Будзинская М.В.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Возрастная макулярная дегенерация

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(6): 56-61

Просмотров : 105

Загрузок : 7

Как цитировать

Будзинская М. В. Возрастная макулярная дегенерация. Вестник офтальмологии. 2014;130(6):56-61.

Авторы:

Будзинская М.В.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Все авторы (1)

На долю возрастной макулярной дегенерации (ВМД) приходится до 8,7% от всех случаев полной слепоты в мире. В индустриально развитых странах ВМД лидирует как причина слепоты и слабовидения. К 2020 г. ожидается резкое увеличение числа заболевших - с 3 до 6 млн человек, что обосновало включение ВМД в перечень заболеваний, входящих в программу VISION 2020 Всемирной организации здравоохранения [1-3]. По результатам первого крупного российского эпидемиологического исследования влажной формы ВМД, представленного профессором В.В. Нероевым в 2011 г. [4], в нашей стране выявлено несоответствие между установленной инвалидностью при ВМД (7,2% больных) и реальной численностью слепых и слабовидящих с ВМД: при остроте зрения на обоих глазах ниже 0,1 инвалидность имели только 27,5% больных.

Можно ли предотвратить ВМД? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо обратиться к патогенезу данного заболевания, который до конца не изучен. Известно, что помимо естественного старения глаза, большую роль в развитии заболевания имеют генетические предпосылки, отвечающие за сложный иммунологический каскад и процессы перекисного окисления липидов. В патогенезе ВМД значительная роль отводится воспалению и, в частности, системе комплемента. Недавние исследования полиморфизмов генов региона 1q25-32, для которого ранее была обнаружена связь с развитием ВМД, показали, что наибольшее сцепление с заболеванием наблюдалось для полиморфизма rs1061170 (Y402H, T1277C) гена фактора комплемента H (CFH). CFH является основным регулятором активации системы комплемента по альтернативному пути. Полиморфизм Y402H приводит к аминокислотной замене тирозина на гистидин в участке связывания фактора комплемента Н с С-реактивным белком и гепарином [5]. В результате из-за сниженной способности связывания фактора комплемента Н с С-реактивным белком при инфекционном воздействии происходит гиперактивация системы комплемента по неспецифическому пути. При этом наблюдается накопление активированных факторов системы комплемента в очаге воспаления, например эти белки входят в состав друз при ВМД.

Большое количество проспективных исследований показало наличие связи полиморфизма Y402H гена CFH с повышенным риском развития ВМД [6-8]. В исследовании, проведенном в НИИ ГБ РАМН, была выделена группа сцепленных между собой полиморфизмов (rs1061170, rs514943 и rs380390) гена CFH, ассоциированных с развитием хориоидальной неоваскуляризации при ВМД. Также были показаны особенности картины заболевания. При наличии двух полиморфизмов 402Н наблюдалась выраженная экссудативная реакция с большим количеством липидов и преобладанием двустороннего поражения [9, 10]. При генетическом скрининге 1112 больных с разными формами возрастной дегенерации сетчатки и 1108 здоровых людей из Исландии и США обнаружено, что аллель Н определяет развитие как сухой, так и влажной формы ВМД и формирование друз со схожей степенью риска (OR 2,52) [11]. Метаанализ 7 исследований, в ходе которых были определены варианты полиморфизма Y402H для 3697 больных и 2380 здоровых людей из Великобритании, обнаружил, что риск развития заболевания в 2,5 раза выше для людей с одним аллелем Н и в 6 раз - с 2 аллелями Н по сравнению с не имеющими этого аллеля [12].

Результаты исследований дают возможность предположить, что высокий уровень С-реактивного белка в крови при ВМД обусловлен неспособностью связывать его фактором комплемента H у больных с полиморфизмом 402HН. Можно предположить, что развитие заболевания у пациентов с аллелем риска Н связано с накоплением С-реактивного белка и активированных факторов комплемента [13].

Другим локусом, ассоциированным с ВМД, является участок 10q26 на 10 хромосоме, содержащий ген предрасположенности к возрастной макулопатии 2 (ARMS2/LOC387715) и ген сериновой пептидазы (HTRA1). Из-за неравномерного сцепления и статистически неразличимого эффекта двух генов трудно определить, полиморфизмы какого гена имеют значение в развитии заболевания. Функция белка ARMS2 до сих пор остается неизвестной, тогда как для HTRA1 есть данные, что его полиморфизмы функциональны и влияют на экспрессию генов [14].

В некоторых работах [15] обсуждается роль фактора активации тромбоцитов (Platelet Activating Factor, PAF) в развитии ВМД. При обследовании 24 больных с сухой и 32 с влажной ВМД было выявлено статистически достоверное снижение PAF при развитии заболевания по сравнению с контролем.

Таким образом, в результате сложных патологических процессов происходит разрушение комплекса хориокапилляры-мембрана Бруха-ретинальный пигментный эпителий и развивается вторичная деструкция нейроэпителия. В результате гибели клеток нейросенсорной части сетчатки наступает безвозвратное снижение центральной остроты зрения.

В широкой клинической практике ВМД подразделяют на «сухую» форму, которая проявляется образованием макулярных друз или дефектов ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и составляет около 90%, и экссудативную, или «влажную», в основе которой лежит рост новообразованных сосудов. Главным фактором неоангиогенеза при ВМД признан фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭ, VEGF).

По мнению L. Yannuzzi [16], существуют три типа развития новообразованных сосудов при экссудативной форме ВМД: хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ), субретинальная неоваскулярная мембрана (СНМ), развивающаяся как классическая, оккультная, но чаще в виде смешанной формы; ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП); полипоидальная хориоидальная васкулопатия (ПХВ). При развитии ХНВ новообразованные сосуды проникают через РПЭ в нейросенсорную часть сетчатки. В некоторых случаях возможно образование анастомозов между хориоидальным и ретинальным кровотоками (ретинохориоидальный анастомоз - РХА). Это хорошо видно при образовании дисциформного рубца. В последние годы доказано, что возможен и «обратный» рост РХА от ретинальных сосудов (капилляров). При таком исходе «вглубь» сетчатки по направлению к хориоидее «спускается» сосудистая ветвь, где и образует анастомоз с хориокапиллярами. Данная форма экссудативной ВМД называется «ретинальная ангиоматозная пролиферация» (РАП). Основные диагностические признаки РАП: локальное увеличение калибра ретинальных сосудов, пре-, интра- и субретинальные кровоизлияния, экссудация в месте развития РХА, непосредственно один или более «питающий» ретинальный сосуд, идущий «вглубь» сетчатки и субретинальное пространство, оканчивающийся новообразованными сосудами. Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГД) обычно малоинформативна - выявляет диффузную гиперфлюоресценцию слабой интенсивности, напоминающую оккультную ХНВ. Самым информативным методом, позволяющим выявить РАП, является ангиография с индоцианином зеленым. В своем развитии РАП проходит три стадии: I - интраретинальная неоваскуляризация (рост сосудов интраретинально), II - субретинальная неоваскуляризация (рост сосудов в субретинальном пространстве), III - формирование ХНВ, определяемой как ангиографически, так и клинически.

Японскими исследователями [17] сформулированы диагностические критерии ПХВ: зона экссудации с полями (очажками) оранжево-красного цвета, обнаружение самого полипа и сосудистой аномальной сети при ангиографии с индоцианином зеленым, рецидивирующая серозная или геморрагическая отслойка ретинального пигментного эпителия.

На сегодняшний день считается, что ВМД - хроническое заболевание, требующее постоянной профилактики, мониторинга и лечения. Для сравнения: диабет - тоже хроническое заболевание, но ни у кого не вызывает сомнений, что каждый диабетик должен наблюдаться и обязательно применять необходимую терапию, например инсулинотерапию, чтобы не умереть. То же самое происходит с ВМД: это заболевание, которое необходимо лечить, но на сегодняшний день вылечить его мы пока не в состоянии.

С 1992 по 2001 г. в 11 клиниках США было проведено масштабное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование AREDS 1 (AGE-RELATED EYE DISEASE STUDY), в котором приняли участие 3640 человек. Вывели так называемую формулу AREDS, которая включает в себя оксид цинка, витамин С, витамин Е и каротиноиды. Использование пищевых добавок (формула AREDS) способно значительно снизить риск формирования ВМД с последующей утратой зрения у лиц, находящихся в группе повышенного риска.

На втором этапе, после того как были выявлены факторы, влияющие на течение ВМД, встал вопрос о сроках приема препаратов. Ответ на этот вопрос получен в исследовании LUNA (Lutein Nutrition Effects Measured by Autofluorescence Method 2006) [18]. Потребление лютеина (L) и зеаксантина (Z) только в течение 6-9 мес приводит к увеличению оптической плотности пигментов, т.е. организм и ткани должны «насытиться» L и Z, только тогда можно рассчитывать на определенный эффект.

К 2009 г. появились результаты крупных исследований, которые показали, что β-каротиноиды и курение отрицательно влияют на организм, повышая риск развития рака легких, осталась неясной роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ЖК) в профилактике ВМД.

Новое исследование (AREDS2) [19-21] было направлено на уточнение результатов AREDS1 по замене каротина, добавлению к L и Z омега-3 полиненасыщенных ЖК и изучению новой формулы. Цель - определить, снижают ли добавки риск прогрессирования развитой ВМД. Из формулы AREDS предложили вывести β-каротин, а также снизить дозу цинка. В результате при первичном анализе добавление L+Z и омега-3-ЖК к оригинальной формуле AREDS продемонстрировало отсутствие снижения риска прогрессирования развитой стадии ВМД. При вторичном анализе обнаружено снижение риска прогрессирования развитой стадии ВМД на 10% при применении L+Z (HR 0,90; p=0,04). Для пациентов с недостаточным рационом питания по L+Z (со сниженным диетарным содержанием L+Z) снижение риска прогрессирования развитой ВМД составило 26% (HR 0,82; p<0,01). При вторичном анализе выявлено снижение риска прогрессирования неоваскулярной ВМД на 11% при применении L+Z. У пациентов, получающих L+Z без β-каротина, было обнаружено снижение на 18% риска прогрессирования развитой ВМД (HR 0,82; p=0,02); для неоваскулярной ВМД - на 22% (HR 0,78; p=0,01). Следовательно пациенты с ВМД должны включать в свой рацион биологически активные добавки согласно рекомендациям AREDS.

За последние десятилетия, в связи с развитием анти-VEGF-терапии, была достигнута значительная прогрессия в лечении влажной формы ВМД. В мире существует три основных препарата, используемых для лечения данного заболевания:

ранибизумаб (Луцентис, «Новартис») - разработан и разрешен для интравитреального введения (ИВВ) на территории РФ; bevacizumab (Авастин, «Хоффман-ля-Рош») - не разработан и не разрешен для ИВВ; aflibercept (Eylea, «Байер») - разработан, но не разрешен для ИВВ на территории РФ. Многочисленные клинические исследования, такие как ANCHOR, MARINA, DENALE (ranibizumab), View 1 и 2 (aflibercept), CATT и IVAN (bevacizumab) показали возможность не только стабилизировать, но и при своевременном обращении пациента существенно улучшать остроту зрения при экссудативной ВМД [22-25]. Учитывая, что заболевание хроническое, требуется большое количество ИВВ для купирования экссудативного процесса на глазном дне. В этом ключе актуальными становятся работы по изучению безопасности препаратов данной группы. Помимо таких местных осложнений, как эндофтальмиты, кровоизлияния и т.д., анти-VEGF-препараты могут увеличивать риск развития тромбоэмболических осложнений. При многократном использовании возможно развитие тахифилаксии. Кроме того, в исследованиях CATT и IVAN показано, что бевацизумаб приводит к стойкому и длительному снижению концентрации VEGF в плазме крови, а его многократные инъекции могут привести к истончению сетчатки и развитию географической атрофии [26]. Вопросы выбора препарата, кратности применения и длительности курсов лечения постоянно встают перед практикующими офтальмологами всего мира и России в том числе, ответы на которые ищут с помощью научных исследований, посвященных проблемам лечения влажной формы ВМД [27-33].

По данным обследования 3360 пациентов с ВМД в Челябинской области И.Е. Пановой и соавт. [34] был сделан вывод о высокой эффективности как моноанти-VEGF-терапии (ИВВ ранибизумаба), так и ее комбинаций. Наиболее перспективным представляется применение ранибизумаба при неоваскулярной ВМД у пациентов с исходной остротой зрения выше 0,1, у которых выявлена стабилизация зрительных функций в течение всего срока наблюдения. Однако авторы отмечают, что большой проблемой в лечении ВМД является поздняя обращаемость и низкий комплаенс пациентов. Так, только 40% больных получали необходимое лечение [34].

Для своевременной диагностики ВМД, помимо рутинных методов обследования, необходимо использовать достижения высоких технологий, например флюоресцентную ангиографию глазного дна (ФАГД) и оптическую когерентную томографию (ОКТ). Для раннего выявления и мониторинга заболевания вместе со спектральной ОКТ возможно применение современных электрофизиологических методов [35-40].

Какими характеристиками должны обладать новые препараты для лечения ВМД? Прежде всего, это максимальный профиль безопасности, высокая эффективность и оптимальный способ доставки, что особенно актуально при длительном применении). В настоящее время просматривается тенденция сочетания лекарственных средств, имеющих разнонаправленный механизм действия. Нельзя забывать не только о нейропротекции, но и о попытках восстановить функции фоторецепторов.

На сегодняшний день в мире проводится большое количество предклинических и клинических испытаний новых препаратов.

Учитывая огромную роль системы комплемента в развитии и прогрессировании ВМД, проводят клинические испытания анти-фактора D Fab/lampalizumab (Genentech) - фрагмент гуманизированного моноклонального антитела к фактору комплемента D. Согласно исследованию MAHALO [41], происходит снижение темпов прогрессирования географической атрофии при сухой форме ВМД на 20 или 44% (в зависимости от наличия определенных биомаркеров).

Одной из интересных «новинок» являются ингибиторы интегриновых рецепторов ALG-1001 фирмы «Allegro Ophthalmics». Если анти-VEGF-терапия «убирает» кровоизлияния и отеки посредством запустевания новообразованных сосудов, то ингибирование интегринов дополнительно препятствует появлению новых зон роста.

Следующий препарат - Fоvista (E10030; anti-PDGF-B). Его действие направлено на ингибирование фактора роста тромбоцитов. Как известно, неоваскулярная мембрана меняет свою форму и клеточный состав на протяжении всей своей жизни. Это можно сравнить с ростом дерева: почка-молодые побеги-формирование плотной коры-появление большого количества листьев. Так и здесь: сначала «идут» эндотелиальные клетки, вслед за ними - перициты, затем фибробласты. В некоторых случаях, когда после анти-VEGF-терапии мы делаем ангиографию, видим подобие ветвистого дерева. Это «дерево» с большим количеством перицитов. Ингибирование факторов роста эндотелия сосудов на это «дерево» никак не действует. В данном случае и будет «работать» препарат Fоvista, который действует на перициты. В клинических исследованиях его применяют совместно с анти-VEGF-терапией, так как ингибирование VEGF действует на эндотелий, а ингибирование фактора роста тромбоцитов действует на перициты (M. Singer, 2014).

Таким образом, сегодня ВМД является актуальной проблемой, стоящей перед учеными всего мира. Современные технологии, внедряемые для изучения сложных патогенетических цепей развития и прогрессирования заболевания, позволяют надеяться на появление новых эффективных технологий профилактики и лечения, позволяющих снизить уровень слепоты и слабовидения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail