Метиловый спирт — бесцветная прозрачная жидкость, не отличающаяся по запаху, вкусу и внешнему виду от этилового спирта. Метиловый спирт может вызывать отравления со смертельным исходом при ингаляции, адсорбции через неповрежденную кожу, заглатывании или употреблении внутрь.

По данным Центра разработки национальной алкогольной политики, в 2015 г. в РФ зарегистрировано 1202 острых отравлений метанолом, 880 (73%) из которых закончились летальным исходом. В конце 2017 г. сообщалось о том, что ежегодно в РФ регистрируется порядка 1200 острых отравлений метанолом, из которых более 80% заканчиваются летальными исходами.

В настоящее время отравления метиловым спиртом, применяемым в отраслях народного хозяйства, встречаются нечасто. Постановлением главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 11.07.07 № 47 «О прекращении использования метилового спирта в средствах по уходу за автотранспортом» запрещено использование метилового спирта в средствах по уходу за автотранспортом, запрещена продажа населению указанных средств, содержащих метанол. Однако сохраняются единичные, групповые и массовые случаи отравления метанолом, в том числе с летальным исходом, в связи с распространением фальсифицированной продукции алкоголя. Можно предположить, что статистика летальных исходов в результате интоксикации метиловым спиртом занижена, учитывая, что токсикологическая экспертиза проводится не во всех смертельных случаях.

Тяжелые отравления могут быть вызваны приемом 7—10 мл метанола, а смертельная доза равна 30 мл. Вместе с тем описаны случаи смерти после приема уже 5 мл и выздоровления после употребления 250—500 мл [1, 2]. Симптомы общей интоксикации метанолом обычно возникают спустя 12—18 ч [3].

Токсичность метанола связана с тем, что он метаболизируется с помощью алкогольдегидрогеназы до формальдегида и далее до муравьиной кислоты, что приводит к гипоксии тканей и образованию молочной кислоты через ингибирование митохондриальной цитохромоксидазы. Тяжесть отравления находится в прямой зависимости от комбинированного эффекта метаболического ацидоза, который вызван образованием и накоплением муравьиной и молочной кислот, и от токсичности формиата (солей и эфиров муравьиной кислоты).

Метанол является одной из причин токсической оптической нейропатии (ТоксОН). Муравьиная кислота, являясь метаболитом метанола, блокирует митохондриальный метаболизм в сетчатке и зрительном нерве (ЗН) [4]. Считается, что снижение зрительных функций связано с повреждением митохондрий и нарушением процессов окислительного фосфорилирования [5]. Потеря зрения может произойти в период от нескольких часов до нескольких дней после приема метанола [6].

Цель исследования — выявить особенности структурных и функциональных изменений сетчатки и зрительного нерва у пациентов с ТоксОН на фоне острого отравления метанолом.

Материал и методы

Обследованы 1 пациент с ТоксОН, 2 пациента с частичной атрофией зрительного нерва (ЧАЗН) в результате приема метанола (2 мужчин и 1 женщина) и 1 пациент мужского пола с отравлением метанолом после приема алкоголя, содержащего этанол. Пациентам определяли максимальную остроту зрения, проводили кинетическую периметрию с применением периметра Octopus 900 (Interzeag AG, Швейцария). При высокой остроте зрения обследовали по статической нейроофтальмологической программе N1. Спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки и ЗН (протоколы cross line, ММ5, ONH и 3D Disc) проведена с помощью томографа RTVue-100 (OPTOVUE, США). Проводили оценку комплекса ганглиозных клеток (КГК) (ганглиозные клетки сетчатки, нервные волокна и внутренний плексиформный слой), средней толщины СНВС в перипапиллярной зоне и по секторам.

Результаты и обсуждение

Все пациенты обратились в ФГБНУ «НИИГБ» уже после проведенных реанимационных мероприятий в отделениях токсикологии и реанимации, где им также осуществляли активную метаболическую, нейропротекторную и антиоксидантную терапию.

У 3 пациентов после приема метанола через 12—36 ч наблюдались общие клинические особенности начала заболевания: резкое двустороннее снижение остроты зрения. На фоне лечения у пациентов отмечали возникновение и прогрессирование атрофии ЗН с отрицательной динамикой зрительных функций.

Два пациента поступили в ФГБНУ «НИИГБ» спустя 2—3 мес после отравления на стадии полной/почти полной атрофии ЗН обоих глаз. Пациентка Р. 49 лет обратилась с жалобами на низкое зрение спустя 2,5 нед после приема 100 мл текилы, оказавшейся чистым метанолом. Пациент П. 15 лет также обратился в ФГБНУ «НИИГБ» спустя 2,5 нед после отравления метанолом и предварительного употребления этанол-содержащего алкоголя. Он предъявлял жалобы на резко возникшее снижение зрения на оба глаза через 30 ч после употребления напитков, но с последующим полным восстановлением.

Из анамнеза пациентки Р. известно, что через сутки после употребления метанола пострадавшая попала в реанимацию в крайне тяжелом состоянии с симптомами острого отравления и резким снижением остроты зрения. В результате реанимационных мероприятий удалось нормализовать общее соматическое состояние, однако зрение пациентки не восстановилось, в связи с чем она госпитализирована в стационар ФГБНУ «НИИГБ». При обследовании Vis OU=неправильная светопроекция, при офтальмоскопическом осмотре выявлены небольшая гиперемия и пастозность дисков ЗН (ДЗН) обоих глаз.

После проведения курсов стационарного и амбулаторного лечения через 2 мес отмечена незначительная положительная динамика по остроте зрения обоих глаз до счета пальцев с расстояния 50 и 70 см на правом и левом глазу соответственно. Проведение кинетической периметрии с объектом 4/V выявило центральные скотомы и сужение периферических границ поля зрения (рис. 1). Однако на глазном дне прогрессировали атрофические изменения ЗН с формированием глубокой расширенной экскавации до 0,8—0,9 при соотношении диаметра экскавации к диаметру ДЗН (Э/Д). Подобное наблюдение соответствует исследованию A. Galvez-Ruiz и соавт. (2015), в котором авторы наблюдали Э/Д ≥0,8 в 43 из 100 обследуемых глаз с ЧАЗН после метаноловой оптической нейропатии [7].

Рис. 1. Результат компьютерной периметрии (кинетическая программа) пациентки Р. через 2 мес после приема метанола.

При динамическом наблюдении, несмотря на неоднократно проводимую антиоксидантную, метаболическую и нейротрофическую терапию, отмечена отрицательная динамика зрительных функций обоих глаз пациентки. Острота зрения через год достигла светоощущения с правильной светопроекцией на обоих глазах, а через 1,5 года — полной слепоты. Офтальмоскопическая картина характеризовалась полной атрофией ЗН обоих глаз с выраженной экскавацией ДЗН (рис. 2).

Рис. 2. Фотографии глазного дна правого и левого глаза пациентки Р. через 18 мес после приема метанола.

При проведении ОКТ в динамике выявлено нарастание структурных нарушений, в частности — истончение СНВС ниже нормативных значений. Толщина ГКС уменьшилась, но осталась в пределах возрастной нормы (рис. 3, а—в), однако параметры фокальных (FLV) и глобальных потерь (GLV) ГКС превысили допустимые для данного возраста значения.

Рис. 3. Карты толщины КГК (GCC significance) и СНВС (optic nerve head map) пациентки Р.

а — через 2 мес; б — через 3,5 мес; в — через 12 мес после приема метанола. Показатели толщины СНВС и КГК на диаграммах и в таблицах обозначены зеленым, желтым и красным цветами соответственно зонам нормы, пограничных величин и патологии. Кривая толщины СНВС оценивается по ее положению на графике относительно перечисленных зон. Представлены средние значения толщины СНВС (Avg. RNFL), толщины КГК (Avg. GCC), показатели уровня фокальных (FLV) и глобальных (GLV) потерь КГК.

При исследовании поперечного среза сетчатки через 2 мес выявлены микрокисты во внутреннем ядерном слое, количество и размер которых увеличились при динамическом наблюдении. Отмечалось резкое уменьшение дифференциации и размытость границ внутренних слоев сетчатки, а также дезорганизация наружных сегментов фоторецепторов на начальных этапах с последующим разрушением эллипсоидной зоны (рис. 4, а, б). Учитывая изменения архитектоники слоев сетчатки (резкое уменьшение дифференциации и размытие границ внутренних слоев сетчатки, а также образование кистозных изменений), следует отметить, что алгоритм, применяемый в ОКТ для сегментации слоев, справляется с их правильным распознанием и точным картированием не для всех участков сетчатки. Поэтому данные КГК можно считать недостаточно достоверными. Подобные изменения на сетчатке отмечены K. Klein и соавт. в 2017 г. при описании клинического случая отравления метанолом. Авторы показали, что при проведении ОКТ через 8 мес после отравления у пациентки наряду с нормальными значениями СНВС отмечалось истончение КГК, а также выявлены микрокисты во внутреннем ядерном слое [8].

Рис. 4. Оптические когерентные томограммы поперечного среза сетчатки пациентки Р.

а — через 2 мес после отравления (правый глаз); б — через 1 год после отравления (правый и левый глаз). Кистозные изменения во внутренних слоях сетчатки (а, б), дезорганизация наружных сегментов фоторецепторов (а) и разрушение эллипсоидной зоны фоторецепторов (б).

Пациент П. 15 лет обратился в ФГБНУ «НИИГБ» спустя 2,5 нед после отравления метанолом. Вместе с группой подростков выпил виски — этанолсодержащий напиток, а затем текилу, оказавшуюся 100% метанолом (дозы напитков четко не может вспомнить), после чего с общими симптомами интоксикации через сутки экстренно госпитализирован в реанимационное отделение, где и заметил резкое снижение остроты зрения до движения руки у лица. Однако на фоне реанимационных мероприятий, дезинтоксикационной терапии и нейротрофического лечения зрение обоих глаз через сутки практически восстановилось. В данном случае принятый этанол послужил антидотом метанолу. Спустя неделю после реанимации Vis OU=1,0, показатели статической периметрии соответствовали нормальным значениям. Зрение восстановилось без функциональных и структурных поражений при обследовании через 2,5 нед после отравления. Однако при проведении ОКТ через 3,5 мес от момента отравления на левом глазу выявлен дефект ГКС, который усугубился к 1,5 годам наблюдения (рис. 5, а—в). А толщина СНВС, увеличение которой обнаружено при первом исследовании, резко снизилась в последующие месяцы после отравления, хотя и находилась в пределах нормы, заданной прибором для 18-летнего пациента (см. таблицу).

Рис. 5. Карты толщины комплекса ганглиозных клеток и слоя нервных волокон сетчатки пациента П. в динамике.

а — через 2,5 нед; б — через 3,5 мес; в — через 1,5 года после отравления метанолом.

Динамика изменений толщины слоя нервных волокон сетчатки и комплекса ганглиозных клеток у пациента П.

При исследовании поперечного среза сетчатки в динамике через 18 мес после употребления метанола у этого пациента во внутреннем ядерном слое OS замечены кистозные изменения сетчатки без поражения фоторецепторного слоя (рис. 6).

Рис. 6. Оптическая когерентная томограмма поперечного среза сетчатки пациента П.

Кистозные изменения во внутренних слоях сетчатки левого глаза при динамическом наблюдении через 18 мес после употребления метанола.

Микрокистозные изменения во внутреннем ядерном слое ранее описаны с использованием спектральной ОКТ как неспецифические находки при оптических нейропатиях иного генеза [9, 10]. В экспериментальной работе B. Setiohadji и соавт. (2018 г.) на крысах линии Vistar с индуцированной метанолом (3 г на 1 кг массы тела) оптической нейропатией на гистологических срезах выявили вакуолизацию ГКС, набухание и нарушение структурности внутренних и внешних слоев сетчатки, которых не было у крыс контрольной группы. Авторы объяснили этот факт накоплением формиата, который вызывает образование СО₂+Н₂О и, соответственно, некоторый отек сетчатки [11]. Снижение содержания АТФ и АДФ в митохондриях ГКС вызывает нарушение строение и функции фоторецепторов и, следовательно, ослабляет контакт фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки [12].

В другой работе гистологические исследования тканей глаза крыс с интоксикацией метанолом выявили нарушение митохондрий и вакуолизацию пигментного эпителия сетчатки, внутренних сегментов фоторецепторов и ЗН. В результате исследования авторы отметили, что функциональные и морфологические данные у крыс с индуцированной метанолом оптической нейропатией согласуются с гипотезой о том, что формиат действует как митохондриальный токсин в сетчатке и ЗН [4]. В работе А.Ф. Королевой (2019) гистологические исследования, выполненные на крысе линии Vistar, через 24 ч после внутрижелудочного введения метанола в дозе 3,4 г на 1 кг массы тела продемонстрировали патологические изменения во внешних и внутренних слоях сетчатки, а также очаговую демиелинизацию нервных волокон ЗН [13].

Для всех ТоксОН, с учетом митохондриальной природы токсического воздействия, характерно истончение ГКС на ранних стадиях, однако в нашем наблюдении нам не удалось зафиксировать эти изменения. Поскольку наибольшее количество митохондрий находится в ГКС, а не в аксонах ЗН, повреждение и уменьшение толщины слоя ганглиозных клеток явилось бы ожидаемым результатом.

В целом высокая смертность и тяжелая инвалидизация, слепота у людей преимущественно молодого трудоспособного возраста вследствие употребления фальсифицированного алкоголя, содержащего метанол, являются важной социальной проблемой.

Учитывая, что мировой спрос на метанол будет увеличен до 122 млн т к 2025 г. по сравнению с 2017 г., когда его потребление составляло 76 млн тонн, и с 2010 г. (49 млн т), Правительство РФ разработало Проект Постановления «Об утверждении требований к производству, применению, перевозке и хранению метанола и метанолсодержащих жидкостей», который должен вступить в действие с 1 июля 2020 г.

Заключение

У всех пациентов с токсической оптической нейропатией на фоне острого отравления метанолом отмечается отрицательная динамика остроты зрения вплоть до полной слепоты. Несмотря на то, что после реанимационных мероприятий и активной терапии общее соматическое состояние обследованных пациентов с отравлением метанолом во всех случаях удалось нормализовать, потеря зрительных функций носила необратимый характер. Выявлены особенности структурных изменений у пациентов с токсической оптической нейропатией при отравлении метанолом: первоначальное истончение слоя нервных волокон сетчатки с последующим формированием микрокистозных изменений во внутренних слоях сетчатки, повреждение наружных сегментов и разрушение эллипсоидной зоны фоторецепторов. При отравлении метанолом после употребления этанол-содержащего алкоголя зрительные функции сохранялись, однако отмечалось возникновение микрокист во внутренних слоях сетчатки и снижение толщины слоя нервных волокон сетчатки в первые месяцы после отравления, но в пределах нормы, заданной оптическим когерентным томографом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Шеремет Н.Л., Андреева Н.А.

Сбор и обработка материала: Шмелькова М.С., Жоржоладзе Н.В., Андреева Н.А., Шеремет Н.Л., Фомин А.В.

Статистическая обработка данных: Андреева Н.А.

Написание текста: Андреева Н.А., Шмелькова М.С., Шеремет Н.Л.

Редактирование: Шеремет Н.Л., Андреева Н.А., Фомин А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.