 и 27,2% соответственно.

Наибольшее уменьшение RNFL (13%) отмечено во 2-й группе; у пациентов с глаукомой (1-я и 3-я группы) она уменьшилась на 7,8 и 9% соответственно. При этом потеря по секторам была наиболее выраженной в нижнем, височном и назальном сегментах у пациентов 2-й и 3-й групп, в верхнем, нижнем и назальном сегментах — в 1-й группе.

При оценке средней толщины комплекса GCL+ IPL в 1-й группе потеря составила 12,7%, что в 2 раза выше, чем у пациентов с глаукомой без СД (6,5%), но ниже, чем у пациентов с СД, получавших лечение анти-VEGF-препаратами (18,3%). Наибольшие потери ганглиозных клеток у коморбидных пациентов наблюдались в верхнем (19%), в верхненазальном (20,2%) и нижненазальном (20,7%) сегментах. В 3-й группе преобладало наибольшее уменьшение толщины комплекса GCL+IPL в верхнем (12,6%) и верхненазальном (7,9%) секторах, в остальных потери были равномерными. Напротив, у пациентов в СД (2-я группа) большему изменению подверглись нижний (19,7%), верхневисочный (19,7%) и нижневисочный (19,9%) сектора.

На фоне антиангиогенной терапии (1-я и 2-я группы) через 24 мес наблюдения отмечается значительное снижение ЦФТС — на 113,63 мкм (32,1%) и 121,37 мкм (30,9%), что свидетельствует о хорошем ответе на терапию. Одновременно произошло и уменьшение средней толщины комплекса GCL+IPL (10,5 и 16,2%) и МО (8,5 и 14,7%). В контрольной группе, у пациентов только с ПОУГ, эти параметры практически не изменились и максимально потери ЦТС составили менее 5%.

На рис. 1—3 представлены данные обследования пациентов 1—3-й групп в динамике.

Рис. 1. Данные ОКТ ДЗН и макулярной области левого глаза пациента М. (1-я группа).

На рис. 1—3: а — показатели GCL+IPL, ILM+RPE, RNFL во время 1-го визита; б — те же показатели во время 3-го визита (через 2 года наблюдения).

Рис. 2. Данные ОКТ ДЗН и макулярной области правого глаза пациента З. (2-я группа).

Рис. 3. Данные ОКТ ДЗН и макулярной области левого глаза пациента А. (3-я группа).

Эффективность применения ингибиторов ангиогенеза при ДМО не вызывает сомнений, и данные проспективных рандомизированных клинических исследований доказывают эффективность применения ранибизумаба и афлиберцепта в улучшении и сохранении как функциональных, так и анатомических показателей сетчатки. Результаты нашего двухлетнего наблюдения показывают, что во время проведения терапии ингибиторами ангиогенеза достигнут хороший морфологический и анатомический эффект в резорбции макулярного отека. Эти результаты совпадают с данными ранее проведенных исследований [8—10]. В группе пациентов с изолированным ДМО отмечено повышение МКОЗ за период первого года на 0,26 (62%) и на 0,25 (59.5%) к концу периода наблюдения. В группе коморбидных пациентов динамика повышения остроты зрения, несмотря на достижение анатомического результата, достоверно отличалась от полученного во 2-й группе и составила 11,1% в первый год и 6,5% во второй. В группе пациентов с изолированной глаукомой мы не получили значимого изменения МКОЗ.

Наши данные соответствуют результатам R. Filek и соавт. [11], которые отметили улучшение МКОЗ на четыре строки у пациентов с ДМО на фоне двухлетней терапии, но проведенный ими анализ не включал пациентов с ПОУГ. В литературе недостаточно информации о динамике изменения функциональных параметров у пациентов с коморбидным течением ПОУГ и СД, получавших антиангиогенную терапию. А.С. Рудько и соавт. [12] изучали влияние ИВВИА у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией и ПОУГ и отмечали значимое улучшение МКОЗ у пациентов в течение кратковременного периода (три ежемесячные инъекции), получавших ранибизумаб, а в группе афлиберцепта данные были статистически незначимы.

Важную роль в оценке тяжести и скорости прогрессирования глаукомного процесса играет индекс светочувствительности сетчатки, который сегодня определен как «золотой стандарт» мониторинга. По данным S. Komori и соавт. [13], ухудшение показателя MD более чем на 0,5 Дб в год приводит к вероятности прогрессирования глаукомы на 53%. Наше исследование показало значимое снижение индекса MD за 2 года исследования во всех группах более чем на 90%, при этом максимальное ухудшение в среднем на 2,48 Дб отмечено в группе коморбидных пациентов, что в сочетании с повышением уровня ВГД послужило причиной пересмотра гипотензивной терапии. У пациентов только с ДМО периферическое зрение ухудшилось на 1,45 Дб за 2 года, что согласуется с данными R. Filek и соавт. [11].

Широко обсуждается вопрос долгосрочного повышения уровня ВГД на фоне антиангиогенной терапии: от отсутствия увеличения показателей ВГД до вариации 2,6—15% в зависимости от исследования и времени наблюдения [14—16]. K. Freund и соавт. [17] установили, что через 52 нед после начала терапии 10% пациентов имели ВГД выше 21 мм рт.ст., а через 96 нед их число увеличилось до 15%. E. Atchison и соавт. [18] сообщают, что у 2,6% пациентов, получающих анти-VEGF-терапию в течение года, регистрировалось повышение уровня ВГД на 6 мм рт.ст. от базового показателя, в контрольной группе (без лечения) подобное повышение наблюдалось у 1,5% больных. Отмечено, что у пациентов с глаукомой в анамнезе повышение уровня ВГД на фоне терапии обнаруживалось в 3 раза чаще. В нашем исследовании мы не получили значимого долгосрочного повышения ВГД во всех группах, но отметили, что у пациентов 1-й группы (СД+ПОУГ) давление увеличилось на 4,4% от базового уровня и было несколько выше, чем в контрольных группах (19,13±1,09; 17,48±1,13 и 18,48±1,17 мм рт.ст. соответственно).

Оценка состояния ДЗН является важным инструментом для диагностики и мониторинга глаукомного процесса. Нами обнаружено значимое увеличение объема экскавации во всех группах, причем у пациентов, получающих анти-VEGF-терапию (1-я и 2-я группы), отмечен больший процент увеличения (43,2 и 36,3%), по сравнению с группой только ПОУГ (27,2%). Это согласуются с данными R. Filek и соавт. [11], показавших увеличение объема экскавации у пациентов с ДМО на фоне анти-VEGF-терапии через 6 мес (0,094±0,10 мм³; p=0,02), 12 мес (0,096±0,10 мм³; p=0,007) и 24 мес (0,095±0,10 мм³; p=0,03), по сравнению с исходным уровнем (0,089±0,1 мм³). Это позволяет предположить дополнительное повреждающее влияние терапии на морфологические изменения в ДЗН, не связанное с глаукомой.

Вопрос влияния антиангиогенной терапии на профиль RNFL широко дискутируется. А.С. Рудько и соавт. [12] связывают уменьшение толщины слоя нервных волокон на фоне антиангиогенной терапии возрастной макулярной дегенерации с резорбцией отека сетчатки, а также инволюционными процессами. H.S. Alkuraya и соавт. [19] в своем исследовании не выявили разницы между группами пациентов.

A. Kopić и соавт. [20] показали статистически значимое уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки у пациентов с ДМО и ПОУГ после года терапии бевацизумабом. D. Hwang и соавт. [21] показали среднее уменьшение RNFL на 37,4% по сравнению с контролем. При этом наибольшее снижение после инъекции бевацизумаба было отмечено в височном секторе, что может быть связано с разрешением макулярного отека. Это объясняет полученные нами результаты: у пациентов 2-й группы средняя толщина RNFL и степень выраженности ДМО были значительно выше при базовом обследовании, чем в 1-й и 3-й группах, а через 2 года терапии мы получили больший процент снижения средней толщины RNFL (13%), причем в височном и назальном секторах это снижение было более выражено (13,5 и 12,9%). При сочетанном течении заболеваний снижение показателя преобладало для верхнего (9,2%), нижнего (7,3%) и назального (7,9%) сегментов, что характерно для прогрессирования именно глаукомного процесса. Процент снижения средней толщины RNFL в 3-й группе был несколько выше, чем у пациентов 1-й группы, и составил 9%. Исходя из полученных нами данных, можно сделать вывод, что терапия анти-VEGF-препаратами не оказывает значительного влияния на снижение толщины RNFL, по крайней мере, на протяжении 2 лет терапии, а количественное его снижение, по данным ОКТ, связано с разрешением ДМО.

Оценка комплекса ганглиозных клеток сетчатки является важным инструментом для прогноза прогрессирования ПОУГ, его изменения часто предшествуют изменениям RNFL [22]. H.S. Alkuraya и соавт. [19] обнаружили, что толщина различных слоев сетчатки в макуле при ДМО была значительно выше, чем в контрольной группе, и сделали вывод, что применение имеющихся нормативных данных для этих слоев у пациентов с ДМО может препятствовать обнаружению ранних глаукомных изменений, и рекомендовали использовать для диагностики глаукомного процесса и его мониторинга только толщину RNFL. В нашем исследовании наибольший базовый уровень комплекса (86,11±12,6 мкм) и, соответственно, большее снижение за период наблюдения (18,3%) выявлено во 2-й группе, что согласуется с результатами H.S. Alkuraya и соавторов. Тем не менее, у пациентов с ДМО и ПОУГ истончение комплекса было в 2 раза выше, чем у пациентов только с ПОУГ (12,7 и 6,5% соответственно), что свидетельствует о более тяжелом течении глаукомного процесса и более выраженной прогрессии у коморбидных пациентов.

Данное исследование имеет ряд ограничений. Нами не учитывались длительность ДМО, компенсация углеводного обмена, роль гипотензивной терапии, в частности, бримонидина, который в составе гипотензивной терапии получало большинство пациентов 1-й группы. Исследование влияния этих и ряда других факторов, гемодинамических и микроциркуляторных параметров может являться предметов будущих исследований.

Сочетанное течение ПОУГ и ДМО сопровождается снижением функциональных и структурных показателей сетчатки и зрительного нерва, более высокой скоростью прогрессирования глаукомной оптической нейропатии. Проведенный анализ долгосрочных результатов исследования влияния анти-VEGF-терапии у пациентов с сочетанной патологией не показал значительного ухудшения структурных показателей ДЗН и сетчатки. Представляются целесообразными более тщательный контроль и мониторинг ВГД и параметров ОКТ, а также периметрии во время проведения антиангиогенной терапии у пациентов с ПОУГ и ДМО.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ф.

Статистическая обработка данных: А.Ф., Ю.Г.

Написание текста: А.Ф., Ю.Г.

Редактирование: А.Ф., Ю.Г., А.Д., М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.