Ретинобластома (РБ) — злокачественная опухоль оптически деятельной части сетчатки нейроэктодермального происхождения, развивающаяся в детском возрасте [1‒4]. В настоящее время частота заболевания достигает 1:15—22 тыс. живых новорожденных [5]. В патогенезе РБ играет роль инактивация гена-супрессора опухолевой трансформации, расположенного в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 13q14.1 [6]. Совершенствование диагностических, лечебных и профилактических мероприятий способствует раннему выявлению опухоли [7, 8], своевременному началу лечения, увеличению сроков выживаемости больных.

Одним из наиболее тяжелых проявлений роста РБ является мультицентричное поражение с формированием ≥2 опухолевых узлов. Особенность течения болезни — возможность возникновения новых очагов как в пораженном, так и в интактном глазу на любом этапе лечения. Отмечается повышенный риск появления свежих фокусов у детей с наследственной мультицентричной РБ [2].

Тактика комбинированного органосохранного лечения при РБ определяется в зависимости от стадии заболевания. Критерием терапевтической эффективности служит образование плотного кальцината и/или плоского хориоретинального рубца на месте опухолевого очага. Неоадъювантная полихимиотерапия (НПХТ) как один из основных компонентов комбинированного лечения проводится практически всем пациентам с РБ [9‒12].

В последнее десятилетие для снижения числа системных побочных эффектов применяют методы локальной химиотерапии (ХТ) (суперселективная интраартериальная (СИАХТ) и интравитреальная (ИВХТ) химиотерапия), которые отличаются от системной ХТ минимальным токсическим воздействием на организм, но при этом влияют на интактные структуры глаза [13]. Химиотерапевтический подход позволяет добиться частичной резорбции опухоли и расширяет показания для органосохранных операций, что, в свою очередь, позволяет использовать для окончательного разрушения новообразования локальные методики. Последние включают брахитерапию, криодеструкцию, лазерную фотокоагуляцию и транспупиллярную термотерапию (ТТТ) [2, 4].

ТТТ — высокотехнологичный метод лазерного лечения. Источником терапевтического воздействия служит диод, который генерирует инфракрасное излучение (длина волны 810 нм), приводящее к субпороговому нагреванию опухоли до 42‒65 °C. Это приводит к коагуляционному некрозу новообразования, а также облитерации его сосудов. Наряду с этим происходят подавление синтеза ДНК, РНК и белков опухоли, лабилизация мембран лизосом, повреждение хромосом, а высвобождение свободнорадикального кислорода оказывает дополнительное повреждающее действие на ткани РБ, индуцируя окислительный стресс [14, 15]. Ранее нами показана эффективность ТТТ при лечении малых РБ на фоне системной ХТ [16]. В то же время работы, посвященные применению ТТТ при комбинированной системной и локальной ХТ, представлены в доступной мировой литературе единичными публикациями [17], что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования — анализ результатов ТТТ на фоне комбинированной ХТ у детей с малыми РБ.

Материал и методы

Клинические данные. Всего в работу включены 42 больных с РБ — 23 девочки и 19 мальчиков (74 глаза, 144 опухоли) — после комбинированной ХТ (системная ХТ в сочетании с локальными ее видами), получавших ТТТ на этапе консолидации в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России за период с 2015 по 2020 г. Возраст детей варьировал от 1 до 26 (в среднем 9,1±7,4) мес. Бинокулярное поражение имело место у 31 (73,8%) пациента, монокулярное — у 11 (26,2%). Из 74 обследованных глаз 65 (87,8%) характеризовались мультифокальным поражением и 9 (12,2%) — солитарным. При мультифокальном процессе количество очагов варьировало от 2 до 9. Средний срок наблюдения за пациентами составил 61,2±4,3 мес.

После клинического и инструментального обследования все глаза стадировали по классификации АВС. Диагностировали 4 (5,5%) глаза группы A, 22 (29,7%) глаза — группы B. Распределение в группах C и D оказалось равным (по 24 (32,4%) глаза). Эндофитные формы верифицировали в 19 (25,7%) глазах, экзофитные — в 55 (74,3%). В соответствии с этим сформулированы критерии включения в исследование: малые РБ с проминенцией до 3 мм и диаметром основания до 10 мм любой локализации в оптически деятельной части сетчатки, прозрачность оптических сред. Критериями исключения были наличие РБ группы E, распространенная отслойка сетчатки. Получено согласие родителей на проведение исследований и лечения.

Проанализировали 144 опухоли, среди которых 118 резорбирующихся малых РБ, 3 образования, располагавшихся по краю крупного кальцината, и 23 новых очага на фоне ХТ. Во всех случаях выполняли ТТТ на фоне комбинированной ХТ (НПХТ и СИАХТ; НПХТ и ИВХТ; НПХТ в сочетании с СИАХТ и ИВХТ). Средний размер очагов подходил для локального лазерного воздействия и составил от 1,0 до 2,5 (в среднем 2,02±0,48) мм по проминенции и от 4 до 13 (в среднем 8,5±2,9) мм — по диаметру основания.

Методы исследования. Перед началом лечения всем пациентам проводили общеофтальмологические исследования и инструментальное (визуализация посредством педиатрической ретинальной камеры — RetCam; ультразвуковое исследование; спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ), в том числе с ангиографическим режимом) обследование. Учитывая возраст детей, поведенческие реакции, углубленное специализированное обследование осуществляли в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом.

Методы лечения. Всем больным, проходившим по протоколу органосохранного лечения, в качестве первого этапа проводили от 1 до 3 курсов НПХТ (в зависимости от группы заболевания по классификации ABC) по схемам CV или CEV (C — карбоплатин, E — этопозид, V — винкристин). Дозы препаратов рассчитаны исходя из поверхности тела пациента. Также выполняли локальную ХТ, включавшую СИАХТ (мелфалан 5 мг) и ИВХТ (мелфалан 16‒20 мкг, топотекан 20 мкг).

ТТТ осуществляли диодным лазерным фотокоагулятором Nidek DC-3300 (Япония) с длиной волны 810 нм. Лечение проводили в условиях общей анестезии в положении пациента лежа на боку или на спине. Обязательным условием для выполнения ТТТ являлся стойкий медикаментозный мидриаз не менее 6 мм. При работе стационарным лазером на глаз ребенка помещали трехзеркальную контактную линзу Ocular (Ocular Instruments, США) с предварительно нанесенным на нее плотным контактным гелем (Видисик, Корнерегель). В зависимости от локализации опухоли (постэкваториальная и/или на средней периферии) лазерное воздействие осуществляли через центральную часть линзы или ее боковые зеркала с различными углами наклона. При локализации новообразования на крайней периферии использовали налобный осветитель ML4 LED Heine (Германия) в сочетании с бесконтактными офтальмологическими линзами Ocular 20, 30 и 40 дптр. Для достижения наилучшей визуализации периферических опухолей проводили склерокомпрессию в проекции очага. С целью препятствия охлаждению опухоли облучение выполняли без прекращения работы лазера с переводом метки воздействия на следующую область фокуса. Коагуляты наносили черепицеобразно, перекрывая предыдущий коагулят на ⅓ его площади.

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS (Statistical Package for the Social Science) Statistics v23.0 (IBM Corp., США) и Microsoft Excel, версия 2019. Рассчитывали среднее арифметическое значение (М), стандартное отклонение от среднего арифметического значения (SD), минимальные (min) и максимальные (max) значения. Для оценки достоверности полученных результатов при сравнении средних показателей использовали t-критерий Стьюдента, а в случае сравнения частот встречаемости признака — точный критерий Фишера. Различия между выборками считали достоверными при p<0,05 (доверительный интервал 95%).

Результаты и обсуждение

Использовавшиеся режимы комбинированной ХТ приведены в таблице.

Виды комбинированной химиотерапии в исследуемой группе пациентов

Примечание. ХТ — химиотерапия, НПХТ — неоадъювантная полихимиотерапия, СИАХТ — суперселективная интраартериальная химиотерапия, ИВХТ — интравитреальная химиотерапия.

На фоне комбинированной ХТ происходила частичная резорбция опухоли. При этом до начала лечения проминенция образований у пациентов исследуемой группы составляла в среднем 8,9±2,7 мм, диаметр основания — в среднем 15,6±4,3 мм. Проведено 3‒5 курсов системной НПХТ, в результате которой размер образований уменьшался по проминенции в среднем до 4,5±0,9 мм и по диаметру основания до 13,1±3,3 мм. Данные параметры не позволяли осуществить фокальное лучевое лечение, что потребовало проведения локальной ХТ. В ситуациях с эндофитным ростом, сопровождавшимся интравитреальной диссеминацией опухолевых клонов, выполняли 2,5±1,0 процедуры ИВХТ, при экзофитном распространении — 2,6±1,2 курса СИАХТ (рис. 1). Комбинацию локальных ХТ-методов (2,3±1,1 курса СИАХТ и 4,0±2,3 курса ИВХТ) применяли при массивном опухолевом распространении в стекловидном теле и по сетчатке (см. таблицу).

Рис. 1. Офтальмоскопическая картина ретинобластомы до лечения (а) и после 4 курсов НПХТ и 2 курсов СИАХТ (б).

НПХТ — неоадъювантная полихимиотерапия, СИАХТ — селективная интраартериальная химиотерапия.

На фоне комбинированной ХТ опухоль консолидировалась до параметров, позволявших выполнить ТТТ (n=118, 81,9%); кроме того, наблюдалась выраженная резорбция крупных очагов с формированием массивных кальцинатов и сохранением остаточной рыхлой опухолевой ткани сероватого цвета по их периферии (n=3, 2,1%). При этом размеры активной опухоли составили в среднем 2,02±0,48 мм по проминенции и 8,5±2,9 мм — по диаметру основания (рис. 2). В подобных ситуациях проводили ТТТ при условии резорбции и/или кальцинации опухолевых клонов в стекловидном теле при эндофитном росте.

Рис. 2. Офтальмоскопическая картина малой ретинобластомы после 6 курсов НПХТ и 5 процедур ИВХТ (а) и остаточная ретинобластома (указана желтой стрелкой) по краю кальцината (указан зеленой стрелкой) после комбинированной ХТ в виде 5 курсов НПХТ, 1 курса СИАХТ и 1 процедуры ИВХТ (б).

НПХТ — неоадъювантная полихимиотерапия, ИВХТ — интравитреальная химиотерапия, СИАХТ — селективная интраартериальная химиотерапия.

В ряде случаев (n=23, 16%), несмотря на проводимую ХТ, через 12,6±10,3 мес отмечалось появление новых малых узлов опухоли, что потребовало лечения методом ТТТ (рис. 3).

Рис. 3. Офтальмоскопическая картина новых опухолевых очагов на крайней периферии (а, б) (указаны желтыми стрелками) после 5 курсов НПХТ, 5 процедур ИВХТ и 1 сеанса транспупиллярной термотерапии других фокусов.

НПХТ — неоадъювантная полихимиотерапия, ИВХТ — интравитреальная химиотерапия.

Срок выполнения ТТТ после начала химиотерапевтического лечения составил от 3 до 16 (в среднем 8,5±3,3) мес.

Количество коагулятов при воздействии на резорбирующиеся опухоли варьировало от 5 до 16 (в среднем 10,5±3,5) и не зависело от локализации малых РБ. Диаметр коагулятов составлял от 1000 до 2500 (в среднем 1600±600) мкм. Частота встречаемости кровоизлияний на поверхности опухоли после ТТТ была равной 6,2%.

Проведенный анализ эффективности ТТТ на фоне комбинированной ХТ показал, что после 1-го сеанса лазерного лечения формировался хориоретинальный рубец в 47 (32,6%) случаях при сроке наблюдения от 1,0 до 3,5 мес (рис. 4). При этом клинически на фоне выраженной хориоретинопатии, проявлявшейся фокусами различной степени пигментации на глазном дне, в зоне локального воздействия определялся пигментированный хориоретинальный рубец с желтоватым ободком по его периферии. Эхографически визуализировалась гиперэхогенная зона с акустической плотностью, достигавшей 140±19 у.е.; морфометрически — отмечалось формирование в области воздействия гиперрефлективного утолщения, замещавшего сетчатку и хориоидею, с наличием кальцинатов (рис. 5).

Рис. 4. Вероятность формирования хориоретинального рубца после 1 сеанса транспупиллярной термотерапии (метод оценок Каплана—Мейера).

По оси ординат — условные значения вероятности.

Рис. 5. Офтальмоскопическая картина (а) (желтой стрелкой указан уровень ОКТ-сканирования), эхографическая картина (б) и ОКТ-изображение (в) у пациента через 3 мес после 1 сеанса транспупиллярной термотерапии малой ретинобластомы.

Частота резорбции опухоли после 1-го сеанса ТТТ составила 32,6% при сроке наблюдения от 1,0 до 3,5 мес (см. рис. 5). Недостаточный эффект после 1-го сеанса регистрировался в 97 (67,4%) из 144 опухолей, что проявлялось сохранением остаточного опухолевого образования в 88 (61,1%) случаях или появлением продолженного роста в 9 (6,3%) случаях с клиническим, эхографическим и морфометрическим подтверждением. При этом потребовалось проведение дополнительных сеансов ТТТ (2‒3), после которых произошло полное формирование рубца в 51 (35,4%) случае; недостаточный эффект имел место в 46 (31,9%) опухолях, потребовавших назначения других видов лечения — криодеструкции (34 случая; 23,6%) или брахитерапии (12 случаев; 8,3%).

Таким образом, общая эффективность ТТТ в сочетании с комбинированной ХТ составила 68,1% (98 случаев), что с учетом меньшей толщины опухолевых узлов оказалось сопоставимым с аналогичным показателем для опухолей, подвергшихся системному ХТ-воздействию (82,6%), в ранее опубликованной работе [16].

Ведение пациентов с малыми РБ представляет определенную сложность в связи с необходимостью применять несколько видов лечения. Комбинированная ХТ, несмотря на сниженную по сравнению с системным воздействием общую токсичность, приводит к развитию хориоретинопатии и выраженным гиперрефлективным изменениям в ткани опухоли [10, 18]. Это препятствует проникновению лазерного луча сквозь опухолевую ткань и взаимодействию его с пигментными клетками глазного дна, вызывая снижение терапевтического эффекта. Ранее в ряде работ нами показана высокая вероятность хориоретинопатии как после системной, так и после комбинированной ХТ [10, 18]. Продемонстрировано негативное влияние мелфалана на интактные сетчатку и хориоидею, что подтверждено зарубежными авторами [19]. В настоящем исследовании эффективность ТТТ на фоне комбинированной ХТ была ниже в связи с развитием хориоретинопатии и фиброзных изменений.

После проведенного лечения, включавшего комбинированную ХТ и ТТТ, удалось сохранить 73 (98,7%) из 74 глаз. Причиной единичной энуклеации стал агрессивный рост опухоли с отсутствием регрессии на фоне комбинированного лечения, что не было связано с проведенной ТТТ. В течение 5-летнего периода наблюдения ни один ребенок не погиб от метастатической болезни.

Заключение

В настоящей работе проанализированы результаты ТТТ у больных РБ на фоне комбинированной ХТ. ТТТ является методом выбора в лечении малых РБ с проминенцией ≤3,0 мм любой локализации. Проведение ТТТ при малых РБ на фоне комбинированной ХТ позволяет достичь положительного эффекта в виде уменьшения размеров новообразования в 32,6% и полной резорбции опухоли — в 68,1% случаев.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Саакян С.В., Тацков Р.А., Мякошина Е.Б., Ушакова Т.Л.

Сбор и обработка материала: Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Тацков Р.А.

Статистическая обработка данных: Тацков Р.А., Цыганков А.Ю.

Написание текста: Саакян С.В., Тацков Р.А., Мякошина Е.Б., Цыганков А.Ю., Ушакова Т.Л.

Редактирование: Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Ушакова Т.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.