Мошетова Л.К.

Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, Российская Федерация, 123242, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, филиал №1, Мамоновский пер., 7, Москва, Российская Федерация, 123001

Яровая Г.А.

Кафедра офтальмологии и кафедра биохимии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России, Москва

Цихончук Т.В.

ФГБУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Нешкова Е.А.

Кафедра офтальмологии и кафедра биохимии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России, Москва

Туркина К.И.

ФГБУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Состояние системы гемостаза крови и слезной жидкости при окклюзии ретинальных вен

Журнал: Вестник офтальмологии. 2016;132(4): 88-93

Просмотров : 22

Загрузок :

Как цитировать

Мошетова Л. К., Яровая Г. А., Цихончук Т. В., Нешкова Е. А., Туркина К. И. Состояние системы гемостаза крови и слезной жидкости при окклюзии ретинальных вен. Вестник офтальмологии. 2016;132(4):88-93. https://doi.org/10.17116/oftalma2016132488-93

Авторы:

Мошетова Л.К.

Кафедра офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, Российская Федерация, 123242, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, филиал №1, Мамоновский пер., 7, Москва, Российская Федерация, 123001

Все авторы (5)

Окклюзия ретинальных вен сетчатки представляет собой тяжелое сосудистое заболевание, характеризующееся нарушением кровотока в венозном русле в результате эмболии или тромбоза.

В последнее время отмечается рост сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к увеличению количества больных с нарушениями кровообращения в сетчатке, в том числе с окклюзиями ретинальных вен [1].

Окклюзия вен сетчатки впервые была описана более 150 лет назад. Однако, несмотря на несомненные успехи, достигнутые в последние два десятилетия в лечении сосудистой патологии глаза, число больных с поражением сетчатки продолжает увеличиваться. Это связано с ростом случаев гипертонической болезни, атеросклероза и сахарного диабета, которые практически не излечиваются [2, 3]. S. Rogers и соавт. [4] провели анализ на основе обследования населения Соединенных Штатов Америки, Европы, Азии и Австралии и выявили, что примерно 16 млн человек имеют тромбоз центральной вены сетчатки (ЦВС), по крайней мере, одного глаза. Окклюзия вен сетчатки у лиц в возрасте от 43 до 69 лет является показателем повышения риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза [5, 6].

В настоящее время различают неишемический и ишемический типы клинического течения окклюзий вен сетчатки, определяемые степенью окклюзии капилляров, электроретинографической и ангиографической картинами. Неишемический тип венозной окклюзии сетчатки встречается в 4 раза чаще, чем ишемический [4]. При неишемическом тромбозе облитерация венозного русла неполная, сохраняется частичный кровоток, что сопровождается меньшей степенью выраженности ишемии и большей вероятностью реканализации просвета сосуда с восстановлением ретинальной перфузии. При ишемическом тромбозе, когда происходит тотальная обтурация просвета вены и полное прекращение ретинальной перфузии, развивается выраженная ишемия сетчатки. При этом значительно (до 70-90%) повышается вероятность развития постокклюзионной ретинопатии и выраженность ее симптомов [4].

Заболевание носит односторонний характер, однако в 7% случаев в течение 5 лет возможно развитие заболевания на парном глазу [4, 7].

В настоящее время основные механизмы патогенеза тромбообразования достаточно хорошо изучены. Многочисленные научные исследования доказали, что среди факторов риска в патогенезе тромбоза вен сетчатки наибольшее значение имеют изменения гемодинамических факторов и реологических свойств крови [8, 9], местные локальные повреждения сосудистой стенки, приводящие к нарушению физико-химических свойств интимы и изменяющие местный коагуляционный потенциал [10, 11], а также наследственные и приобретенные тромбофилии [2].

Система гемостаза, являясь многокомпонентным комплексом, представлена сложными взаимодействиями трех систем: сосудистой, тромбоцитарной и плазменной. Это взаимодействие реализуется через прокоагулянтную, тромбоцитарную, фибринолитическую активность крови, а также через контроль ингибиторами свертывания крови и фибринолиза, что обеспечивает, с одной стороны, сохранение крови в жидком состоянии, а с другой - остановку кровотечения.

Роль плазменно-коагуляционного звена и фибринолитической системы в патогенезе развития окклюзии вены сетчатки

Плазменно-коагуляционный гемостаз представляет собой каскад биохимических реакций при участии факторов свертывания крови, которые инициируют процесс коагуляции по внешнему и внутреннему путям свертывания крови. Эндотелий сосудов синтезирует и экспонирует в просвет сосуда тканевой фактор белковой природы, который при взаимодействии с VIIа фактором образует комплекс FVIIа/TF, активирующий далее коагуляционные факторы IX и X (внешний путь активации). Далее активированный X фактор трансформирует протромбин (II фактор) в тромбин. Активация этих витамин К-зависимых факторов (X, IX, II) протекает на поверхности активированных тромбоцитов в присутствии кофакторов V, VIII и ионов Cа, связывающих белки с фосфолипидами мембраны тромбоцита. Внутренний механизм свертывания запускается взаимодействием коллагена базальной мембраны сосудистой стенки и комплекса рецепторов с XII фактором. Во внутреннем механизме свертывания принимают участие прекалликреин (ПК), высокомолекулярный кининоген, факторы свертывания XII и XI. Активация этого процесса, по современным данным, происходит на поверхности поврежденного эндотелия в присутствии белка цитоскелета, комплекса рецепторов к q-компонентам комплемента и проурокиназе. Внутренний механизм свертывания запускается путем активации ПК в калликреин, который переводит в активное состояние XII фактор свертывания крови. Активированный XII фактор запускает каскад биохимических реакций, последовательно активирующих XI, IX и X факторы свертывания. Продуктом биохимической реакции по внутреннему пути, как и по внешнему пути, которые сходятся на стадии активации X фактора свертывания крови и далее протекают одинаково, является тромбин, который, отщепляя от фибриногена фибринопептиды, А и В, преобразует его в фибрин-мономер, который после полимеризации и стабилизации сгустка закрывает дефект в сосуде, останавливая кровотечение. Образовавшийся фибрин подвергается далее протеолитическому лизису под воздействием плазмина (фибринолиз) [12-14].

В настоящее время придается большое значение изучению плазменно-коагуляционного и антикоагуляционного звеньев гемостаза в патогенезе тромбообразования. Нарушения в этом звене влияют на динамику сосудистых окклюзий и рассматриваются в качестве ведущего механизма в патогенезе многих патологических процессов, связанных с нарушениями гемоциркуляции в сосудах, в том числе и в сосудах сетчатки [15]. Нередкой причиной изменений в плазменно-коагуляционном и тромбоцитарном звеньях системы гемостаза является наследственная или приобретенная тромбофилия [16, 17].

Так, известно, что наследственная тромбофилия может быть результатом мутации V фактора свертывания крови (мутация Лейдена), которая была обнаружена у 24,1% пациентов с окклюзиями вен сетчатки, не имеющих таких приобретенных факторов риска, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и гиперлипидемия [18]. Эти данные свидетельствуют о патогенетической связи тромбоза вены сетчатки и наследственной тромбофилии у соматически неотягощенных пациентов.

Согласно исследованиям С. Kuhli и соавт. [19], наследственный дефицит XII фактора свертывания наиболее часто наблюдается у пациентов моложе 45 лет, перенесших окклюзию вены сетчатки. У пациентов старше 45 лет, перенесших окклюзию ЦВС, распространенность дефицита XII фактора свертывания не отличалась от нормы. Можно предположить, что окклюзия вены сетчатки у молодых пациентов ассоциирована с дефицитом XII фактора свертывания крови.

По мнению ряда авторов [20, 21], существенное повышение уровня VIII фактора свертывания крови у пациентов с тромбозом ЦВС указывает на наличие ишемического типа ретинальной окклюзии и острую стадию заболевания.

Сердечно-сосудистые заболевания, как правило, сопровождаются изменениями в фибринолитической системе и как следствие - нарушением кровотока в сосудах. Плазминоген является проферментом фибринолитической системы, активация молекулы которого тканевым активатором плазминогена или активатором урокиназного типа ведет к образованию плазмина. Основной физиологической функцией плазмина является протеолиз фибрина, в результате чего образуются продукты его деградации разной молекулярной массы, в том числе D-димер. Поскольку D-димер является уникальным маркером деградации фибрина, в последние годы определение его содержания в плазме крови становится важным диагностическим и прогностическим тестом диагностики и мониторинга тромбозов различной этиологии [22].

В литературе широко обсуждаются данные, свидетельствующие о связи артериальной гипертонии и атеросклероза, которые сопровождаются нарушениями функций фибринолитической системы крови на фоне дисфункции эндотелия [23-25]. Имеются сведения об изменении концентрации тканевого активатора плазминогена и его ингибитора у пациентов с окклюзиями ретинальных вен. Было показано снижение концентрации тканевого активатора плазминогена у 28,4% пациентов с тромбозом вены сетчатки [26]. Другие авторы обнаружили достоверное повышение активности ингибитора активатора плазминогена у пациентов как с ишемическим, так и неишемическим типом окклюзии вены сетчатки [27]. При оценке фибринолитической активности крови и уровня фибриногена у пациентов с острой окклюзией центральной артерии сетчатки, с тромбозом ЦВС и ишемической нейропатией было установлено снижение активности фибринолиза и повышение уровня фибриногена [28].

Таким образом, развитие окклюзии вены сетчатки сопряжено с изменениями в плазменно-коагуляционном и фибринолитическом звеньях системы гемостаза.

Есть основание полагать, что своевременное предупреждение развития тромбофилии возможно при раннем выявлении лиц с предрасположенностью к образованию тромбов, а медикаментозная коррекция с использованием тромболитиков и рекомбинантных активаторов плазминогена способствует снижению локальных проявлений окклюзии вен сетчатки.

Роль сосудисто-тромбоцитарного звена в патогенезе развития окклюзии вены сетчатки

Механизм тромбообразования - сложный процесс, связанный с многоступенчатыми молекулярными и клеточными взаимодействиями, которые инициируются в результате активации тромбоцитов целым спектром высоко- и низкомолекулярных лигандов активационных рецепторов тромбоцитов. Активированные тромбоциты взаимодействуют с нерастворимыми адгезивными белками субэндотелиального или экстрацеллюлярного матрикса. Главным адгезивным белком экстрацеллюлярного матрикса является коллаген [29]. Основными белками субэндотелиального матрикса выступают фактор Виллебранда, фибронектин и тромбоспондин. В зависимости от скорости кровотока адгезия тромбоцитов к коллагену может быть опосредована плазменным фактором Виллебранда или непосредственно через рецепторы мембран тромбоцитов [30]. В зоне повреждения сосудистой стенки вырабатывается большое количество естественных растворимых активаторов тромбоцитов: адреналин, серотонин, аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А2 и др., в результате чего в зону образования сосудистого сгустка вовлекается все большее количество активированных тромбоцитов [31]. Фибриноген является основным кофактором агрегации тромбоцитов в связи с большой его концентрацией в плазме крови и высокой аффинностью к рецепторам на поверхности тромбоцитов [32]. В результате передачи сигналов и стимуляции секреторных процессов внутри тромбоцитов, а также активации актомиозиновой системы происходит переход к следующей стадии - необратимой агрегации тромбоцитов [33]. Передача сигналов внутрь тромбоцитов осуществляется через систему рецепторов, сопряженных с G-белками [29, 34]. В зависимости от свойств агониста, с которым взаимодействует тромбоцит, реализация пути передачи сигнала внутрь клетки может быть опосредована активацией фосфолипазы С или фосфолипазы А2 (тромбоксановый путь). В результате ряда функциональных изменений повышается секреторная активность тромбоцитов и выделение из их гранул эндогенных агрегирующих агентов и адгезивных белков, что приводит к развитию вторичной необратимой агрегации [35].

В сосудистой стенке осуществляется синтез ряда факторов, поддерживающих циркулирующую кровь в жидком состоянии, а также факторов, обеспечивающих образование гемостатического тромба у места повреждения сосуда в результате активации системы гемостаза. К основным тканевым факторам относят тромбоксан А2, простациклин, АДФ, тканевой фибринстабилизирующий фактор, тромбомодулин и протеин S, а к плазменным - антитромбин III, VII фактор, α2-макроглобулин, протеин C и др. Интактный эндотелий обладает выраженной антитромбогенной активностью, что обеспечивается в основном синтезом простациклина, который препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов [36]. Тромбинсвязывающая активность эндотелия обусловлена главным образом тромбомодулином, при взаимодействии с которым проявляется антикоагулянтный эффект тромбина за счет активации системы протеина С. При окклюзии вены сетчатки обнаружено снижение уровня таких плазменных факторов, как антитромбин III и протеин С, что свидетельствует о снижении активности антикоагулянтной системы гемостаза [37, 38].

В патогенезе окклюзий вен сетчатки ведущую роль играют наследственные или приобретенные факторы риска, связанные с гиперкоагуляцией, гипофибринолизом, нарушением функциональной активности тромбоцитов и морфофункциональными изменениями эндотелия сосудов [16, 17].

Установлено, что у 53,2% пациентов с окклюзией ЦВС значительно повышается уровень фактора Виллебранда, при этом самые высокие показатели наблюдали в группах с ишемическим тромбозом ЦВС и ее ветвей [16, 37].

При тромбозе ретинальных вен отмечалось повышение концентрации в крови факторов, стимулирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов, - тромбоксана А2 и β-тромбоглобулина. У больных с тромбозами ретинальных вен концентрация β-тромбоглобулина выше, чем у пациентов без окклюзии, что характерно для тромбозов, протекающих только с признаками капиллярной облитерации и/или с наличием неоваскуляризации [30, 37].

Таким образом, эндотелий сосудов содержит множество факторов, которые обеспечивают гемостатический баланс между свертывающей и противосвертывающей системой. Возникновению тромбоза способствует нарушение этого баланса в пользу тромбогенных факторов при повреждении эндотелия. Совершенствование методов лабораторной диагностики и поиск адекватных маркеров дисфункции эндотелия будет способствовать своевременному выявлению патологии, оптимизации лечения и профилактике посттромботических осложнений.

Роль реологических свойств крови в развитии ретинального тромбоза

Реологические свойства крови, в частности вязкость, имеют большое значение для поддержания нормальной циркуляции крови. Ключевая роль в формировании реологических параметров крови принадлежит форменным элементам крови, прежде всего эритроцитам, которые составляют 98% от общего объема форменных элементов крови. При замедленном токе крови в венозном русле повышается вязкость крови, что может быть причиной возникновения венозного стаза. Изменение вязкости крови может являться причиной развития ряда сосудистых заболеваний глаза, в том числе окклюзии вены сетчатки [9].

Так, выявлено достоверное повышение вязкости крови по целому ряду показателей у больных с тромбозами вен сетчатки, одним из которых является снижение способности эритроцитов к деформации, так называемая относительная вязкость крови. Также у пациентов с тромбозом ЦВС наблюдался повышенный гематокрит по сравнению с нормой [38, 39]. Повышение вязкости крови и плазмы у пациентов с ретинальными окклюзиями имеет место как при свежих тромбозах, так и при хронических венозных окклюзиях [9, 40].

Важная роль при первичном тромбообразовании принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов могут меняться при атеросклерозе, сахарном диабете, артериальной гипертензии и других заболеваниях.

Известно, что показатели вязкости системной крови и бульбарной венозной системы могут отличаться, чаще в сторону повышения их значений в системном кровотоке [39]. Так, у пациентов с ретинальной окклюзией было обнаружено увеличение коэффициента агрегации тромбоцитов в периферической крови почти в 5 раз [40]. Имеются данные, указывающие на повышение внутрисосудистой активации тромбоцитов при ишемической и неишемической форме окклюзии ретинальных вен, что выражается в увеличении количества активированных форм клеток, появлении тромбоцитарных агрегатов, увеличении процента тромбоцитов в агрегатах [41, 42].

Таким образом, изменение вязкости крови и плазмы играет не последнюю роль в развитии окклюзии вены сетчатки. В настоящее время для комплексного лечения ишемических и неишемических тромбозов и коррекции реологических изменений крови применяются различные методы гемодилюции.

Исследование слезной жидкости

Слеза - прозрачная бесцветная жидкость со слабощелочной реакцией, постоянно увлажняющая и питающая поверхность глазного яблока и имеющая многокомпонентный состав. Она содержит широкий спектр различных биомолекул, таких как факторы неспецифической защиты и иммунологической реактивности, медиаторы вегетативной нервной системы, цитокины, ферменты и другие биологически активные вещества, продукты углеводного и белкового, жирового и минерального метаболизма тканей. Кислотно-щелочное равновесие (рН) в слезе поддерживается электролитами неорганических солей и близко к рН крови [43].

В слезе человека обнаружены гидролазы всех типов. Протеазы (сериновые, цистеиновые, аспартатные, металлопротеазы) входят в состав локальных гемокоагулирующей, фибринолитической, ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой систем. Гидролазы участвуют не только в процессах, необходимых для нормального функционирования органа зрения (ликозидаза лизоцим и эндонуклеаза липокалин оказывают антимикробное и противовирусное действие), но и в таких патологических процессах, как изъязвление роговицы при травмах, ожогах и кератитах, развитие кератоконуса, увеитов, диабетической ретинопатии, глаукомы [44].

В последние годы в офтальмологии все чаще используются современные высокотехнологичные методы исследования, с помощью которых фиксируют изменения биохимических, иммунологических, физических и других показателей слезной жидкости (СЖ) при различной патологии. При этом предпочтение отдается малоинвазивным и доступным методам исследования. За последнее время возросло число публикаций, посвященных биохимии СЖ, что связано с разработкой и применением более совершенных микрометодов исследования, а также с диагностической ценностью анализа СЖ [45]. В настоящий момент идет активный поиск специфических биомаркеров в СЖ при различной офтальмопатологии, что, несомненно, представляет практический интерес для врачей-офтальмологов [46, 47].

Одним из новых направлений исследования внутриглазных жидкостей и тканей является протеомный анализ. На современном этапе протеомный анализ стал неотъемлемой частью биомедицинских исследований, главной его целью является обнаружение нового белкового или пептидного биомаркера, связанного с определенным заболеванием. В клинической практике установление новых биомаркеров может помочь в получении дополнительной информации о патогенезе заболевания, а также в разработке скрининговых методов для ранней диагностики заболевания. В настоящее время произведены попытки протеомного анализа слезы, жидкости передней камеры глаза и стекловидного тела [48]. В исследованиях было установлено отсутствие прямой корреляции между концентрациями большинства белков стекловидного тела и влаги передней камеры. Концентрации лишь некоторых белков имели достоверную прямую корреляцию в изолированных камерах глаза [49]. При тромбозе ретинальных вен проводились исследования на наличие цитокинов и других синтетических полипептидов в стекловидном теле и во влаге передней камеры. Так, у пациентов с ретинальной венозной окклюзией, осложненной макулярным отеком, было отмечено повышение уровня IL-6 и VEGF как в стекловидном теле, так и во влаге передней камеры, при этом более значительные уровни этих показателей обнаружены при ишемическом типе ретинальной окклюзии [50]. Исследования по идентификации потенциальных биомаркеров в жидкостях глаза важны не только для понимания патогенеза заболеваний глаза, но и позволят реализовать индивидуальный подход к лечению пациентов.

Слеза - единственная доступная жидкость, которая может дать прижизненную информацию о состоянии органа, в том числе и состоянии местного коагуляционного и фибринолитического звена, поэтому есть основание полагать, что исследование фибринолитической и коагуляционной активности СЖ у пациентов с окклюзией вены сетчатки может быть более информативным, чем анализ крови из локтевой вены [51].

Однако состояние систем свертывания и фибринолиза СЖ при окклюзии вен сетчатки, по данным современной отечественной и зарубежной литературы, изучено крайне мало.

Ниже проведен анализ современной литературы с целью систематизации данных о количественных и качественных показателях состояния системы гемостаза СЖ и их диагностической ценности.

Известно, что в СЖ содержатся компоненты системы гемостаза. Из них наиболее значимые α2-макроглобулин, антитромбин III, продукты деградации фибриногена и фибрина, тромбопластин, активаторы и проактиваторы плазминогена и плазминоген, ферменты ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем [52, 53].

Литературные данные противоречивы и неоднозначны в отношении активности тканевого активатора плазминогена (tPA) и его ингибитора (PAI-I) при развитии ретинально-венозной окклюзии (РВО). При измерении их активности в СЖ [54] было установлено, что при свежих тромбозах, протекающих преимущественно по ишемическому типу, в 57,3% случаев регистрируется дефицит tPA в СЖ больного глаза, в остальных случаях регистрируется либо отсутствие изменений активности tPA в слезе по сравнению с аналогичным показателем в парном глазу, либо повышение его уровня [26].

Во многих исследованиях установлено угнетение локальной фибринолитической активности СЖ при РВО [54]. При окклюзии центральной артерии сетчатки и тромбозе ЦВС в СЖ также наблюдаются снижение фибринолитической активности, повышение индекса коагуляции и повышение активности α2-макроглобулина. Назначение антикоагулянтной терапии пациентам с окклюзией ЦВС приводит к нормализации коагуляционно-фибринолитического баланса в СЖ [51, 53]. Эти данные определяют возможность контроля фибринолитической активности СЖ при назначении антикоагулянтной терапии. Фибринолитическая активность слезы больного глаза при воспалительных тромбозах ЦВС умеренно снижена, при этом синхронно происходит снижение активности процессов фибринолиза в слезе парного глаза, но с увеличением срока давности заболевания и на фоне лечения фибринолитическая активность СЖ также нормализуется [55].

Согласно исследованиям некоторых авторов [56], значительное повышение содержания плазминогена и антитромбина III в СЖ у больных с РВО, диабетической ретинопатией и гипертоническим ангиосклерозом сетчатки является проявлением компенсаторных процессов, способствующих тромболизису и направленных на предупреждение дальнейшего тромбообразования.

Известно, что протеолитические ферменты, в том числе компоненты фибринолитической системы, вовлечены в регулирование процесса ангиогенеза. При участии плазмина происходит активация ряда металлопротеиназ (желатиназы В и коллагеназы-3), которые разрушают белки внеклеточного матрикса, а также участвуют в начальном этапе роста сосудов и стимулируют поступление в ткани факторов роста клеток, таких как VEGF и bFGF [44]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что компоненты фибринолитической системы вовлечены в развитие постокклюзионного макулярного отека и вторичной неоваскулярной глаукомы.

В настоящее время для заместительной терапии РВО широко используются рекомбинантные активаторы плазминогена и тканевый активатор плазминогена, оказывающие хороший тромболитический эффект при морфофункциональных исследованиях, однако на настоящий момент нет научных работ, посвященных изучению активности фибринолиза и других систем гемостаза в СЖ при РВО при назначении этих препаратов.

В связи с этим представляется актуальным поиск специфических биохимических маркеров в СЖ, отражающих состояние плазменно-коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза при расстройствах микроциркуляции.

Таким образом, литературные данные убедительно говорят о том, что исследование СЖ имеет диагностическое и, что особенно важно, прогностическое значение при окклюзии ретинальных вен.

В заключение следует отметить, что дальнейшее изучение системы гемостаза СЖ у пациентов с сосудистыми патологиями сетчатки является актуальным и перспективным направлением для прогнозирования заболевания, оценки тяжести и эффективного контроля терапии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail