Введение

Во всем мире ежегодно проводится более 3 млн рефракционных операций, ведущее место в структуре которых занимают оперативные вмешательства на роговице. Лазерный интрастромальный кератомилез in situ в фемтосопровождении (FEMTO LASIK) является одним из наиболее распространенных хирургических способов коррекции аметропий, однако прогресс лазерных технологий обусловил появление нового метода — «безлоскутной» («flapless») кераторефракционной хирургии (операции SMILE — SMall Incision Lenticula Extraction), при которой производится удаление лентикулы через малый разрез. Данная технология создана на базе концепции ReLEx (Refractive Lenticule Extraction), к которой также относится технология фемтосекундного выкраивания поверхностного лоскута и роговичной лентикулы — FLEX (Femto Lenticula EXtraction) [1—3]. Быстрое восстановление зрения после данных процедур и высокая прогнозируемость исходов делают эти техники одними из наиболее широко используемых в мире.

Вместе тем лазерная кераторефракционная хирургия является одной из триггерных причин клинической манифестации уже имеющегося синдрома «сухого глаза» (ССГ), возникающего, как правило, на фоне длительного ношения контактных линз у пациентов с аномалиями рефракции [4—9]. Проявления дискомфорта после операции способствуют не только снижению зрения, но и ухудшению качества жизни пациентов.

ССГ является многофакторным заболеванием, которое вызывает дискомфорт, зрительные нарушения, сопровождается уменьшением слезопродукции, нестабильностью слезной пленки, увеличением скорости испарения и осмолярности слезы, что потенциально обусловливает воспалительный процесс поверхностных структур глаза [10—13].

Медикаментозное ведение пациентов после кераторефракционной хирургии стандартно включает не только инстилляции антибактериальных и глюкокортикостероидных лекарственных средств, но и применение слезозаместительных препаратов. Не вызывает сомнения, что помимо противовоспалительной терапии лечение ССГ основано на местном применении слезозаместителей, содержащих различные полимеры и модификаторы вязкости, обеспечивающие «реконструкцию» слезной пленки. В настоящее время среди множества увлажняющих слезозаместительных препаратов особо выделяется бесконсервантный препарат на основе дисахарида глюкозы (трегалозы) — Теалоз (Теа Фарма, Excelvision, Франция). Перспективность применения данного препарата определяется его уникальными биопротективными свойствами, основанными на осморегуляции и осмопротекции, стабилизации липидного слоя, предупреждении липидного окисления и денатурации белков, индукции аутофагии с последующей задержкой апоптоза [14—17].

Необходимость адекватного увлажнения глазной поверхности, уменьшения сроков реабилитации после кераторефракционных вмешательств, улучшения качества жизни пациентов, особые свойства трегалозы и небольшой опыт ее применения в рефракционной хирургии послужили основанием для проведения настоящего клинического исследования.

Цель исследования — анализ эффективности применения слезозаместительного препарата Теалоз в коррекции ССГ после проведения кераторефракционных оперативных вмешательств ReLEx SMILE и FEMTO LASIK.

Материал и методы

В исследование включено 20 пациентов (40 глаз) в возрасте от 21 года до 35 лет (10 женщин и 10 мужчин), которым после проведенных кераторефракционных вмешательств назначен препарат Теалоз в инстилляциях для коррекции ССГ. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от вида хирургического вмешательства:

— 1-ю исследуемую группу (ИГ1) составили 10 человек (20 глаз), которым была проведена рефракционная операция ReLEx SMILE;

— 2-ю исследуемую группу (ИГ2) составили 10 человек (20 глаз), всем была выполнена рефракционная операция FEMTO LASIK.

Все пациенты были проинформированы о проведении исследования по оценке эффективности применения препарата Теалоз в лечении ССГ после проведения лазерной коррекции зрения. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (WMA Declaration of Helsinki — Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013).

Критерии включения в группы: миопия средней степени с астигматизмом или без него; ношение контактных линз на протяжении последних 2 лет; возраст от 20 до 35 лет; толщина роговицы ≥480 мкм.

Критериями исключения из исследования являлись: наличие воспалительных, инфекционных заболеваний глаз и придаточного аппарата глаза, кератоконуса, глаукомы, катаракты, выраженного ССГ и любой другой патологии, являющейся противопоказанием для проведения рефракционной операции.

В послеоперационном периоде, кроме инстилляции препаратов антибактериального и противовоспалительного действия (офлоксацин 4 раза в день, дексаметазон 4 раза в день в течение 10 дней), в качестве слезозаместителя применялся препарат Теалоз, который назначался в виде инстилляций 4 раза в день в течение 3 мес.

Всем пациентам до и после операции выполняли стандартное офтальмологическое обследование, дополнительно проводили исследование стабильности слезной пленки (проба Норна), оценку степени эпителиопатии и оценку индекса повреждения глазной поверхности.

Оценку степени эпителиопатии роговицы и конъюнктивы осуществляли по Оксфордской шкале, классификация которой представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация повреждения глазной поверхности переднего эпителия роговицы (Оксфордская шкала)

Степень эпителиопатии		Количество баллов	Панель
A	Практически полное отсутствие эпителиопатии	0	≤A
B	Единичная эпителиопатия в нижних отделах роговицы и единичные зоны прокрашивания конъюнктивы	1	≤B
C	Множественная эпителиопатия в нижних отделах роговицы и множественное прокрашивание конъюнктивы	2	≤C
D	Диффузная эпителиопатия роговицы и диффузное прокрашивание конъюнктивы в пределах глазной щели	3	≤D
E	Диффузная эпителиопатия роговицы с захватом оптической зоны, прокрашивание конъюнктивы во всех ее отделах	4	≤E
	Степень поражения более выраженная, чем панель «Е»	5	>E

У всех пациентов проводилась оценка качества жизни (субъективное ощущение дискомфорта, обусловленное проведением оперативного лечения) на основе опросника Ocular Surface Disease Index (OSDI; Allergan Inc., США). Оценку индекса повреждения глазной поверхности проводили по сумме баллов (от 0 до 100), полученных в результате ответов на вопросы, характеризующие степень выраженности ощущений при ССГ. Индекс демонстрирует чувствительную и специфичную разницу между здоровыми субъектами и пациентами с ССГ. Интерпретация результатов: норма — 0—12, легкая степень выраженности — 13—22, умеренная — 23—32, тяжелая — 33—100.

Для оценки пробы Норна использовали полоски офтальмологические с флуоресцеином натрия USP, Офтолик-тест (Contacare, Индия), применялась стандартная методика.

Основные характеристики групп исследования до операции представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные характеристики групп исследования до операции, M±σ

Параметр	ИГ1	ИГ2
Число пациентов	10 (20 глаз)	10 (20 глаз)
Степень миопии, дптр	–4,1±0,51	–4,3±0,71
Возраст, годы	27,1±4,2	27,5±4,5
Пол	5 мужчин, 5 женщин	5 мужчин, 5 женщин
Индекс повреждения глазной поверхности OSDI, баллы	10,92±4,65	10,88±4,58
Индекс состояния глазной поверхности Оксфордская шкала, баллы	0,70±0,80	0,75±0,71
Тест Норна, с	11,12±1,23	11,15±1,18

Мониторинг состояния глазной поверхности выполняли на фоне проводимого лечения через 1 и 3 мес после операции.

Всем пациентам проводили эксимерлазерную коррецию с использованием лазерной установки Visumax («Carl Zeiss», Германия). Оперативные вмешательства осуществлялись одним хирургом высшей квалификационной категории с большим опытом в сфере рефракционных операций по стандартной технологии (А.В. Титов).

Оперативное лечение и послеоперационный период у всех пациентов протекали без осложнений.

Показатели, полученные в ходе клинического исследования, были внесены в базу данных Microsoft Excel, статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью программы Statistica, версия 10.0 («Stat Soft Inc.», США): непараметрических статистических критериев (критерий Уилкоксона использовали для анализа полученных данных внутри группы, метод Манна—Уитни применяли для сравнения результатов между группами), статистически достоверными различиями считали результаты с уровнем значимости p≤0,05.

Результаты и обсуждение

При биомикроскопическом исследовании на следующий день после оперативных вмешательств у всех пациентов роговица была прозрачной, края лоскута (FEMTO LASIK) и инцизии (ReLEx SMILE) адаптированы, отмечалась незначительная инъекция сосудов конъюнктивы.

На первом этапе клинического исследования оценивали субъективные ощущения проявления дискомфорта, возникающие в связи с изменением глазной поверхности после оперативного лечения на основе опросника OSDI, результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Динамика индекса повреждения глазной поверхности по классификации OSDI (в баллах), M±σ

Группа	До операции	Через 1 день	Через 1 мес	Через 3 мес
ИГ1	10,92±4,65	23,86±5,14**	10,15±4,19*	8,79±3,42*
ИГ2	10,88±4,58	27,48±5,06**	10,26±4,05*	9,00±3,18*
Всего	10,90±4,55	25,67±5,36	10,20±4,07*	8,89±3,26*

Примечание. *p≤0,05 в сравнении с дооперационными значениями внутри групп, **p≤0,05 в сравнении между группами.

Наиболее выраженные дискомфортные ощущения, соответствующие средним проявлениям ССГ (23—32 балла по шкале OSDI), пациенты отмечали в 1-й день после хирургического вмешательства (25,67±5,36 балла), и были статистически более значимыми в группе пациентов, которым выполнена операция FEMTO LASIK (p≤0,05). К 1-му и 3-му месяцу наблюдений на фоне применения препарата на основе Трегалозы отмечалось достоверное снижение показателей индекса OSDI в сравнении с дооперационными значениями как в общей выборке (до 10,20±4,07 и 8,89±3,36 балла соответственно), так и в исследуемых группах, что соответствовало норме (0—12 баллов).

Результаты оценки состояния поверхности роговицы согласно Оксфордской шкале, в динамике представленные на рисунке, свидетельствуют, что в 1-й день после операции наблюдалось увеличение степени эпителиопатии в среднем до 1,40±0,49 балла; через 1 мес это значение уменьшилось до 0,33±0,47 балла, а спустя 3 мес лечения слезозаместительным препаратом Теалоз — до 0,25±0,43 (p≤0,05). Обращает на себя внимание, что более выраженные изменения диагностированы во второй группе пациентов, которым была проведена операция по технологии LASIK, — 1,60±0,50 балла (p≤0,05), что, вероятно, обусловлено бóльшим повреждающим воздействием на ткань роговицы при выкраивании лоскута.

Динамика индекса повреждения глазной поверхности в исследуемых группах (Оксфордская шкала).

* — p≤0,05 в сравнении с дооперационными значениями внутри групп; ** — p≤0,05 в сравнении между группами.

Динамика индекса OSDI полностью соответствует изменениям показателей пробы Норна в послеоперационном периоде, которые свидетельствуют, что при применении обоих методов лазерного воздействия имеет место достоверное увеличение показателей времени разрыва слезной пленки в среднем с 11,18±1,19 до 12,43±1,03 и 12,45±1,03 с через 1 и 3 мес лечения соответственно (p≤0,05). При этом в группе пациентов, применявших препарат Теалоз после операции ReLEx SMILE, среднее значение пробы Норна после операции достоверно увеличивалось: до 12,55±1,09 с через 1 мес и до 12,5±1,10 с спустя 3 мес. В группе пациентов, прооперированных по методике FEMTO LASIK, значения этого показателя также достоверно увеличивались по сравнению с исходным значением и составили 12,30±0,97 и 12,4±0,99 с соответственно (p≤0,05). Достоверных различий показателей пробы Норна между группами не выявлено.

Данные ряда клинических исследований показали, что при применении препарата на основе трегалозы уменьшаются субъективные проявления ССГ, отмечаются статистически достоверное повышение стабильности слезной пленки и уменьшение степени эпителиопатии [18—21]. Увеличение времени стабильности слезной пленки на фоне применения трегалозы обусловлено его положительным воздействием на бокаловидные клетки конъюнктивы и, следовательно, на муциновый слой слезной пленки [15, 22, 23].

В качестве клинического примера, демонстрирующего эффективность применения препарата Теалоз для коррекции проявлений ССГ после выполнения операции ReLEx SMILE, приводим следующее наблюдение.

Пациентка Л. 27 лет обратилась с жалобами на низкое зрение вдаль. В анамнезе миопия средней степени обоих глаз с 13 лет, постоянно пользуется контактными линзами.

Острота зрения на момент обращения составила OD 0,08 sph –4,25 D=1,0 и OS 0,10 sph –4,50 D=1,0.

При биомикроскопическом осмотре роговиц патологических изменений не выявлено, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка в структуре и цвете не изменена, зрачок круглый, 3,0 мм в диаметре, в центре, реакции на свет сохранены. Хрусталик и стекловидное тело прозрачные. На глазном дне грубой видимой патологии не выявлено.

Оценка состояния глазной поверхности: проба Норна 11 и 10 с соответственно. Индекс OSDI составил 12 и 11 баллов для правого и левого глаза. Степень эпителиопатии — 0 баллов на оба глаза.

Диагноз: OU — миопия средней степени. ССГ легкой степени.

Пациентке проведена эксимерлазерная коррекция зрения обоих глаз по методике ReLEx SMILE. Интра- и послеоперационных осложнений не наблюдалось.

Проведен осмотр в установленные сроки наблюдения в соответствии с протоколом исследования.

В послеоперационном периоде роговица прозрачная, блестящая, чувствительность сохранена, края инцизии адаптированы.

Острота зрения в 1-й день после операции: OD 1,0 и OS 1,0.

В табл. 4 представлены показатели состояния глазной поверхности и результаты прохождения опросника OSDI после операции на фоне применения препарата Теалоз.

Таблица 4. Динамика показателей пробы Норна, индекса OSDI и степени эпителиопатии у пациентки после лечения, M

Срок	Проба Норна, с		Индекс OSDI, баллы		Степень эпителиопатии, баллы
До	OD	OS	OD	OS	OD	OS
	11	10	12	11	0	0
Через 1 мес	13	12	13	13	1	1
Через 3 мес	14	14	10	10	0	0

Приведенный клинический пример наглядно демонстрирует увеличение времени разрыва слезной пленки, положительную динамику показателей в виде уменьшения степени эпителиопатии и субъективных проявлений повреждения глазной поверхности по опроснику OSDI на фоне применения препарата Теалоз после кераторефракционной операции по типу Smile.

Таким образом, на основе комплексной оценки состояния глазной поверхности в послеоперационном периоде установлено, что инстилляции препарата на основе трегалозы обеспечивают уменьшение проявлений ССГ независимо от вида выбранной технологии — FEMTO LASIK или ReLEx SMILE. Вместе с тем результаты сравнительного анализа наглядно демонстрируют, что достоверно более выраженная степень эпителиопатии, сопровождающаяся дискомфортными ощущениями, которые соответствуют средним проявлениям ССГ, наблюдались в 1-й день после операции FEMTO LASIK, что обусловлено большей степенью повреждения, преимущественно эпителия роговицы, при выкраивании лоскута.

Полученные результаты данного исследования находят подтверждение в ряде клинических исследований других авторов, показавших, что применение препарата Теалоз способствует статистически достоверному повышению стабильности слезной пленки после различных кераторефракционных операций: фоторефракционной кератэктомии (ФРК), транс-ФРК и лазерного кератомилеза [21, 24, 25], а также после ReLEx SMILE и FEMTO LASIK [26].

Перспективность применения трегалозы в рефракционной хирургии определяется рядом факторов. Известно, что трегалоза обнаруживается во многих организмах, является ключевым фактором ангидробиоза, обеспечивает способность клеток к выживанию в течение длительных периодов обезвоживания. Встраиваясь между полярными группами фосфолипидов клеточных мембран, молекулы трегалозы предотвращают перфорацию мембран и потерю воды клетками. Мембраны сохраняют свои свойства и защищают содержимое клетки от неблагоприятных внешних факторов, таких как обезвоживание, излучение, температурное воздействие. Трегалоза предотвращает денатурацию белков и сохраняет их 3D-структуру, а следовательно, поддерживает их биологическую активность. За счет мощного мембраностабилизирующего действия и замедления апоптоза клеток данное вещество можно рассматривать как биопротектор.

Теалоз обладает тройным механизмом действия: обеспечивает механическую защиту клеток, улучшает водный обмен и предупреждает липидное окисление клеточных мембран и денатурацию белка, т.е. обеспечивает защиту, увлажнение и регенерацию. Действие Теалоза значительно отличается от действия других капель. Так, в исследовании in vitro в 2001 г. при высушивании клеток эпителия в группе трегалозы оставались неповрежденными 81% клеток эпителия, а в группе глюкокортикостероидов — всего 18%, что демонстрирует свойства трегалозы предохранять эпителиальные клетки роговицы от вымирания вследствие высыхания. В доклинических испытаниях (2010) было отмечено, что Теалоз снижает выраженность повреждений эпителия роговицы при действии ультрафиолетового излучения, а также уменьшает воспаление и васкуляризацию роговичной ткани. В сравнительных исследованиях цитотоксического воздействия слезозаместительных препаратов в отношении эпителиальных клеток роговицы человека в условиях in vitro наибольшая жизнеспособность клеток роговицы была зафиксирована при использовании препарата Теалоз [27].

Способность препарата предотвращать потерю воды обеспечивает устойчивость клеток к изменению осмолярности окружающей среды, т.е. Теалоз осуществляет эффективную осмопротекцию [22, 26, 28—31]. В исследовании, выполненном нами ранее, установлено, что применение данного препарата в качестве монотерапии ССГ в послеоперационном периоде рефракционных операций способствует повышению не только стабильности слезной пленки, но и восстановлению показателей осмолярности слезы, а также определяемых с помощью оптической когерентной томографии показателей слезного мениска [26].

Заключение

Таким образом, на основе комплексной оценки состояния глазной поверхности доказана эффективность применения препарата Теалоз в коррекции ССГ после кераторефракционных операций, независимо от выбранной технологии — FEMTO LASIK или ReLEx SMILE.

Полученные результаты наглядно демонстрируют, что препарат Теалоз способствует не только повышению стабильности слезной пленки, но и уменьшению степени эпителиопатии и субъективных ощущений дискомфорта, что позволяет рекомендовать его широкое применение в медикаментозном сопровождении рефракционной хирургии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.П.

Сбор и обработка материала: А.Т., Д.М.

Написание текста: И.П., А.Т., Д.М.

Редактирование: И.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<