Габдрахманова А.Ф.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Ленина, 3, Уфа, 450008, Российская Федерация

Азнабаева Л.Ф.

ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России

Абизгильдина Г.Ш.

ООО «Дуплекс мед», ул. Артема, 103, А, Стерлитамак, 453100, Российская Федерация

Курбанов С.А.

ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии", Красноярск; ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии", Хабаровск; ГБОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет", Хабаровск

Молекулярные механизмы нейроретинопротекции при первичной открытоугольной глаукоме

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(5): 54-60

Просмотров : 82

Загрузок : 2

Как цитировать

Габдрахманова А. Ф., Азнабаева Л. Ф., Абизгильдина Г. Ш., Курбанов С. А. Молекулярные механизмы нейроретинопротекции при первичной открытоугольной глаукоме. Вестник офтальмологии. 2018;134(5):54-60. https://doi.org/10.17116/oftalma201813405154

Авторы:

Габдрахманова А.Ф.

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Ленина, 3, Уфа, 450008, Российская Федерация

Все авторы (4)

Глаукома — мультифакторное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптиконейропатией [1]. Одним из ведущих патогенетических механизмов развития глаукомной оптиконейропатии является гибель ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). Среди основных причин, приводящих к этому состоянию, выделяют: нейротрофиновую недостаточность вследствие блокады ретроградного аксонального транспорта, глутаматную эксайтотоксичность, свободнорадикальное повреждение, нейротоксичность, связанную с оксидом азота, и апоптоз [2, 3].

Наиболее перспективным среди консервативных методов лечения глаукомы, наряду с местной гипотензивной терапией, оказывается нейропротекция, призванная обеспечить защиту нейронов сетчатки и нервных волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов. Нейропротекторная терапия направлена прежде всего на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в головке зрительного нерва. Кроме того, целью лечения являются улучшение местной микроциркуляции и трофики тканей, нормализация реологических свойств крови, увеличение основного и коллатерального кровообращения [1, 2, 4, 5].

Широко применяемый в офтальмологии препарат Ретиналамин представляет собой комплекс пептидов, выделенных из сетчатки крупного рогатого скота. Ретиналамин уменьшает деструктивные изменения в пигментном эпителии сетчатки и регулирует внутриклеточный белковый синтез в клетках сетчатки при различных формах дегенерации, модулирует активность клеточных элементов сетчатки, улучшает эффективность функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов при развитии патологических процессов. Препарат влияет на метаболизм и предотвращает окислительный стресс и эксайтотоксичность, предупреждая в конечном итоге гибель клетки (апоптоз) [2].

В настоящее время существует много разных способов оценки эффективности нейропротекторного лечения глаукомы, которые подразделяют на функциональные и структурные [6, 7]. Известно использование Ретиналамина в комплексном лечении атрофии зрительного нерва в детском возрасте и осложненной прогрессирующей миопии, при непролиферативной диабетической ретинопатии, позволяющее получить высокие функциональные результаты [1, 8]. Однако молекулярные механизмы нейроретинопротекции при глаукоме с помощью Ретиналамина мало изучены. Речь идет прежде всего о механизмах повреждения и адаптации ГКС при разных вариантах течения патологического процесса, расшифровке особенностей компенсаторных реакций, противостоящих ускорению дегенерации нейронов и зрительных нервных волокон.

В этой связи целью данной работы явилась оценка эффективности нейропротекторной терапии у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) на основе определения специфических биохимических маркеров нейротрофики и нейродегенерации.

Материал и методы

Проведено исследование слезной жидкости (СЖ) у 23 пациентов (46 глаз) с ПОУГ. Среди больных было 20 женщин, 3 мужчин, средний возраст составил 66,3±10,8 года. Со II стадией ПОУГ было 16 больных (32 глаза), с III — 7 человек (14 глаз). Всем пациентам выполнено стандартное офтальмологическое обследование — визометрия, бесконтактная тонометрия (NT-3000 компании «Nidek», Япония), периметрия, биомикроскопия и прямая офтальмоскопия. Для сравнений биохимических маркеров была набрана контрольная группа из практически здоровых лиц (12 образцов СЖ). Наряду с местной гипотензивной терапией в комплексном лечении пациентов использовали стерильный лиофилизированный порошок Ретиналамина (ООО «Герофарм», Санкт-Петербург). Курс лечения включал 10 внутримышечных инъекций раствора Ретиналамина по 5 мг 1 раз в сутки.

В СЖ определяли (в нг/мл) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и нейронспецифическую энолазу (NSE) методом ИФА с помощью аппарата Multiskan (Финляндия). Использовали набор для определения нейротрофического фактора мозга SEA011Hu («Cloude-clone Corp.», США) и набор реагентов для определения концентрации нейронспецифической энолазы (АО «Вектор-Бест», Россия). Исследуемые маркеры определяли в СЖ до и после лечения Ретиналамином.

Статистический анализ был выполнен с помощью программы Statistica 12.0 («Statsoft, Inc.», США). Количественные данные представлены в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения. Достоверность различий подтверждена методами непараметрической статистики (критерии Манна—Уитни, Уилкоксона), коэффициентом корреляции Спирмена, достоверность различий и корреляций считалась установленной при уровне значимости меньше 0,05.

Результаты и обсуждение

Средние показатели остроты зрения без коррекции равнялись 0,51±0,05, корригируемая острота зрения составила 0,70±0,05. Динамика остроты зрения после лечения Ретиналамином была несущественна. Средний уровень внутриглазного давления (ВГД) у больных с ПОУГ составил 19,50±2,52 мм рт.ст. Все пациенты получали различные виды локальной гипотензивной терапии.

На сегодняшний день ПОУГ позиционируется как нейродегенеративный процесс, который захватывает не только сетчатку и зрительный нерв, но и весь зрительный путь. При развитии глаукомной оптической нейропатии основным моментом является потеря ГКС и их аксонов (преимущественно в результате апоптоза).

Важную роль при данном обстоятельстве играет содержание нейротрофинов для поддержания жизнеспособности и функционирования нейронов. Очень важный механизм апоптоза ГКС — дефицит нейротрофических факторов. Это семейство небольших пептидов, которые секретируются как самой сетчаткой, так и головным мозгом. Нейротрофические факторы ретроградно поступают к телам клеток и их аксонам. Как известно, BDNF стимулирует рост нервной ткани, влияет на метаболизм и внутреннюю структуру нейронов, а NSE является надежным маркером нейрональной деструкции.

Содержание в CЖ BDNF у здоровых лиц было равно 0,83±0,06 нг/мл, NSE — 0,51±0,06 нг/мл, что согласуется с данными литературы [9, 10]. У пациентов с ПОУГ до лечения Ретиналамином (СЖ 46 глаз) отмечались высокие значения NSE (p<0,05) и увеличение уровня BDNF (соответственно 4,31±2,02 и 1,39±0,85 нг/мл).

Наиболее важным фактором в окулярной нейропротекции и выживании ГКС считается BDNF. Существует мнение, что усиление выработки или активация специфических рецепторов некоторых нейротрофиков, подобных нейротрофическому фактору, выделенному из мозга (BDNF), свидетельствует о наличии восстановительных резервов ГКС, уменьшении структурных повреждений сетчатки [5, 11]. И, возможно, повышение содержания данного нейротрофина обусловлено повышенной потребностью глаза в защите и направлено на компенсацию каскада патологических изменений, возникающих при ПОУГ, таких как гибель ганглиозных клеток в фазе дегенерации и дистрофии аксонов. Гибель нейронов сетчатки и зрительных нервных волокон при глаукоматозном их повреждении, вероятно, приводит к выходу нейронспецифических ферментов во внеклеточный матрикс, что отражает степень гипоксии, деструкции и является показателем дегенерации ГКС.

Результаты исследования маркеров в СЖ у пациентов с ПОУГ в динамике — до и после лечения ретиналамином — представлены в табл. 1.

Таблица 1. Нейронспецифические маркеры в СЖ при ПОУГ в динамике лечения Ретиналамином Примечание. * — р<0,05 между показателями групп до и после лечения и относительно контроля.

Отмечалось снижение уровня NSE (p<0,05), что можно расценить как признак уменьшения процессов нейродегенерации. Уровень BDNF, являющегося важным фактором защиты нейронов сетчатки и их аксонов, после лечения ретиналамином также имел тенденцию к снижению, что свидетельствует о щадящей адаптации потенциала нейротрофической защиты при глаукоме. Оптимизация содержания маркера нейротрофики на фоне лечения ретиналамином подтверждает тканеспецифическое многофункциональное действие препарата на сетчатку (ретинотрофический эффект и в целом ретинопротекция с улучшением функций органа зрения).

Анализ содержания BDNF и NSE в СЖ показал, что имеются некоторые его различия у пациентов с ПОУГ с разными стадиями заболевания (табл. 2 и табл.

Таблица 2. Содержание BDNF в СЖ (в нг/мл) у пациентов с разной стадией глаукомы Примечание. Здесь и в табл. 3: * — р<0,05 между показателями групп до и после лечения.
3).
Таблица 3. Показатели NSE (в нг/мл) у пациентов с разной стадией глаукомы

Было установлено, что достоверно высокая исходная концентрация (p<0,05) маркера нейтротрофики BDNF отмечалась у пациентов со II и III стадиями ПОУГ, что свидетельствует о наличии компенсаторных возможностей на вышеуказанных стадиях заболевания. По данным литературы известно, что BDNF способен повысить устойчивость ГКС при повреждениях зрительного нерва [12]. Возможно, активация продукции нейротрофического фактора головного мозга у пациентов со II и III стадиями ПОУГ является компенсаторной реакцией организма, противостоящего ускорению апоптоза ГКС. Не исключается, что именно этот механизм антиапоптотической защиты позволяет предотвратить потерю и гибель ГКС.

После лечения Ретиналамином отмечается снижение уровня BDNF до значений контрольной группы.

При определении маркера нейродегенерации в СЖ у пациентов с ПОУГ также была выявлена зависимость его уровня от стадии заболевания (табл. 3).

При II стадии ПОУГ содержание NSE в СЖ было повышенным в 8,2 раза, при III стадии — в 11,3 раза относительно показателей группы контроля. После проведения нейропротекторной терапии Ретиналамином содержание NSE в СЖ больных с ПОУГ изменилось в сторону уменьшения — в 9,7 раза у пациентов со II стадией заболевания до значений группы контроля и в 3,4 раза у пациентов с III стадией, но не достигая показателей контроля (р<0,05).

Не исключено, что оптимальное терапевтическое окно для назначения Ретиналамина находится во II стадии ПОУГ, так как наилучший эффект в виде нормализации содержания NSE и BDNF в динамике лечения по сравнению с показателями контроля был зафиксирован в СЖ пациентов с данной стадией.

Проведен корреляционный анализ по Спирмену уровня BDNF, NSE и остроты зрения пациентов. Обнаружена статистически значимая слабая отрицательная корреляция остроты зрения с BDNF (r= –0,31) и NSE (r= –0,34) (p<0,05), что свидетельствует о низком содержании BDNF и NSE у пациентов с высокой остротой зрения (рис. 1, 2).

Рис. 2. Коэффициент корреляции между остротой зрения и уровнем NSE в слезной жидкости у пациентов с ПОУГ.
Рис. 1. Коэффициент корреляции между остротой зрения и уровнем BDNF в слезной жидкости у пациентов с ПОУГ.

По мере снижения зрения наблюдается компенсаторное увеличение содержания BDNF. Анализ корреляции остроты зрения и стадии глаукомы выявил среднюю положительную связь (r=0,50) (p<0,05).

Проведенный корреляционный анализ по Спирмену между уровнем BDNF и данными полей зрения также выявил отрицательную слабую связь изучаемых показателей (r= –0,39) (p<0,05), что свидетельствует об изменении содержания BDNF при прогрессировании глаукомы (рис. 3).

Рис. 3. Коэффициент корреляции между полями зрения и уровнем BDNF в слезной жидкости у пациентов с ПОУГ.

Нормальная жизнедеятельность сетчатки определяется функционированием гематоофтальмического барьера (ГОБ). Выявлена увеличенная проницаемость ГОБ при глаукоме [1]. Представляется, что тканеспецифическое многофункциональное действие Ретиналамина на сетчатку осуществляется путем его проникновения через ГОБ: оказывается стимулирующее действие на фоторецепторы, улучшается функциональное взаимодействие пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов.

Общеизвестно, что ретиналамин регулирует процессы метаболизма в сетчатке, стимулирует функции клеточных элементов, оказывает нормализующее влияние на проницаемость сосудов. На наш взгляд, выраженное цитопротекторное свойство препарата оптимизирует функции внутриглазной нейрональной цепи зрительного анализатора и позволяет стабилизировать прогрессирование глаукомного процесса в глазу.

Выводы

1. Развитие ПОУГ сопровождается незначительным компенсаторным повышением в СЖ уровня нейротрофического фактора головного мозга и патологическим увеличением содержания маркера нейродегенерации — нейронспецифической энолазы.

2. Специфические маркеры нейротрофики и нейродегенерации находятся в зависимости от стадии ПОУГ и отражают возможности компенсаторно-приспособительной и/или патологической реакции организма в условиях глаукоматозного процесса.

3. Включение Ретиналамина в комплексную терапию пациентов с ПОУГ способствует нормализации концентраций BDNF и NSE в СЖ у больных со II стадией заболевания.

4. Положительная динамика содержания нейрональных маркеров в СЖ при комплексной терапии ПОУГ с использованием Ретиналамина служит доклиническим показателем улучшения функционального состояния зрительного анализатора в целом.

5. Для предотвращения прогрессирования гибели ганглиозных клеток сетчатки при ПОУГ рекомендуется проведение своевременной нейроретинальной терапии с препаратом Ретиналамин.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Г., С.К.

Сбор и обработка материала: Г. А., Л.А., А.Г., С.К.

Статистическая обработка данных: А.Г., С.К.

Написание текста: А.Г., С.К., Г. А.

Редактирование: А.Г., Л.А., С.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Курбанов Садырбек Абдувакасович — канд. мед. наук, врач-офтальмолог отделения микрохирургии глаза №2 ГБУЗ РБ ГКБ №10

e-mail: srbek@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-3724-9411

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail