Эффективность трехкомпонентной антигипертензивной терапии у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией и депрессивными расстройствами

АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертензивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АДао _ср. — среднее АД в аорте

АДао _ср. — среднее давление в аорте

АК — антагонист кальция

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II

Вар — вариабельность АД

ВУП — величина утреннего подъема

ДАД — диастолическое АД

ДАДао — ДАД в аорте

ДР — депрессивные расстройства

ЖАС — жесткость артериальной стенки

ИВ — индекс времени

ПАД — пульсовое АД

САД — систолическое АД

САДао — САД в аорте

СИ — суточный индекс

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

СУП — скорость утреннего подъема

СМАД — суточное мониторирование АД

ЦАД — центральное аортальное давление

ЦУ — целевой уровень

ЧСС — частота сердечных сокращений

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

AIx — индекс аугментации

AIxao — индекс аугментации в аорте

PWVao — оценочная СРПВ в аорте

RWTT — время распространения отраженной волны

Недостаточный контроль артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) — одна из главных проблем современной медицины. Результаты крупного эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ свидетельствуют, что только у 22,7% всех обследованных лиц с АГ регистрируются целевые уровни АД [1]. Вместе с тем неконтролируемая АГ ассоциирована с ранним поражением органов-мишеней, в частности гипертрофии миокарда левого желудочка, а также увеличением таких прогностически значимых параметров неблагоприятного прогноза, как жесткость артериальной стенки (ЖАС), центральное аортальное давление (ЦАД) [2, 3]. В связи с этим оптимизация лечения АГ, в том числе с более частым использованием комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ), включающей два препарата и более для обеспечения эффективного контроля АД и кардиовазопротекции, является крайне важным. Результаты многих клинических исследований подтверждают целесообразность назначения трехкомпонентной фармакотерапии у большого числа пациентов.

В то же время при использовании многокомпонентной терапии следует учитывать наличие сочетанной патологии, которая может существенно влиять на формирование и прогрессирование АГ. В связи с этим в последние годы обсуждается немаловажная роль депрессивных расстройств (ДР) в поддержании высокого АД, которые также способствуют более выраженному поражению органов-мишеней, развитию сердечно-сосудистых осложнений [4]. Кроме того, наличие ДР нередко определяет низкую степень соблюдения пациентами схему назначенного лечения [5].

В то же время лечение таких больных не всегда эффективно, представляет сложности, а возможности оптимизации АГТ и органопротективной терапии, в том числе с использованием комбинации 3 препаратов, исследованы недостаточно.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности трехкомпонентной АГТ у пациентов с неконтролируемой АГ и ДР.

В исследование включили 153 пациента с неконтролируемой А.Г. Критериями включения являлись неконтролируемая АГ — АД >140/90 мм рт.ст. на фоне использования комбинированной АГТ, включавшей 2 препарата и более; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. На момент включения в исследование 67 (43,7%) больных принимали комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) с диуретиком, 41 (26,8%) —ингибитор АПФ/БРА в комбинации с антагонистом кальция (АК), остальные 45 (29,4%) — трехкомпонентную АГТ (ингибитор АПФ/БРА+диуретик+β-адренобло-катор, ингибитор АПФ/БРА+ дигидропиридиновый АК + β-адреноблокатор, ингибитор АПФ/БРА+диуретик+АК, ингибитор АПФ/БРА+диуретик+агонист имидазолиновых рецепторов). Пациенты протестированы с использованием шкалы тревоги и депрессии HADS и опросника Цунга. В результате опроса у 82 из 153 больных диагностированы ДР легкой или средней тяжести.

В исследование не включали пациентов, соответствующих хотя бы одному из следующих критериев: клинически проявляющиеся формы ишемической болезни сердца; перенесенные инфаркт миокарда и/или инсульт в предшествующие 6 мес; хроническая сердечная недостаточность II—IV функциональных классов по классификации NYHA; сложные нарушения ритма и проводимости; сахарный диабет 1-го и 2-го типов; заболевания щитовидной железы; тяжелые соматические заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз в ближайшие годы.

Пациентам с АГ и ДР назначена комбинация ингибитора АПФ периндоприла (престариум А, «Servier») 10 мг/сут, диуретика индапамида SR (арифон ретард, «Servier») 1,5 мг/сут и дигидропиридинового АК амлодипина («нормодипин», «Gedeon Richter») в начальной дозе 5 мг/сут. Через 4 нед наблюдения оценивали достижение целевого уровня (ЦУ) АД на основании регистрации офисного АД. В отсутствие эффективного контроля суточную дозу АК увеличивали до 10 мг. Через 8 нед лечения у больных, не достигших ЦУ АД, проводили коррекцию терапии и их исключали из дальнейшего анализа антигипертензивного эффекта.

Всем включенным в исследование пациентам исходно, а больным с ДР и через 24 нед терапии проводили общеклиническое исследование, суточное мониторирование АД (аппаратный комплекс суточного мониторирования АД ООО «Петр Телегин» BPLab Vasotens, Россия) в условиях свободного двигательного режима пациента с интервалами измерений 25 мин в дневные и 50 мин в ночные часы. Оценивали среднесуточные, дневные и ночные показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), вариабельность (Вар) АД, индекс времени (ИВ) АГ, величину и скорость утреннего подъема (ВУП и СУП) АД, суточный индекс (СИ), пульсовое АД (ПАД).

Кроме того, определяли среднесуточные значения параметров, характеризующих ригидность артерий: время распространения отраженной волны (RWTT, мс), оценочную скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) в аорте (PWVao, м/с), а также значения этих показателей, приведенные к САД 100 мм рт.ст. и частоте сердечных сокращений (ЧСС) 60 уд/мин значения (RWTT пр., мс и PWVao пр., м/с), индекс аугментации (AIx, %); рассчитывали основные параметры ЦАД: систолическое аортальное давление (САДао, мм рт.ст.), диастолическое аортальное давление (ДАДао, мм рт.ст.), среднее давление в аорте (АДао_ср., мм рт.ст.), индекс аугментации в аорте (AIxao, %).

Обработку результатов исследования осуществляли с использованием программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc, США). Количественные признаки представлены медианами и интерквартильными интервалами. Сравнение выборок по количественным показателям проводили с помощью критерия U Манна—Уитни (для двух независимых групп), критерия Вилкоксона (для зависимых групп). Множественные сопоставления выполняли между качественными признаками по критерию χ² c уровнем достоверности p<0,05.

На момент включения в исследование пациенты с ДР и без таковых достоверно не различались по уровням офисного САД и ДАД. В то же время при сравнении результатов суточного мониторирования АД (СМАД) у больных с ДР фиксировались более клинически значимые патологические изменения основных показателей по сравнению с группой пациентов без психоэмоциональных нарушений (табл. 1). Так, при наличии ДР отмечены более высокие значения нагрузки давлением в ночные часы, повышение таких важных в отношении риска развития осложнений АГ и ухудшения прогноза показателей СMAД, как ВарСАД и ВарДАД, а также величины и скорости утреннего подъема САД и ДАД в дневные и ночные часы.

Важно, что при сравнении показателей, характеризующих ригидность артерий и ЦАД, у пациентов с ДР большинство параметров превышали норму и были статистически значимо больше, чем у пациентов без депрессии (табл. 2).

Таким образом, наличие ДР способствует не только негативным изменениям суточного профиля АД, но и более значительному по сравнению с показателями у лиц без депрессивных симптомов ремоделированию сосудистого русла, а также увеличению ЦАД. Совокупность этих патологических изменений может являться предиктором целого ряда сердечно-сосудистых осложнений, что определяет целесообразность назначения антигипертензивных препаратов (АГП), положительно влияющих не только на АД в плечевой артерии, но и на ригидность артериальной стенки и давление в аорте.

Использование комбинации, включавшей периндоприл, индапамид SR и амлодипин в дозе 5 мг/сут, в течение 4 нед способствовало достижению ЦУ АД у 20 (24,4%) из 82 больных с Д.Р. Остальным 62 пациентам суточная дозу амлодипина увеличили до 10 мг, что обеспечило еще через 4 нед снижение АД менее 140/90 мм рт.ст. у 43 (52,4%) человек. В целом через 8 нед лечения ЦУ АД регистрировались у 63 (76,8%) больных.

На фоне трехкомпонентной фармакотерапии через 24 нед отмечалось снижение САД и ДАД в среднем на 22,6 и 18,6% соответственно, причем статистически значимый и достаточно выраженный антигипертензивный эффект регистрировался уже на 8-й неделе лечения (рис. 1).

Кроме того, терапия сопровождалась достоверны-ми позитивными изменениями всех показателей СМАД (табл. 3).

При включении в исследование среди пациентов с АГ и ДР преобладающим являлся суточный профиль АД без ночного снижения (non-dipper). При этом чрезмерное ночное снижение АД (over-dipper) исходно не определялось. Через 24 нед наблюдения регистрировалось статистически значимое увеличение числа больных с физиологическим ночным снижением АД — dipper (рис. 2).

Оценка эффективности АГТ включала также определение динамики показателей ЖАС и ЦАД у больных с Д.Р. На фоне лечения периндоприлом, индапамидом SR и амлодипином отмечалось достоверное уменьшение СРПВ (в том числе приведенной к значениям САД и ЧСС), AIx в плечевой артерии и AIxao, САДао и ДАДао, АДао_ср, а также увеличение RWTT (в том числе соотнесенной с САД и ЧСС) (табл. 4).

Таким образом, применения комбинированной терапии, включавшей ингибитор АПФ, диуретик и дигидропиридиновый АК, способствовало не только достижению ЦУ АД у большинства больных с АГ и ДР, но и статистически значимым позитивным изменениям всех показателей СМАД, оптимизации суточного профиля АД у 65,1% пациентов. Представляется важным, что на фоне лечения наблюдалось статистически значимое улучшение параметров, характеризующих ригидность артерий и ЦАД.

Лечение больных АГ с ДР часто вызывает затруднения, обусловленные более высоким, чем у лиц без психоэмоциональных нарушений, уровнем АД и выраженными изменениями суточного профиля АД, что продемонстрировано в нашем исследовании. Кроме того, для достижения ЦУ АД у больных с ДР необходима комбинированная фармакотерапия. Так, в нашей работе 50% пациентов для снижения АД до ЦУ потребовалось назначение полнодозовой комбинации периндоприла, индапамида SR и амлодипина. Более того, данная комбинация обеспечивала достоверное уменьшение не только среднесуточных, дневных и ночных значений САД и ДАД, но и важных в прогностическом отношении показателей нагрузки давлением, вариабельности, а также величины и скорости утреннего подъема АД.

В настоящее одним из критериев эффективности АГТ считается уменьшение ЖАС и ЦАД [6]. Вместе с тем данные о возможности позитивного влияния на эти показатели АГП различных классов противоречивы. Чем можно объяснить достоверный вазопротективный эффект полнодозовой комбинации ингибитора АПФ, диуретика и дигидропиридинового АК в нашем исследовании? Важным условием полученных положительных результатов, вероятно, является именно состав используемой комбинации. Антигипертензивная эффективность периндоприла, индапамида SR, амлодипина и их возможность контролировать АД в течение суток хорошо известны [7, 8]. Более того, результаты некоторых исследований показали способность этих препаратов снижать СРПВ и ЦАД [9, 10]. Вместе с тем вазопротективные эффекты этой комбинации у пациентов с ДР могут быть ассоциированы с возможным влиянием на механизмы, определяющие ЖАС и высокое ЦАД именно в данной клинической ситуации.

Известно, что в развитии ДР и повышении ЖАС большую роль играют провоспалительные цитокины, например, интерлейкин-6, интерлейкин-1β, α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) и др. [11, 12]. По некоторым данным, периндоприл обеспечивает достоверное уменьшение уровня интерлейкина-6 [13, 14]. В свою очередь индапамид и амлодипин также дают противовоспалительный эффект за счет снижения уровня α-ФНО [14]. Таким образом, положительное влияние периндоприла, индапамида и амлодипина на ригидность артериальной стенки и ЦАД можно объяснить не только снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и вазодилатацией, но и возможными противовоспалительными эффектами.

Следовательно, использованная нами комбинация АГП обеспечивает клинически значимый антигипертензивный и вазопротективный эффекты за счет многовекторного воздействия на патогенетические звенья формирования АГ у пациентов с Д.Р. Нельзя не отметить, что в данной клинической ситуации для повышения эффективности фармакотерапии можно использовать антидепрессанты, которые способствуют дополнительному снижению АД и оптимизации его суточного профиля [15].

Вместе с тем наличие депрессии может быть ассоциировано с низкой степенью соблюдения пациентами схемы назначенного лечения. Результаты одного из немногочисленных исследований по этой теме свидетельствуют, что в течение 6 мес после выписки из стационара около 30% больных с депрессией и сердечно-сосудистыми заболеваниями прекращают прием антагонистов кальция, 20% — диуретиков, 40% — статинов [16]. В связи с этим важно осознавать, что применение свободной комбинации в течение длительного времени может снижать степень соблюдения схемы назначенного лечения пациентами с АГ и ДР. В настоящее время в распоряжении практикующего врача появилась новая трехкомпонентная фиксированная комбинация, включающая периндоприла аргинин, индапамид и амлодипин — препарат трипликсам («Лаборатории Сервье», Франция). Эффективность трипликсама к настоящему времени продемонстрирована в 2 исследованиях. Одно из них многоцентровое, рандомизированное двойное слепое контролируемое включало 454 пациентов с неконтролируемой АГ, которые исходно получали фиксированную комбинацию периндоприла и амлодипина. После рандомизации 50% больных остались на предшествующей терапии, а 227 перешли на трехкомпонентную фиксированную комбинацию периндоприла, индапамида SR и амлодипина [17]. Через 4 мес применения трипликсама отмечалось снижение САД и ДАД в среднем на 17,9/10,8 мм рт.ст. от исходного и достижение ЦУ АД в 82% случаев. Следовательно, можно предполагать, что использование трехкомпонентной фиксированной комбинации обеспечит не только антигипертензивный эффект, но и будет способствовать повышению степени соблюдения схемы назначенного лечения больными АГ с ДР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.