Елисеева Н.В.

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Чурносов М.И.

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Полногеномные исследования первичной открытоугольной глаукомы

Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(5): 129-135

Просмотров : 54

Загрузок : 2

Как цитировать

Елисеева Н.В., Чурносов М.И. Полногеномные исследования первичной открытоугольной глаукомы. Вестник офтальмологии. 2020;136(5):129-135. https://doi.org/10.17116/oftalma2020136051129

Авторы:

Елисеева Н.В.

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Все авторы (2)

a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:80627:"

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) представляет собой хроническую невропатию зрительного нерва с необратимой потерей поля зрения и прогрессирующим повреждением зрительного нерва [1]. Считается, что ежегодно вновь заболевают глаукомой в среднем один на 1 тыс. человек, при этом в Российской Федерации наблюдается неуклонная тенденция к увеличению числа вновь выявленных пациентов с глаукомой (за последние неполные 20 лет количество больных глаукомой возросло более чем на 40%), и как следствие этого — возрастание доли инвалидов вследствие глаукомы [1]. Среди клинических форм болезни ПОУГ является одной из наиболее частых [1, 2]. По данным на 2015 г., в мире насчитывалось 57,5 млн больных ПОУГ, из которых 7,8 млн пациентов проживают в Европе. В целом распространенность ПОУГ в Европе составляет 2%, а в мире — 2,2% [2]. О важном медико-социальном значении глаукомы свидетельствует и тот факт, что в настоящее время она является одной из ведущих причин слепоты и слабовидения в развитых странах, в том числе в Российской Федерации [1]. В связи с этим одной из важных задач современной офтальмологии является изучение причин и механизмов развития глаукомы, среди которых значимую роль играют генетические факторы.

Полногеномные ассоциативные исследования (Genome-Wide Association Studies, GWAS) ПОУГ активно ведутся различными исследовательскими коллективами [3—22].

Первое GWAS ПОУГ выполнено в 2007 г. G. Thorleifsson и соавт. [3]. В исследование были включены 75 больных ПОУГ и 14 474 человека контрольной группы, выборка формировалась из жителей Исландии. В работе установлен GWAS-значимый полиморфизм rs3825942 в регионе генов LOXL1/LOXL1-ASI, ассоциированный с ПОУГ [для аллеля G отношение шансов (ОШ) 20,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 10,8—37,41; p=3·10–21].

Проведенное в 2009 г. M. Nakato и соавт. [4] GWAS с участием 418 пациентов с ПОУГ и 300 человек контрольной группы (исследовалось население Японии) не выявило значимых ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) с развитием заболевания.

G. Thorleifsson и соавт. [5] в 2010 г. при GWAS ПОУГ на выборке из 1263 больных и 34 877 человек, вошедших в контрольную группу, европейского происхождения (изучалось население Исландии) установлена ассоциация полиморфизма rs4236601, расположенного в регионе генов CAV1/CAV2, с развитием заболевания (для аллеля A: ОШ 1,36; 95% ДИ 1,23—1,51; p=5,0·10–10). Репликативное исследование rs4236601 подтвердило значимые ассоциации этого полиморфизма с развитием ПОУГ как на выборке населения Швеции, Великобритании, Австралии (изучено 2175 больных и 20 164 представителя контроля, ОШ 1,18; 95% ДИ 1,06—1,31; p=0,0015), так и на выборке из китайской популяции (рассмотрено 299 больных и 586 лиц контрольной группы, ОШ 5,42; 95% ДИ 1,72—17,08; p=0,0021). В работе показано, что гены — кандидаты ПОУГ (CAV1 и CAV2) экспрессируется в трабекулярной сети и ганглиозных клетках сетчатки, вовлеченных в патогенез заболевания.

В 2011 г. K.P. Burden и соавт. [6] провели GWAS ПОУГ у жителей Австралии и выявили два полиморфизма, ассоциированных с заболеванием. Выборка состояла из 590 пациентов с ПОУГ и 3956 человек в контрольной группе. Авторами установлена значимая ассоциация rs4656461 гена TMCO1 (для аллеля G: ОШ 1,68; 95% ДИ 1,35—1,68; p=6,1·10–10) и rs4977756 гена CDKN2B-AS1 (для аллеля A: ОШ 1,50; 95% ДИ 1,28—1,51; p=4,7·10–9) с развитием ПОУГ. Ассоциации этих полиморфных локусов с ПОУГ были подтверждены авторами при репликативном исследовании независимых групп больных и контроля. В работе также показаны экспрессия этих двух генов-кандидатов в трабекулярной оболочке глаза человека и их повышенная экспрессия в сетчатке при ПОУГ в экспериментальных моделях на крысах.

Авторский коллектив M. Nakato [7] в 2012 г. представил результаты GWAS ПОУГ на выборке из 833 пациентов с ПОУГ и 648 индивидуумов, составивших контрольную группу (в исследование включались жители Японии). В работе установлены восемь GWAS-значимых полиморфных локусов, связанных с развитием ПОУГ (p<7,65·10–8), пять их них локализовались в регионе гена CDKN2B-AS1 (9p21.3): rs523096 (для аллеля A: ОШ 1,86; 95% ДИ 1,51—2,29; p=3,8·10–9), rs518394 (для аллеля С: ОШ 1,85; 95% ДИ 1,50—2,28; p=5,2·10–9), rs564398 (для аллеля A: ОШ 1,86; 95% ДИ 1,51—2,29; p=4,6·10–9), rs7865618 (для аллеля A: ОШ 1,88; 95% ДИ 1,53—2,32; p=2,0·10–9), rs8181047 (для аллеля G: ОШ 1,75; 95% ДИ 1,45—2,12; p=6,5·10–9), rs6689160 (1q25.2 для аллеля A: ОШ 17,88; 95% ДИ 4,91—65,17; p=5,8·10–9), rs41524744 (5p15.32 для аллеля T: ОШ 12,98; 95% ДИ 4,29—39,27; p=4,7·10–9), rs1239904 (12q15для аллеля A: ОШ 10,63; 95% ДИ 3,97—28,45; p=3,0·10–8).

GWAS ПОУГ у жителей Японии на выборке из 1394 больных глаукомой и 6599 человек группы контроля было проведено W. Osman и соавт. в 2012 г. [8]. Установлена значимая ассоциация rs1063192 гена CDKN2BA (для аллеля Т: ОШ 1,33; 95% ДИ 1,21—1,43; p=5,2·10–11), rs10483742 гена SIX6 (для аллеля Т: ОШ 1,27; 95% ДИ 1,18—1,37; p=9,49·10–8) и rs7588567 гена RN7SKP93 (для аллеля G: ОШ 1,18; 95% ДИ 1,10—1,25, p=4,2·10–7) с развитием заболевания.

M. Takamoto и соавт. [9] в 2012 г. провели полногеномное исследование ПОУГ у жителей Японии на выборке из 286 больных глаукомой и 557 человек, составивших группу контроля. В работе установлен полиморфный локус rs523096 гена CDKN2BA (для аллеля А: ОШ 2,13; 95% ДИ 1,69—2,68; p=4,96·10–11), ассоциированный с развитием глаукомы. Следует отметить: полученные в этой работе данные о вовлеченности rs523096 гена CDKN2BA в формирование ПОУГ у населения Японии полностью согласуются с материалами ранее проведенного в 2012 г. в этой же популяции исследования M. Nakato и соавт. [7].

Коллективом ученых во главе с J.L. Wiggs [10] в 2012 г. представлены результаты GWAS ПОУГ у жителей США, имеющих европеоидное происхождение. Выборка состояла из 3146 больных ПОУГ и 3487 человек из контрольной группы. В работе авторами установлена ассоциация двух полиморфных локусов с развитием ПОУГ: rs2157719 гена CDKNB2A (для аллеля G: ОШ 0,69; 95% ДИ 0,63—0,75; p=1,86·10–18) и rs10483727 гена SIX1/SIX6 (для аллеля A: ОШ 1,32; 95% ДИ 1,21—1,43; p=3,87·10–11). Авторы отмечают, что оба этих гена влияют на трансформацию сигнала бета-трансформирующего фактора роста (TGF-β), что ведет к дегенерации зрительного нерва при ПОУГ.

В полногеномном исследовании, проведенном в 2012 г. E.H. Vithana и соавт. [11] на выборке из 1854 больных ПОУГ и 9608 человек контрольной группы из стран Азии (Сингапур, Гонконг, Вьетнам), выявлены три полиморфизма, ассоциированных с формированием заболевания: rs11024102 гена PLEKNA7 (для аллеля G: ОШ 1,22; 95% ДИ 1,22—1,27; p=5,33·10–12), rs3753841 гена COL11A1 (для аллеля G: ОШ 1,20; 95% ДИ 1,20—1,22; p=9,22·10–10) и rs1015213 гена PCMTD1 (для аллеля A: ОШ 1,50; 95% ДИ 1,50—1,56; p=3,29·10–9).

В 2014 г. исследовательским коллективом M. Nakato и соавт. [12] были опубликованы результаты очередного GWAS ПОУГ у жителей Японии. Выборка включала 201 пациента с ПОУГ и 697 человек контрольной группы. В работе установлено 34 GWAS-значимых полиморфных локусов, расположенных в регионе генов LOXL1, TBC1D21 и PML в 15q24.1.

GWAS ПОУГ на выборке из 1655 пациентов с ПОУГ и 1999 лиц контрольной группы было проведено в 2014 г. в Австралии P. Charahkhani и соавт. [13]. В исследовании установлены три полиморфных локуса, вовлеченных в развитие заболевания: rs2472493 гена ABCA1 (для аллеля G: ОШ 1,31; 95% ДИ 1,28—1,44; p=2,0·10–19), rs4619890 гена AFAP1 (для аллеля G: ОШ 1,20; 95% ДИ 1,07—1,26; p=7·10–10), rs11969985 гена GMDS (для аллеля G: ОШ 1,31; 95% ДИ 1,28—1,53; p=1·10–10). Также авторами показана экспрессия этих генов в сетчатке глаза, зрительном нерве и трабекулярной сети у человека.

В 2014 г. Y. Chen и соавт. [14] провели GWAS на 1007 больных глаукомой и 1009 представителях группы контроля, являющихся жителями Южного Китая. Обнаружена значимая ассоциация с формированием заболевания полиморфизма rs2487032 гена ABCA1 (для аллеля G: ОШ 1,35; 95% ДИ 1,25—1,47; p=1,66·10–8), которая была подтверждена в репликативном исследовании жителей Сингапура (525 больных глаукомой и 912 человек из контрольной группы) и Китая (1374 больных глаукомой и 4053 человека, вошедших в группу контроля), на уровне статистической значимости p=2,79·10–19. Следует отметить, что при репликативном исследовании выявлена вовлеченность в развитие ПОУГ еще одного полиморфизма rs3785176 гена PMM2 (p=5,77·10–10). При этом статистическая значимость ассоциации этого локуса с заболеванием при GWAS не достигала необходимого уровня p<5,0·10–8, а составила лишь p=3,18·10–6. Авторами показана экспрессия генов PMM2 и ABCA1 в трабекулярной сети и зрительном нерве глаза и других тканях глаза.

Следующее GWAS ПОУГ проведено T. Aung и соавторами в 2015 г. [15]. В исследовании участвовало 1484 больных ПОУГ и 1188 представителей контрольной группы из японской популяции, с последующим репликативным исследованием на выборке из 6901 больного и 20 727 индивидуумов контрольной группы из 17 стран 6 континентов. Установлен новый локус rs4926244 гена CACNA1A, определяющий подверженность развитию ПОУГ (для аллеля G: ОШ 1,16; 95% ДИ 1,33—1,84; p=3,3·10–11). Выявлена разнонаправленная ассоциация одного из ключевых локусов гена LOXL1 (rs4886776), связанного с развитием ПОУГ, в различных этнических группах: аллель A полиморфизма rs4886776 гена LOXL1 повышает риск развития заболевания в японской популяции (ОШ 9,87; 95% ДИ 7,1—15,3; p=2,35·10–217) и является протективным фактором для ПОУГ в других популяциях (ОШ 0,49; p=2,35·10–317).

C.C. Khor и соавт. [16] в 2016 г. провели GWAS ПОУГ на выборке из 10 503 больных и 29 567 человек контрольной группы из 24 стран (Китай, Япония, Корея, Индонезия, страны Европы, Южной и Северной Америки). В исследовании идентифицировано пять новых полиморфных локусов, ассоциированных с ПОУГ: rs3739821 гена DPM2-FAM102A (для аллеля G: ОШ 1,15; 95% ДИ 1,08—1,26; p=8,32·10–12), rs3816415 гена EPDR1 (для аллеля G: ОШ 1,24; 95% ДИ 1,14—1,84; p=5,94·10–15), rs1258267 гена CHAT (для аллеля G: ОШ 1,22; 95% ДИ 1,13—1,84; p=2,85·10–16), rs736893 гена GLIS3 (для аллеля G: ОШ 1,18; 95% ДИ 1,11—1,81; p=1,43·10–14), rs7494379 гена FERMT2 (для аллеля G: ОШ 1,14; 95% ДИ 1,09—1,81; p=3,43·10–11). В работе, реплицированы значимые ассоциации с ПОУГ на полногеномном уровне (p<5,0·10–8) для трех ранее выявленных GWAS-значимых локусов генов PLEKHA7 (rs11024102: ОШ 1,22; p=5,33·10–12), COL11A1 (rs3753841: ОШ 1,20; p=9,22·10–10) и PCMTD1-ST18 (rs1015213: ОШ 1,50; p=3,29·10–9).

Метаанализ GWAS ПОУГ, проведенный J.N. Bailey и соавторами в 2016 г. [17], выявил три новых локуса, ассоциированных с ПОУГ. В анализ были включены восемь исследований из США (3853 больных глаукомой и 33 480 человек контрольной группы), два австралийских (1252 больных и 2592 человека контрольной группы), три европейских (875 больных глаукомой и 4107 человек контрольной группы) и сингапуро-китайское исследование (1037 больных и 2543 человек контрольной группы). Обнаружены значимые ассоциации с ПОУГ rs35934224 гена TXNRD2 (для аллеля T: 0,78; 95% 0,74—0,79; p=4,05·10–11), rs7137828 гена ATXN2 (для аллеля Т: 1,17; 95% 1,28—1,22; p=8,73·10–10) и rs2745571 гена FOXC1 (для аллеля A: 1,17; 95% 1,18—1,25; p=1,76·10–10). Показана экспрессия генов TXNRD2 и ATXN2 в ганглиозных клетках сетчатки и головке зрительного нерва.

Группа авторов под руководством H. Springelkamp в 2017 г. [18] представила результаты своего GWAS четырех различных эндофенотипов, характеризующих состояние зрительного нерва: вертикального размера диска зрительного нерва (VCDR), площади экскавации (CA), площади диска (DA) и внутриглазного давления (IOP). Работа выполнена на выборке из 29 578 человек европеоидного происхождения и 8373 индивидуумов азиатского происхождения. Авторами установлено 9 новых локусов, ассоциированных с изменениями вертикального размера диска зрительного нерва (VCDR; расположены в регионе генов: PE65, PDZD2, DUSP1, REB1, DGKB, PLCE1, SSSCA1, ADAMT38, DCLK1), один новый локус, связанный с внутриглазным давлением (IOP) — Chr11p11.2, шесть новых локусов, ассоциированных с площадью диска (DA; в регионе генов: OPTN, TBK1, MYOC, PMM2, GMDS, AFAP1) и пять SNPs, ассоциированных с изменениями площади экскавации (CA; в регионе генов UGT8, CTNNA3, U6, GADD45A, DIRC3, VGLL4). Выявлен ряд локусов, ассоциированных как с внутриглазным давлением, так и с отдельными показателями размера диска. В работе обнаружены новые ассоциации полиморфных локусов гена CDKNB2A с ПОУГ: rs2157719 (для аллеля С: ОШ 1,45; 95% ДИ 1,33—1,59; p=5,0·10–13) и rs7916410 (для аллеля Т: ОШ 0,69; 95% ДИ 0,66—0,73; p=1,9·10–42).

В 2018 г. P. Charahkhani и соавт. [19] провели GWAS ПОУГ на выборке из 3071 больного и 6750 человек группы контроля из Австралии и Новой Зеландии. Были идентифицированы пять GWAS-значимых полиморфных локуса: rs72281593 в регионе генов MYOC и XPCC6P1 (для аллеля G: ОШ 0,31; 95% ДИ 0,15—0,45; p=6,0·10–10), rs56962872 LINCO2052/ CRYGS (для аллеля G: ОШ 1,14; 95% ДИ 1,09—1,32; p=2,81·10–8), rs 6478746 в регионе генов LOC10537677/LMX1B (для аллеля G: ОШ 1,14; 95% ДИ 1,11—1,19; p=4,54·10–8), rs148639588 COL11A1 (для аллеля T: ОШ 1,14; 95% ДИ 1,11—1,19; p=3,53·10–8). Следует отметить, что полиморфные локусы rs72281593 и rs56962872 были также ассоциированы с VCDR, а rs6478746 и rs148639588 — с изменениями СА.

В результате мультиэтнического исследования ПОУГ, проведенного H. Choquet и соавторами в 2018 г. (исследование проводилось на жителях Латинской Америки, Восточной Азии, Африки, США и включало 4986 больных глаукомой и 58 426 человек группы контроля), выявлено 24 GWAS-значимых SNPs, ассоциированных с заболеванием, среди них 14 новых полиморфных локусов, расположенных в регионе 9 реплицированных генов FMNL2, PDE7B, TMTC2, IKZF2, CADM2, DGKG, ANKH, EXDC2, LMX1B. Установлены следующие «новые» локусы, вовлеченные в формирование ПОУГ: rs56117902 гена FMNL2 (для аллеля А: ОШ 0,88; 95% ДИ 0,84—0,92; p=1,0·10–8) rs9494457 гена PDE7B (для аллеля T: ОШ 1,16; 95% ДИ 1,11—1,22; p=3,0·10–11), rs149154973 ELN (для аллеля T: ОШ 0,70; 95% ДИ 0,62—0,79; p=3,0·10–9), rs324794 гена TMTC2 (для аллеля G: ОШ 0,87; 95% ДИ 0,83—0,91; p=6,0·10–10), rs2593221 гена TCF12 (для аллеля А: ОШ 0,86; 95% ДИ 0,82—0,90; p=8,5·10–10), rs7524755 гена TMCO1 (для аллеля T: ОШ 1,35; 95% ДИ 1,27—1,44; p=1,6·10–21), rs59521811гена AFAP1 (для аллеля T: ОШ 0,86; 95% ДИ 0,82—0,90; p=1,2·10–11), rs6913530 гена CDKN1A (для аллеля G: ОШ 0,86; 95% ДИ 0,82—0,90; p=2,3·10–9), rs10811645 гена CDKN2B-AS1 (для аллеля G: ОШ 0,77; 95% ДИ 0,74—0,80; p=2,8·10–32), rs2472493гена ABCA1 (для аллеля G: ОШ 1,17; 95% ДИ 1,12—1,22; p=1,2·10–13), rs35155027 гена SIX1/SIX6 (для аллеля G: ОШ 1,17; 95% ДИ 1,12—1,23; p=1,1·10–12), rs9913911 гена GAS7 (для аллеля G: ОШ 1,22; 95% ДИ 1,17—1,28; p=1,5·10–18), rs2814471 гена TMCO1 (для аллеля C: ОШ 1,39; 95% ДИ 1,32—1,45; p=8,0·10–44), rs9330348 гена AFAP1 (для аллеля C: ОШ 1,16; 95% ДИ 1,12—1,20; p=2,0·10–18) [20].

В 2018 г. были опубликованы результаты очередного GWAS ПОУГ у жителей Японии, проведенного Y. Shiga и соавторами в 2018 г. на выборке 7378 больных ПОУГ и 36 585 человек контрольной группы. Выявлено одиннадцать ПОУГ-значимых локусов, из которых четыре известных, расположенных в регионе генов CDKN2В-AS, ABCA1, SIX6 и AFAP1, и семь новых (FNDC3B, ANKRD55-MAP3K1, LMX1B, LHPP, HMGA2, MEIS2 и LOXL1). Новыми полиморфизмами, ассоциированными с ПОУГ, являются: rs7636836 гена FNDC3B (для аллеля T: ОШ 1,16; 95% ДИ 1,09—1,23; p=1,33·10–10), rs61275591 гена ANKRD55-MAP3K1 (для аллеля A: ОШ 1,17; 95% ДИ 1,11—1,24; p=1,36·10–11), rs10819187 гена LMX1B (для аллеля G: ОШ 1,20; 95% ДИ 1,12—1,29; p=1,21·10–12), rs12262706 гена LHPP (для аллеля G: ОШ 1,13; 95% ДИ 1,08—1,19; p=6,41·10–8), rs343093 гена HMGA2 (для аллеля G: ОШ 1,13; 95% ДИ 1,07—1,19; p=2,95·10–8), rs28480457 гена MEIS2 (для аллеля C: ОШ 1,19; 95% ДИ 1,11—1,28; p=4,47·10–8), rs1048661 гена LOXL1 (для аллеля T: ОШ 1,16; 95% ДИ 1,11—1,21; p=1,13·10–12) [21].

В 2018 г. при GWAS внутриглазного давления S. MacGregor и соавт. [22] на выборке из Британского биобанка (n=103 914) и Международного генетического консорциума по глаукоме (n=29 578) идентифицировали 101 статистически значимый полиморфный локус, ассоциированный с внутриглазным давлением, среди которых 85 были новыми. При исследовании на 11 018 больных глаукомой и 126 069 представителях контрольной группы 53 полиморфизма из 101 локуса показали значимые ассоциации.

Таким образом, следует отметить, что генетические основы ПОУГ на основе GWAS активно изучаются различными научными коллективами. За период с 2007 г. по настоящее время (2018) выполнено 20 GWAS ПОУГ (табл. 1) в результате которых установлено более 150 GWAS-значимых полиморфных локусов, ассоциированных с риском развития ПОУГ. Наибольшее количество GWAS ПОУГ проведено на жителях Японии (7 GWAS). Результаты проведенных GWAS свидетельствуют о наиболее важной роли в развитии ПОУГ полиморфизма генов CDKN2-AS1, SALRNA1, CAV1/CAV2, TMCO1, COL11A1, PDE7B, PCMTD1, LOC10537677/LMX1B, PLEKNA7, GAS7. Полиморфные локусы этих генов показали значимые ассоциации с развитием ПОУГ на полногеномном уровне в двух и более исследованиях (табл. 2). Наибольшее количество GWAS-значимых ассоциаций с формированием ПОУГ продемонстрировали полиморфные локусы rs4977756 гена CDKN2-AS1 и rs10484727 гена SALRNA1 (каждый в пяти GWAS- исследованиях). Следует отметить разнонаправленный характер ассоциаций полиморфных локусов ряда генов (например, LOXL1, SALRNA1 и др.) с развитием ПОУГ в популяциях различного этнического состава. Так, если в японской популяции полиморфизм гена LOXL1 (rs4886776 и др.) повышает риск развития ПОУГ, то в европеоидных популяциях он имеет протективное значение для формирования ПОУГ. Аналогично полиморфизм rs10483727 гена SALRNA1 является фактором риска развития ПОУГ в японской, американской, австралийско-новозеландской популяциях и служит протективным фактором формирования заболевания среди европейского населения (см. табл. 2). Также обращает на себя внимание тот факт, что среди более 150 GWAS-значимых полиморфных локусов для ПОУГ лишь небольшая часть из них реплицирована в других популяциях на полногеномном уровне (см. табл. 1). В Российской Федерации GWAS-значимые полиморфизмы ПОУГ до настоящего времени не реплицированы.

Таблица 1. Результаты GWAS ПОУГ

Авторы

Публикация

Исследуемые выборки: больные/контроль

Популяция

Количество GWAS-значимых полиморфных локусов (p≤5·10–8)

всего

новые

реплицированные

G. Thorleifsson и соавт., 2007

[3]

75/14 474

Исландия

1

1

0

M. Nakato и соавт., 2009

[4]

418/300

Япония

0

0

0

G. Thorleifsson и соавт., 2010

[5]

1263/34 877

Исландия

1

1

0

K. Burden и соавт., 2011

[6]

590/3956

Австралия

2

2

0

M. Nakato и соавт., 2012

[7]

833/648

Япония

8

8

0

W. Osman и соавт., 2012

[8]

1394/6599

»

1

1

0

M. Takamoto и соавт., 2012

[9]

286/557

»

1

1

0

J. Wiggs и соавт., 2012

[10]

3146/3487

США

2

2

0

E. Vithana и соавт., 2012

[11]

1854/9608

Страны Азии

3

3

0

M. Nakato и соавт., 2014

[12]

201/697

Япония

34

34

0

P. Charahkhani и соавт., 2014

[13]

1655/1999

Австралия

8

3

5

Y. Chen и соавт., 2014

[14]

1007/1009

Южный Китай

1

1

0

T. Aung и соавт., 2015

[15]

1484/1188

Япония

2

2

0

C. Khor и соавт., 2016

[16]

10 503/29 567

24 страны

8

7

1

J. Bailey и соавт., 2016

[17]

3853/33 480

США, Австралия, Европа, Сингапур, Китай

6

3

3

H. Springelkamp и соавт., 2017

[18]

2345/29 578

Европейская

9

6

3

P. Charahkhani и соавт., 2018

[19]

3071/6750

Австралия, Новая Зеландия

5

5

0

H. Choquet и соавт., 2018

[20]

4986/58 426

Латинская Америка, Восточная Азия, США

24

14

10

Y. Shiga и соавт., 2018

[21]

7378/36 585

Япония

11

7

4

S. MacGregor и соавт., 2018

[22]

103 914/29 578

Британский биобанк, Международный генетический консорциум

101

85

16

Таблица 2. Полиморфные локусы, ассоциированные с ПОУГ по данным GWAS (показаны ассоциации в двух и более GWAS)

Наряду с GWAS ПОУГ активно изучаются ассоциации с развитием заболевания полиморфизма различных групп генов-кандидатов. В базе данных PubMed к настоящему времени насчитывается более 500 таких работ. При этом полученные данные нередко противоречивы и неоднозначны. Следует отметить, что при оценке результатов ассоциативных исследований необходимо учитывать этно-территориальный изученный состав популяций и функциональное значение рассматриваемых полиморфных локусов (регуляторный потенциал, связь с экспрессий генов и др.) [23, 24]. Исследования, посвященные изучению ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов с развитием ПОУГ, проводятся и в Российской Федерации [25—28]. Наряду с этим требуется проведение репликативных исследований GWAS-значимых полиморфных локусов для ПОУГ в популяциях России [29], что позволит получить новые данные о генетических факторах, вовлеченных в формирование ПОУГ у населения России.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации для ведущих научных школ Российской Федерации (проект НШ-2609.2020.7).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Chr

SNP (MAF)

Ген

ОШ

95% ДИ

p

Публикация

1

rs4656461 (G)

TMCO1

1,51

1,35—1,68

4·10–14

[4]

1,38

1,30—1,46

5·10–13

[11]

1

rs3753841 (A)

COL11A1

1,2

1,20—1,22

9·10–10

[9]

1,21

1,20—1,22

3·10–23**

[14]

6

rs9494457 (A)

PDE7B

0,7

0,62—0,79

4·10–9

[18]

1,09

1,06—1,13

6·10–9

[20]

7

rs4236601 (А)

CAV1/CAV2

1,18

1,06—1,31

5·10–10

[3]

1,2

1,12—1,28

5·10–7*

[11]