Бровкина А.Ф.

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Панова И.Е.

Кафедра офтальмологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет"

Саакян С.В.

ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Москва

Офтальмоонкология: новое за последние два десятилетия

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(6): 13-19

Просмотров : 166

Загрузок : 13

Как цитировать

Бровкина А. Ф., Панова И. Е., Саакян С. В. Офтальмоонкология: новое за последние два десятилетия. Вестник офтальмологии. 2014;130(6):13-19.

Авторы:

Бровкина А.Ф.

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

Все авторы (3)

Офтальмоонкология - междисциплинарное научное направление, что обусловило ее многотемье. Отразить все новое, что появилось в отечественной и зарубежной офтальмоонкологии в пределах одной журнальной статьи, невозможно. Мы ограничились описанием трех наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний: злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза, злокачественных опухолей сетчатки (ретинобластома) и хориоидальной меланомы.

Опухоли придаточного аппарата глаза. Злокачественные опухоли придаточного аппарата глаза - наиболее частая патология в офтальмоонкологии. Составляют около 75% среди всех злокачественных новообразований органа зрения, максимальный пик выявления опухоли приходится на пациентов старше 60 лет. Чаще поражается кожа век, реже - конъюнктива. В структуре злокачественных опухолей кожи век превалирует базальноклеточный рак (94,7%), реже развиваются плоскоклеточный и метатипический рак (4%), аденокарцинома мейбомиевой железы (0,7%) и меланома кожи (0,6%). Первичное множественное поражение встречается у 6% пациентов. Несмотря на доступность диагностики опухолей кожи век и конъюнктивы ad oculus, частота обращения в запущенных стадиях болезни достигает 12-15%, что связано не только с поздним обращением больного, но и с поздней правильной диагностикой. Среди всех опухолей органа зрения, пожалуй, именно рак придаточного аппарата глаза удается полностью излечить, но на ранней стадии заболевания. С учетом анатомо-физиологических особенностей век к ранней стадии можно отнести опухоли до 10-12 мм в максимальном диаметре.

Классическим и наиболее распространенным методом лечения в настоящее время следует признать хирургический, который предполагает локальную эксцизию опухоли с одновременным реконструктивно-восстановительным этапом [1, 2]. Появление микрохирургической и радиоволновой техники, электроскальпелей позволяет достигать максимальной радикальности при минимальном повреждении окружающих здоровых тканей. Особенно следует отметить появившуюся возможность использования радиоволновой хирургии, обеспечивающей высокую абластичность, меньший повреждающий эффект окружающих здоровых тканей и, как следствие, лучший косметический результат. Обнадеживающим в плане точного определения границ опухоли, особенно при ее локализации в анатомически сложных областях, является интраоперационное патогистологическое исследование краев резекции удаленной опухоли с применением техники заморозки либо микрографии по Mohs [3]. Прогресс в пластической хирургии определил появление различных вариантов реконструктивно-восстановительных операций при больших послеоперационных дефектах век (пластика местными тканями, свободная пересадка кожи, комбинированная кожная пластика, аутотрансплантация комплекса тканей на микрососудистых анастомозах), непременным условием которых является закрытие дефекта с восстановлением анатомической и функциональной целостности при максимально удовлетворительном косметическом результате [3, 4].

Лазерную деструкцию опухоли придаточного аппарата глаза оказалось возможным использовать в качестве самостоятельного метода только при некоторых доброкачественных опухолях (капиллярная и рацемозная гемангиома, гигантские невусы). Что касается злокачественных опухолей, то лазерная хирургия по-прежнему может быть рекомендована только как метод локального иссечения [5].

Фотодинамическая терапия для разрушения опухолей век не нашла пока широкого применения в отечественной офтальмоонкологии. С учетом физико-технических особенностей прибора и ведения методики лечения в основном ее целесообразно использовать для разрушения множественной формы базальноклеточного рака кожи век при небольших размерах отдельных опухолевых узлов [6].

Лучевая терапия - метод лечения злокачественных опухолей кожи век и конъюнктивы, который используют как изолированно, так и в сочетании с другими методами, преимущественно - хирургическим лечением. Приводимая в литературе достаточно высокая частота рецидивирования этих опухолей сопряжена, с нашей точки зрения, с недостаточно точным индивидуальным планированием. Наряду с короткодистанционной лучевой терапией в специализированных центрах получены хорошие результаты как в лечебном, так и косметическом плане после лечения злокачественных опухолей век и конъюнктивы методом брахитерапии (БТ) (контактное лучевое лечение) [7].

Методика облучения опухолей придаточного аппарата глаза узким медицинским пучком (протонотерапия) - прорыв в лечении далеко зашедших злокачественных опухолей кожи век и конъюнктивы, ранее безальтернативным методом лечения таких больных была экзентерация орбиты [8-10]. Следует отметить, что, несмотря на все успехи в лечении данной патологии, частота рецидивов опухоли составляет до 10%. Это можно считать одним из побудительных мотивов разработки и внедрения в клиническую практику других методов воздействия на опухоль.

Одним из таких методов является криоразрушение (или криодеструкция) опухоли. На основании экспериментальных исследований, проведенных одним из авторов данной статьи (А.Ф. Бровкина, 1987), был показан характер распределения низких температур в тканях опухоли. Оказалось, что криодеструкция жидким азотом более эффективна при лечении злокачественных опухолей кожи век. Но эффективность криодеструкции, как и любого метода локального разрушения, ограничена небольшими размерами опухоли [1, 11].

Золотым стандартом лечения эпителиальных и меланоцитарных злокачественных опухолей конъюнктивы остается хирургический метод - иссечение опухоли в пределах здоровых тканей с последующей пластикой операционного дефекта конъюнктивы. С целью расширения показаний для локального лечения рака и меланомы конъюнктивы путем уменьшения размеров опухоли используют в качестве локальной химиотерапии раствор митомицина С в виде предварительных инстилляций [1, 12-14] или интерферона-γ (ингарона), представляющего семейство цитокинов, обладающих многофакторным биологическим действием и влияющих в первую очередь на пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток [15]. Однако четких доказательств использования этих методов для разрушения злокачественных опухолей, особенно меланом конъюнктивы, пока нет.

Ретинобластома. Лечение злокачественных внутриглазных опухолей остается основной социальной задачей не только у взрослых, но и у детей. История лечения ретинобластомы (РБ) - злокачественной опухоли сетчатки нейроэктодермального происхождения - насчитывает более четырехсот лет, однако окончательного решения вопроса, несмотря на большие успехи, нет до настоящего времени. Задача осложняется тем, что заболевание в 40% случаев является наследственным и передается по аутосомно-доминантному типу наследования. Ведущим звеном в механизме развития опухоли считают структурно-функциональные нарушения гена RB1 - супрессора опухолевого роста - и его инактивацию. Впервые в наших исследованиях удалось показать метилирование гена RB1 не только в опухоли, но и в геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови. Помимо этого, подтверждено кооперированное влияние генов при РБ, в частности гена p16/CDKNAA, на возникновение опухолевого процесса в клетках сетчатки. Разработанный нами ДНК-протокол позволяет диагностировать РБ в 95% случаев, выявлять герминальную мутацию при спорадических формах, тем самым определяя группы высокого риска возникновения и развития РБ [16]. Эти исследования доказали необходимость создания молекулярно-диагностических центров для проведения пренатальной диагностики в семьях с высоким риском заболевания РБ и лечение больного ребенка с момента его рождения.

Еще одной особенностью РБ является билатеральность поражения, которая наблюдается в 35% случаев. Клиническая картина характеризуется мультифокальным поражением сетчатки с наличием кальцификатов в ткани опухоли и возможностью диссеминации опухолевых клеток в стекловидное тело, что резко ограничивает возможности органосохраняющего лечения. Высоким риском метастазирования признано прорастание опухоли по зрительному нерву в ЦНС и вовлечение в процесс цилиарного тела. В последние 10-12 лет намного увеличился спектр высокотехнологичных методик, расширивших диагностические возможности. Появилась ретинальная педиатрическая камера RETCAM II, с помощью которой можно детально исследовать состояние сетчатки, включая и крайнюю периферию, практически с момента рождения ребенка, а оптический когерентный томограф позволяет диагностировать РБ на самых ранних стадиях ее развития, выявлять характерные признаки как первичных, так и остаточных опухолей [17-19].

Основной концепцией современной стратегии лечения этой чрезвычайно агрессивной опухоли так же, как при меланоме, является комбинированное мультифакторное воздействие на опухоль с целью ее разрушения и сохранения органа зрения, его функций и, главное, жизни ребенка. Существовавшие до 60-х годов прошлого столетия ликвидационные хирургические методы лечения (энуклеация или экзентерация орбиты) практически не спасали жизни детей, и смертность оставалась очень высокой (70-80%).

Попытки улучшить витальный прогноз у больных РБ с помощью наружного облучения глаза или орбиты закончились печальными исходами: в отдаленном периоде (спустя 10-15 лет) у облученных детей развивались тяжелейшие осложнения в виде вторичных, практически не курабельных, злокачественных опухолей в зоне облучения. У выживших детей отстающая в развитии часть костного лицевого скелета приводила к дискомфорту и тяжелым моральным страданиям, а у половины из облученных детей впоследствии развивались вторые злокачественные опухоли, резко ухудшающие витальный прогноз.

Методы локального разрушения РБ (контактная лучевая терапия или БТ, транспупиллярная термотерапия и транссклеральная криодеструкция) достаточно эффективны, но ограничены размерами и локализацией опухоли. При невозможности сохранить орган зрения показано удаление глаза, тем более при наличии монокулярной РБ. В отличие от внутриглазной меланомы, своевременная энуклеация при РБ позволяет сохранить жизнь ребенку. При монокулярной форме РБ после энуклеации выживают 99% детей, при бинокулярной - 94% [20]. Для сокращения показаний к энуклеации в 2001 г. была пересмотрена АВС-классификация РБ, по которой опухоль подразделяют на 5 стадий или групп от А до Е, и глаза, относящиеся к группе Е, подлежат обязательному удалению как бесперспективные для зрения и представляющие угрозу жизни ребенка [21, 22].

Лидирующая роль в оздоровлении ребенка после энуклеации принадлежит адекватно проведенной системной химиотерапии (ХТ). С момента первого сообщения C. Kupfer о роли ХТ при РБ (1953) прошло более 60 лет, и за это время метод трансформировался от моно- до полихимиотерапии (ПХТ), основной целью которой является уничтожение микро- и макрометастазов опухоли. Настоящая революция в ХТ РБ произошла в середине 90-х годов, когда был синтезирован препарат карбоплатин. Механизм действия его направлен на разрушение ДНК опухолевой клетки и, соответственно, опухолевого очага. Первые обнадеживающие результаты при лечении РБ появились в 1995 г., последующими наблюдениями они были подтверждены. В нашей стране карбоплатин для лечения РБ, в том числе и методом интравитреального введения, начали использовать в 1997 г. при далеко зашедших больших и мультифокальных формах РБ (А.Ф. Бровкина, С.В. Саакян). Однако введение карбоплатина сопровождалось появлением значительных побочных эффектов. Разработанный к 2001 г. двухкомпонентный протокол системной ПХТ РБ состоит из 6 курсов карбоплатина и винкристина, с дифференцированным дозированием, с учетом возраста и массы тела ребенка [23]. Несмотря на определенные успехи в мировой практике лечения РБ карбоплатином, в настоящее время идет постоянный поиск новых более эффективных цитостатиков и их комбинаций. С целью создания единого регистра больных РБ в России и единого протокола органосохранного их лечения в 2013 г. создана мультицентровая исследовательская группа, в которую вошли сотрудники 3 клиник (НИИ ДОГ им. Блохина РАН, МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России и МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова Минздрава России).

Стремление облегчить переносимость системной ПХТ, уменьшить количество и тяжесть ее осложнений привело к разработке различных методов доставки химиопрепаратов непосредственно к опухолевому очагу, в том числе и интравитреально [24-27]. Первые публикации об успешном возрождении метода интраартериального транскраниального введения мелфалана, предложенного в 1987 г. A. Каneko, появились в 2005 г. и позднее были выделены как самостоятельное направление в лечении РБ [28, 29]. Суть метода состоит в том, что трансфеморальным доступом через внутреннюю сонную артерию вводят катетер и устанавливают его в устье глазной артерии, осуществляют ангиографию, а затем вводят цитостатик непосредственно в глазную артерию. Анализ отдаленных результатов позволил уточнить показания и противопоказания для проведения селективной интраартериальной ХТ, разработать меры для уменьшения возможных осложнений и их предупреждения [30].

Внутриглазные меланомы. Среди всех проблем офтальмоонкологии проблема лечения увеальных меланом наиболее сложна, а решение ее порою драматично. Частота внутриглазных меланом в Московском регионе, по данным статотчета городского офтальмоонкологического центра на базе ОКБ, достаточно высока: ежегодно по обращению фиксируют 12-13 новых случаев заболевания на 100 000 взрослого населения. Заболевание регистрируется у больных преимущественно трудоспособного возраста.

В настоящее время лечение меланом, из которых до 90% локализуется в хориоидее, предусматривает одновременное или последовательное многокомпонентное воздействие, направленное на удаление пораженного глаза, разрушение или удаление опухоли с сохранением глаза.

Разработанная и внедренная в клиническую практику более 4 десятилетий назад система органосохранного лечения меланом хориоидеи (МХ) предусматривала ее разрушение с сохранением зрительных функций и предотвращение метастазирования. Среди методов локального разрушения МХ бо́льшее распространение получила БТ. В нашей стране популярны отечественные офтальмоаппликаторы (ОА) с β-источниками (родий-рутениевые). За рубежом чаще используют ОА с γ-источниками (125I). Первоначально для локального разрушения отбирали маленькие меланомы, с элевацией не более 3 мм и максимальным диаметром до 10 мм включительно [31, 32].

В конце 90-х годов прошедшего века на смену лазеркоагуляции МХ, применение которой ограничено 1,5-миллиметровой толщиной опухоли, появилась транспупиллярная термотерапия (ТТТ), позволяющая в зоне наведенного лазерного пятна разрушать опухоль толщиной до 3 мм [33, 34]. Как показали дальнейшие исследования, на эффективность ТТТ, помимо толщины МХ, оказывает влияние строение собственной опухолевой сосудистой системы [35-37].

С учетом вышеизложенного, при беспигментных и слабопигментированных МХ авторы [38] рекомендуют применять комбинированную коагуляцию: собственные сосуды опухоли коагулировать лазерами в желтом спектре излучения (577 нм), ткань опухоли - обычной ТТТ в зеленом спектре (810 нм) ткани опухоли. К настоящему времени накоплен достаточный опыт по использованию ТТТ для локального разрушения МХ, оптимизированы показания для ее применения [39-42].

Моральным посылом для использования БТ в лечении больших МХ стали работы L. Zimmerman (1978), в которых главенствовал тезис - энуклеация глаз, пораженных МХ, приводит к активизации гематогенного метастазирования. Показанные впоследствии небольшие различия в частоте метастазирования через 5 и 10 лет после БТ и энуклеации повлияли на расширение показаний для БТ [43, 44]. Была изменена и биометрическая классификация: к начальным МХ предложили относить опухоли толщиной до 2,5 мм, но диаметром не более 16 мм, а для средних меланом размеры их толщины и диаметра были увеличены соответственно до 10 мм и более 16 мм [45].

Неудовлетворенность полученными терапевтическими результатами БТ больших МХ привело к разработке комбинированных методик лечения - поэтапной ТТТ и транссклеральной БТ опухоли [41, 46-51]. Наряду с этим для того, чтобы добиться полного разрушения больших МХ, предложен и апробирован метод электрохимического лизиса, основанного на использовании химических реакций, возникающих при пропускании постоянного электрического тока между электродами, введенными в опухоль. При этом на аноде образуется HCl, на катоде - NaOH, в итоге возникает коагуляционно-колликвационный некроз в опухоли вокруг электродов [52].

Однако эффект полного разрушения МХ даже при использовании комбинированных методов лечения невысок, а неполное разрушение именно меланомы таит в себе опасность активизации гематогенного метастазирования. Многолетние наблюдения большой когорты больных МХ свидетельствуют об увеличении частоты метастазирования по мере увеличения размеров опухоли. Показано, что через 5 лет после лечения начальных МХ гематогенное метастазирование возникает в 7 раз реже, чем после лечения больших МХ, а через 10 лет гематогенное метастазирование развивается практически у каждого второго больного с большой МХ и только у каждого 7-8-го с маленькой опухолью. Принято считать, что каждый 1 мм увеличения толщины МХ увеличивает риск метастазирования на 5% [53]. Следует учитывать также и факт обнаружения клеток меланомы в слоях склеры после локального транспупиллярного разрушения МХ [54], а также на то, что вторичная энуклеация после БТ меланом больших размеров в течение 5 лет составляет более 25%. Учитывая изложенное, можно оправдать предложения экстрасклерального удаления первичной или остаточной МХ [55, 56]. Тем более что обязательным этапом локальной транссклеральной эксцизии следует считать БТ [57]. Ради справедливости следует указать, что метод этот сам по себе и не нов: в 1986 г. его описали G. Peyman и S. Cohen.

С появлением технических возможностей эндовитерального вмешательства увеличилось число его сторонников для лечения МХ.

В качестве составляющей комбинированного лечения, а иногда и как самостоятельный метод, используют эндовитреальную лазеркоагуляцию или эндорезекцию опухоли, в том числе и больших меланом. Учитывая, однако, высокую агрессивность МХ, возможность прогрессирования остаточной опухоли, для эндорезекции предпочитают все же отбирать предварительно облученные опухоли толщиной до 2,5 мм и диаметром не более 10 мм [58, 59].

Продолжаются начатые в 80-х годах ХХ века работы по разработке методик лечения МХ с использованием гамма-ножа и стереотаксической радиохирургии [60-62]. К сожалению, при отборе больных для лучевого лечения пока мало учитывают размеры МХ. Но уже появились публикации, в которых уточнены показания для стереотаксической радиохирургии МХ юкстапапиллярной локализации, когда любое другое локальное разрушение опухоли малоперспективно [63]. Собственный опыт наблюдения больных с большими МХ, получившими радиохирургическое лечение за рубежом (А.Ф. Бровкина), не позволяет пока относить его к альтернативным методам лечения. Нет сомнения в том, что на эффективность локального разрушения меланомы и продолжительность жизни больного влияют ее размеры. Что касается БТ, то многолетний опыт большинства исследователей показывает, что максимальный диаметр облучаемой опухоли не должен превышать 15 мм, а ее проминенция - 5 мм. Это относится, прежде всего, к МХ среднего размера, так как БТ последних c использованием 125I или энуклеацией как по локальному контролю за состоянием опухоли, так и по продолжительности жизни практически не отличаются [64]. К сожалению, до настоящего времени редко выявляют маленькие МХ. В большинстве случаев при первой визитации больного диагностируют опухоли средних, но чаще больших размеров. В среднем элевация МХ на момент обращения к врачу достигает 4,9-6,3 мм [65, 66]. В нашей стране большую МХ выявляют у 53,8% больных [50].

Повсеместное увлечение локальным разрушением больших МХ и нередкая неудовлетворенность получаемым эффектом побудили в последние годы пересмотреть их биометрическую классификацию: к маленьким (начальным) МХ (стадия Т1) вновь предложено относить опухоли максимальной толщиной не более 2,5 мм и базальным диаметром до 10 мм включительно [67, 68]. В нашей стране вопрос о целесообразности пересмотра топометрической классификации МХ был поставлен нами в 2010 г. на IX съезде офтальмологов России. Авторы апеллируют к факторам риска развития гематогенных метастазов у больных МХ. Известно, что среди клинических признаков неблагоприятного витального прогноза выделяют, прежде всего, размеры опухоли, ее локализацию. Показано, что пожилой возраст и большой базальный диаметр МХ можно считать основными факторами клинического риска гематогенного метастазирования [69, 70]. Как показали исследования Г.Г. Зиангировой и О.В. Антоновой (2009), это можно связать с переходом МХ в III стадию своего роста, для которой характерна облитерация хориокапилляров, разрушение стекловидной пластинки. Пролиферирующие клетки меланомы вызывают гибель структур гематоретинального барьера, возникают его сквозные дефекты, создающие шунты между хориоидеей и стекловидным телом. Это и определяет причины рецидивов МХ и хронических реактивных изменений окружающих тканей. Однако в клинической практике есть случаи полной или значительной резорбции МХ больших размеров после БТ. Объяснения этому дают исследования в области генетики хориоидальной меланомы. Многими авторами [71, 72] было показано, что в половине случаев МХ удается обнаружить потерю одной копии хромосомы 3 (monosomy 3), что кореллируется с вероятностью метастазирования. По особенностям профилирования экспрессии генов выделены два класса МХ, имеющих различные молекулярно-генетические характеристики. Эти характеристики расценивают как вероятный предиктор агрессивности опухоли и вероятности метастазирования. Опухоли с генетической характеристикой класса 1 в основном менее агрессивные, чем класса 2. Полагают, что МХ класса 2, скорее всего, связана с потерей гетерозиготности хромосомы 3 [73]. Хромосомное и молекулярное тестирование позволили выяснить несколько ключевых генетических изменений, которые происходят во время перехода меланоцитов из нормального к злокачественной клетке меланомы [72]. Остается открытым вопрос о том, насколько рано появляется потеря копии хромосомы 3 в ряду последовательных генетических нарушений при опухолевой трансформации меланоцита.

Заключение

За последние десятилетия достигнут определенный прогресс в лечении обозначенных выше злокачественных опухолей органа зрения. Однако в практической офтальмологии все еще низка ранняя диагностика и своевременное направление на лечение офтальмоонкологических больных, что снижает возможности сохранных методов лечения. Обоснованным выводом из вышесказанного является предложение активизировать образование молодых офтальмологов, проходящих подготовку в интернатуре, ординатуре и на сертификационных циклах.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail