Среди сосудистых заболеваний сетчатки ретинальные венозные окклюзии (РВО) занимают второе место по распространенности после диабетической ретинопатии [1].

Согласно исследованию «The Blue Mountains Eye Study», распространенность РВО составляет 1,6% среди лиц старше 49 лет [2]. В результате исследования структуры заболеваемости «The Beaver Dam Eye Study» сделан вывод о том, что вероятность возникновения окклюзии центральной вены сетчатки (ЦВС) составляет 0,5%, а ее ветвей - в 3 раза выше (1,8%) [3]. Используя данные 15 исследований, проведенных в США, Европе, Азии и Австралии, S. Rogers и соавт. [4] выявили высокую распространенность окклюзий ветвей ЦВС среди монголоидной расы и испанцев и более низкую среди европеоидного населения. Двусторонняя окклюзия ветвей ЦВС встречалась редко (в 5% случаев). У 10% пациентов с окклюзией на одном глазу со временем происходила окклюзия на другом.

Таким образом, примерно 16,4 млн взрослого населения во всем мире имеют РВО, из них у 13,9 млн окклюзия ветвей ЦВС, у 2,5 млн - ЦВС. Распространенность на 1000 человек по возрастным группам выглядит следующим образом: 1,65 - 40-49 лет, 6,78 - 50-59 лет, 10,82 - 60-69 лет, 15,03 - 70-79 лет, 17,29 - старше 80 лет [4]. Средний возраст пациентов с РВО составляет 51,4-65,2 года.

Острая социальная значимость проблемы обусловлена возможностью инвалидизации пациентов после перенесенного заболевания. Так, в исследованиях R. Klein и соавт. доказано, что в 12% случаев в глазах с окклюзией ЦВС и ее ветвей произойдет сильная потеря зрения (≤0,1) в течение 15 лет [5, 6].

В Российской Федерации инвалидизация вследствие острых нарушений в магистральных сосудах глазного дна происходит в 51,5% случаев, среди которых РВО составляют около 60% [7].

По данным некоторых авторов [8, 9], развитие РВО происходит на фоне увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно исследованиям S. Cugati и соавт. [10], среди пациентов, перенесших окклюзирующие заболевания вен сетчатки, в течение ближайших 12 лет каждый пятый (26%) умирает от острого инфаркта миокарда, а каждый восемнадцатый (5,3%) - от цереброваскулярных заболеваний.

РВО является многофакторным заболеванием, хотя его патогенез до сих пор до конца не изучен [11, 12]. Среди факторов риска доказанными являются: атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гиперлипидемия. Независимым фактором риска развития тромбоза вен сетчатки, в особенности тромбоза ЦВС, является глаукома и повышенное внутриглазное давление [3, 13-16]. Среди возможных причин указывают деформацию решетчатой пластинки при глаукоме.

Таким образом, среди факторов, участвующих в формировании окклюзий, выделяют механические, гемодинамические, гемореологические, коагуляционные, биохимические, иммунологические.

Согласно триаде Рудольфа Вирхова, сформулированной более 150 лет назад, патофизиология тромбоза включает три взаимосвязанных фактора: изменения в сосудистой стенке, изменение кровотока, изменения свертываемости крови. Наличие первых двух факторов неоднократно подтверждалось, а правомочность третьего только в наше время доказана в ходе исследований на молекулярном уровне [17, 18]. Повышенная свертываемость крови, известная также как претромботическое состояние, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не привели бы к тромбозу у здоровых индивидуумов.

Венозный застой приводит к резкому повышению гидростатического давления в венулах и капиллярах, в результате чего повышается проницаемость сосудистой стенки и в околососудистое пространство выходят клеточные элементы крови и плазма. Развитие отека и повышение давления в околососудистом пространстве приводит к компрессии капилляров, что еще больше усугубляет застой кровообращения и гипоксию сетчатки [11].

В последние годы в концепции патогенеза РВО преобладают две теории.

Согласно механической теории, компрессия вены происходит чаще всего в месте артериовенозного перекреста. Поскольку артерия и вена сетчатки в области перекреста имеют общую адвентициальную оболочку, утолщенная артерия может сдавливать вену, что приводит к вторичным изменениям, таким как утрата эндотелиальных клеток вены и образование тромба, и в результате появляется угроза окклюзии ветви ретинальной вены. Также общей адвентициальной оболочкой окружены центральная артерия и вена позади решетчатой пластинки, вследствие этого атеросклеротически уплотненная артерия может сдавливать вену и создавать условия для окклюзии ЦВС. Подтверждением этой теории является исследование, проведенное в 1989 г. J. Duker и G. Brown [19], обнаруживших анатомическое соотношение артерии и вены в месте окклюзии в 26 глазах. В 100% случаев артерия располагалась над веной, в контрольной группе такое соотношение выявлялось лишь в 65% случаев. J. Zhao наблюдал расположение артерии над веной в области окклюзии в 99% случаев при исследовании 106 глаз [20].

A. Akman [21] наблюдал сужение артерии при положении артерии над веной при 2, 3, 4-й степенях гипертонической ретинопатии. При положении вены над артерией не было достоверного сужения просвета ни при одной стадии ретинопатии.

В своих исследованиях P. Jefferies и соавт. [22] изучали анатомические характеристики артериовенозных перекрестов у пациентов без гипертонической болезни в возрасте от 35 до 82 лет. Было показано, что при расположении артерии над веной в области артериовенозного перекреста вена резко изменяет направление под артерией, в этом месте наблюдалось локальное расслоение базальной мембраны вены на стороне, противоположной контакту с артерией. Местное «спадение» (уменьшение просвета вены в зоне перекреста) вены выявлялось в трех из 11 перекрестов вены над артерией, но ни отклонения, ни локального сужения, ни расслоения базальной мембраны не наблюдалось при таком расположении.

В пользу механической теории говорят исследования, посвященные роли артериосклероза и соответственно кардиоваскулярных факторов риска в развитии РВО.

У пациентов с артериосклерозом уплотненная, ригидная стенка ретинальной артерии может приводить к сужению вены, стазу крови и, как результат, к развитию тромбоза [23, 24].

С другой стороны, G. Staurenghi показал, что такое соотношение наблюдается у сосудов второго порядка и не является важным при окклюзиях вен первого порядка [25].

Таким образом, механическая теория имеет и ряд недостатков. Не всегда окклюзия происходит в области артериовенозного перекреста [26]. Кроме того, эта теория не объясняет развитие тромбоза ретинальных вен у пациентов без наличия системных сосудистых заболеваний [27]. В этом случае на первый план выходит теория коагулопатий.

В основе теории коагулопатий лежит дисбаланс между тромбогенными факторами и антитромбогенной защитой. Известны следующие тромбогенные факторы: стимуляция или повреждение сосудистой стенки, активация тромбоцитов, активация факторов свертывания крови, ингибирование фибринолиза, застой крови (стаз) [28].

К защитным механизмам, препятствующим возникновению тромбоза, относятся: ненарушенная антикоагулянтная активность эндотелия, нормальное количество и функция естественных ингибиторов сериновых протеаз, клиренс активных протеаз гепатоцитами и ретикулоэндотелиальной системой, интактная фибринолитическая система.

В современной литературе все большее значение отводится изучению иммуноопосредованных механизмов развития РВО.

По мнению ряда авторов [29-32], важное значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов играет дисфункция эндотелия. Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус. При нарушенной функции эндотелия наблюдается дисбаланс между факторами, обеспечивающими эти процессы.

Эндотелиальную дисфункцию можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является оценка содержания в крови этих веществ или исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К факторам риска повреждения эндотелия относятся: гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень провоспалительных цитокинов.

Многими учеными при исследовании липидного профиля у пациентов с окклюзией ЦВС или ее ветвей был выявлен высокий уровень холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Дислипидемия наряду с гипертонической болезнью и сахарным диабетом относится к основным факторам риска развития РВО [33-35].

Предполагается, что гиперлипидемия влияет на вязкость крови или приводит к деформации тромбоцитов с высвобождением тромбоцитарных факторов свертывания крови (тромбоцитарный фактор 4, b-тромбоглобулин), приводя к их агрегации и тромбозу.

Повышение уровня циркулирующих ТГ обеспечивает дополнительное количество субстрата для белка-переносчика эфиров ХС, который катализирует перенос ТГ из ТГ-насыщенных частиц (ЛПОНП) к ЛПНП и липопротеинам высокой плотности (ЛПВП) в обмен на эфиры ХС, содержащиеся в ЛПВП. В результате в составе частиц ЛПНП и ЛПВП увеличивается количество ТГ и уменьшается количество эфиров ХС, что в свою очередь ведет к их более интенсивному гидролизу печеночной липазой и образованию из них мелких частиц ЛПНП и ЛПВП. Мелкие частицы усиливают атерогенез.

Ряд авторов предполагают, что наследственные и приобретенные факторы риска развития тромбоза идентифицированы как гиперкоагуляционные состояния и ассоциируются с венозной тромбоэмболией.

Еще одним доказанным маркером дисфункции эндотелия сосудов является повышенный уровень эндотелина-1. Эндотелин (ЭТ) - главный вазоконстрикторный пептид, был впервые идентифицирован в 1988 г. В тканях глаза человека ЭТ выявляется в хориоидее, сосудах сетчатки, ретинальном пигментном эпителии и зрительном нерве [36, 37]. В настоящее время выделены и очищены три изоформы ЭТ: ЭТ-1, 2 и 3. ЭТ-1 не накапливается в эндотелиальных клетках, но очень быстро образуется под воздействием многих факторов: адреналина, ангиотензина-II, вазопрессина, тромбина, цитокинов, а также при механических воздействиях. В физиологических концентрациях ЭТ действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких концентрациях активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию.

В ходе ряда экспериментов на животных показано, что ЭТ-1 может вносить свой вклад в развитие сосудистой патологии глаза и способствовать развитию ретинальной ишемии [38, 39].

А. Iannaccone и соавт. [40] исследовали уровень циркулирующего ЭТ-1 у пациентов с РВО. Самые высокие концентрации были в группе с ишемическим типом тромбоза. Сравнение проводилось с двумя группами: в 1-ю вошли здоровые люди, без гипертонической болезни, без сахарного диабета, некурящие; во 2-ю группу - пациенты с гипертонической болезнью. Недостатком исследования является разное время от развития тромбоза до исследования ЭТ-1, что по аналогии с изменениями при инфаркте миокарда могло повлиять на его уровень [41]. Авторы предполагали, что повышенный интраретинальный уровень ЭТ-1 в зоне окклюзированных сосудов может быть критическим фактором, вызывающим стойкое снижение рO2 для развития неоваскуляризации.

S. Fraenkl и соавт. [42] предложили концепцию, согласно которой причиной РВО является локальное сужение просвета вены, вызванное воздействием вазоконстрикторных молекул из прилегающих артерий и/или других рядом расположенных (с гипоксией) тканей. Вазоактивные вещества ЭТ-1 и VEGF продуцируются эндотелиальными клетками и окружающими тканями или диффундируют из циркулирующей крови к гладкомышечным клеткам или перицитам. Влияние этих молекул зависит от функции барьера кровь-сетчатка. Близкое расположение артерии и вены в области артериовенозного перекреста делает возможным попадание вазоактивных веществ через артериальную стенку напрямую в вену. В норме эндотелиальные клетки артериол и венул продуцируют незначительное количество ЭТ-1 в просвет сосуда и большое количество за его пределы, влияя на сосудистый тонус.

У большинства молодых пациентов с нарушением сосудистой регуляции продуцируется увеличенное количество ЭТ-1, это приводит к возрастанию его уровня в крови и окружающих тканях. В результате в области артериовенозного перекреста это может привести к локальному сужению вены (вены чувствительнее к ЭТ, чем артерии).

В 2004 г. в работе T. Haufschild. и соавт. [43] было показано увеличение содержания ЭТ-1 у молодых пациентов (<55 лет) с окклюзией ретинальных артерий (3 человека) и вен (3 человека) в острой стадии и признаками нарушенной сосудистой регуляции. При повторном измерении спустя 6 мес уровень ЭТ-1 снизился, но оставался выше нормы. Недостатком данной работы является малая выборка (6 человек).

Таким образом, доказана роль ЭТ-1 в поддержании базального тонуса ретинальных сосудов. ЭТ-1 как мощный вазоконстриктор увеличивает сосудистое сопротивление, снижает кровоток в глазу и индуцирует апоптоз ганглиозных клеток сетчатки. При внутривенном применении антагонистов А-рецепторов эндотелина в отличие от системного появляется возможность устранения ишемии после РВО, улучшения оксигенации и питания поврежденных тканей. Эти данные открывают новые перспективы в лечении окклюзии ветви ЦВС [44].

Атеросклероз и повышение концентрации ЭТ-1 могут угнетать кровоснабжение зрительного нерва и служить триггерным механизмом окислительного повреждения с вовлечением редокс-системы [45].

При развитии РВО повреждение тканей гипоксического и свободнорадикального генеза встречается совместно. Все виды гипоксии сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов в качестве вторичного неотъемлемого звена гипоксических расстройств. Расстройства гипоксического и свободнорадикального происхождения по мере их нарастания могут привести к деструкции клеток и, следовательно, часто определяют судьбу органа [46].

Определяют следующие типы свободных радикалов: кислородные и органические, молекулы, проявляющие выраженные окислительные свойства (перекиси, альдегиды и др.) [47]. Увеличение продукции биологически активных соединений на начальной стадии окислительного стресса вызывает развитие вазоконстрикции, которая усиливает адгезию нейтрофилов и моноцитов к эндотелию, агрегацию тромбоцитов [48]. В результате высвобождается большое количество лизосомальных ферментов, цитокинов и активированных кислородных метаболитов, которые оказывают повреждающее действие на клетки и ткани: повышается проницаемость мембран, возникают метаболические расстройства, увеличивается концентрация NO [49]. Вследствие этого вазоконстрикция сменяется вазодилатацией, микроциркуляция изменяется, что приводит к отеку тканей. Редокс-состояние клеток - как эндотелиоцитов, так и клеток ретинального пигментного эпителия, зависит от редокс-потенциала НАД/НАД·Н и/или НАДФ/НАДФ·Н, который играет ключевую роль в механизме продукции вазоконстрикторных медиаторов. По-видимому, редокс-потенциал регулирует синтез эндотелинов через участие в механизмах депонирования NO (НАДФ·Н- и НАДН-оксидазы), расположенных в эндотелиоцитах в непосредственной близости от участков образования пероксинитрила в клетке, и в определении регуляции синтеза оксида азота, не говоря уже о вторичной регуляции через образование АТФ [50, 51]. Длительно существующий отек сетчатки лежит в основе необратимой деструкции фоторецепторов и необратимой потере зрения. Усиление интенсивности свободнорадикальных процессов ведет к ответной реакции системы антиоксидантной защиты, что в свою очередь вызывает истощение механизмов антиоксидантной защиты и диктует необходимость применения экзогенных антиоксидантов. Наибольшая эффективность антиоксидантной терапии может быть достигнута только при сопоставлении окислительно-антиокислительного статуса больного и определении антиоксидантной активности и точки приложения лекарственного средства. В связи с этим актуальны разработка высокоэффективных антигипоксантов и антиоксидантов и их рациональное применение [52, 53].

Повреждение сосудов сетчатки при РВО приводит к активации лейкоцитов, ишемии и гипоксии. Эти процессы вызывают повышенную экспрессию медиаторов воспаления: IL-6, IL-8, MCP-1, VEGF. В связи с этим в последние годы появился новый взгляд на венозные окклюзии с точки зрения «теории воспаления» [54, 55].

Основное клиническое проявление воспаления в сетчатке - макулярный отек, который может быть либо внутри клеток, главным образом мюллеровских или ретинальных нейронов, либо в интерстициальном пространстве. В многочисленных ангиографических исследованиях показан экстравазальный выход флюоресцеина через гематоретинальный барьер наружу, в то время как при электронной микроскопии было выявлено, что в основном макулярный отек локализуется внутри клеток.

У пациентов с макулярным отеком вследствие РВО в стекловидном теле было обнаружено повышение уровня VEGF, IL-6, IL-8, MCP-1, IP-10, IFN-γ, Mig [56]. IL-8, хемокин, вызывая миграцию лейкоцитов, стимулирует инфильтрацию тканей глаза клетками воспаления. IL-6, цитокин вызывает экспрессию VEGF, что в свою очередь приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки и клеток эндотелия. Все это приводит к нарушению проницаемости гематоретинального барьера [54, 55].

Можно выделить два типа воспаления: провоспаление - бессимптомный физиологический процесс, появляющийся в ответ на стресс, индуцирующий восстановление клетки; патологическое воспаление - более сильный и бесконтрольный ответ, приводящий к повреждению тканей.