АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АТ II — ангиотензин II
АТ1— рецепторы АТ II 1-го типа
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
МАУ — микроальбуминурия
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СД — сахарный диабет
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
PPAR — peroxisome proliferator activated receptor — ядерные рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом
Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее часто встречающихся сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и важнейшим фактором риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов, лишь небольшое число пациентов с АГ лечится эффективно [1, 2]. Так, в России частота достижения целевого уровня артериального давления (АД) составляет лишь 21,5% [3]. Причинами низкой эффективности антигипертензивной терапии являются неправильный выбор тактики ведения больного и низкая степень соблюдения пациентами схем назначенного лечения.
Согласно современным рекомендациям в настоящее время для лечения больных АГ рекомендуются лекарственные препараты 5 классов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и диуретики [4]. Самое широкое распространение и наибольшее количество показаний имеют препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — ингибиторы АПФ и БРА.
Открытие специфических рецепторов ангиотензина II (АТ II) способствовало созданию нового перспективного класса препаратов — БРА, первым представителем которого стал саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к АТ II. Саралазин блокировал прессорное действие АТ II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, приводя к снижению А.Д. Однако при производстве саралазина возникали сложности синтеза, сам препарат отличался быстрым распадом в организме и необходимостью лишь парентерального введения, что ограничило широкое практическое применение препарата [5].
В настоящее время в клинической практике используют селективные блокаторы рецепторов АТ II 1-го типа (АТ1). Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими рецепторы АТ1. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан, азилсартан.
Некоторые БРА являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан), другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан). У лозартана и кандесартана есть активные метаболиты, которые оказывают более сильное и продолжительное действие, чем сами препараты.
По способности связываться с рецепторами АТ1 БРА делятся на конкурентные и неконкурентные антагонисты АТ II. Показано, что ирбесартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит лозартан (ЕХР3174) действуют как неконкурентные антагонисты. Лозартан и эпросартан являются конкурентными блокаторами рецепторов АТ1; это обусловливает, что при повышении уровня АТ II в организме лозартан и эпросартан теряют связь с рецепторами АТ1 и, соответственно, становятся малоэффективными, поэтому при их применении возможно развитие ускользания антигипертензивного эффекта. Повышение уровня АТ II наблюдается при реактивной гиперактивации РААС в условиях блокады рецепторов АТ1 в ответ на лечение, уменьшении объема циркулирующей крови и др.
Механизм действия БРА обусловлен воздействием на основные нейрогуморальные звенья регуляции сосудистого тонуса — РААС и симпатическую часть вегетативной нервной системы. Препараты этой группы не только блокируют эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ1 сосудов и надпочечников, но и взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствует высвобождению норадреналина в синаптическую щель. Двунаправленное действие БРА приводит к системной вазодилатации, снижению общего периферического сосудистого сопротивления, натрийуретическому и диуретическому эффектам. Поскольку БРА не оказывает прямого действия на АПФ, они также не оказывают непосредственное влияние на брадикинин. Тем не менее эти препараты способны увеличивать высвобождение NO и подавлять его разрушение, что способствует вазодилатации [6].
БРА рассматриваются как препараты выбора для начальной терапии неосложненной А.Г. Выявленные в ходе последних клинических испытаний эффекты БРА позволили сформировать ряд новых показаний к использованию этих препаратов: хроническая сердечная недостаточность (ХСН); перенесенный инфаркт миокарда; диабетическая нефропатия; протеинурия или микроальбуминурия; гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ); фибрилляция предсердий; сахарный диабет (СД); метаболический синдром; кашель при приеме ингибиторов АПФ [7].
Отличительной особенностью всех БРА является очень хорошая переносимость, позволяющая достичь высокой степени соблюдения пациентами схем назначенного долгосрочного лечения.
БРА различаются по своему сродству к рецепторам AT1. Среди всего класса БРА наиболее выраженным сродством к рецепторам AT1 обладает телмисартан. Препарат обладает высоким селективным сродством к подтипу рецепторов AT1, снижает уровень альдостерона в плазме крови, при этом не ингибирует ренин плазмы крови и АПФ. Телмисартан может стабилизировать рецепторы AT1 в неактивном состоянии, что уменьшает выраженность гипертрофии миокарда, независимо от снижения АД [8, 9].
Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР 3174) путем замещения липофильной бензимидазольной группы имидазольным компонентом. Благодаря этому замещению телмисартан является наиболее липофильным среди всех БРА и, следовательно, лучше всего проникает в ткани. Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта, абсолютная биодоступность составляет в среднем 50%. После приема внутрь пиковая концентрация телмисартана в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5—1 ч. Период полураспада препарата составляет более 20 ч, что является самым высоким показателем среди всех БРА. Телмисартан обладает высокой биодоступностью и самым продолжительным временем полувыведения, что позволяет препарату поддерживать гипотензивный эффект в течение суток при однократном приеме.
Антигипертензивная эффективность телмисартана у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) доказана в программе PROTECTION, которая включала исследования PRISMA I и II, SMOOTH, ATHOS и PROBE.
В исследованиях PRISMA I и II (Prospective, Randomized Investigation of the Safety and efficacy of MicardisR versus ramipril using ABPM) участвовали 1613 больных АГ 1-й и 2-й степени. Больных рандомизировали на 2 группы: 1-я группа получала телмисартан в дозе 80 мг, 2-я — рамиприл в дозе 10 мг. Достижение целевых уровней АД происходило достоверно чаще у больных, принимавших телмисартан. Частота развития побочных эффектов при приеме телмисартана была достоверно ниже, чем при лечении рамиприлом [9—12].
ГЛЖ — независимый фактором риска развития ССЗ и смерти от них. ГЛЖ у больных АГ выявляется почти в 5 раз чаще, чем у людей с нормальным А.Д. Появление ГЛЖ увеличивает риск развития коронарной недостаточности и желудочковых нарушений ритма в 2 раза, а риск возникновения ХСН в 5 раз. В настоящее время доказано, что регресс ГЛЖ сопровождается улучшением систолической и диастолической функции ЛЖ, уменьшением миокардиального фиброза и увеличением коронарного резерва.
БРА являются лидерами по способности вызывать регресс ГЛЖ, что определяется их способностью подавлять активность РААС, которая играет центральную патогенетическую роль в развитии поражения органов-мишеней. Следует отметить появление дополнительных кардиопротективных эффектов телмисартана, которые связаны с его возможностью восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, стимулировать высвобождение оксида азота и простациклина за счет снижения деградации брадикинина, обусловленной стимуляцией ангиотензина II.
По данным многочисленных экспериментальных и клинических испытаний, телмисартан продемонстрировал существенные преимущества по влиянию на регресс ГЛЖ.
Вторичный анализ результатов исследований TRANS-CEND и ONTARGET был посвящен оценке влияния телмисартана на развитие и регресс ГЛЖ [13—15]. В исследовании TRANSCEND риск развития новых случаев ГЛЖ в группе телмисартана оказался на 37% ниже, чем у больных в группе плацебо (р<0,001) [13].
В исследовании ONTARGET изучали эффект телмисартана, рамиприла и их комбинации у пациентов из группы высокого риска на частоту развития ССО. За время наблюдения она снизилась во всех 3 группах (р<0,001). При этом отмечена тенденция к меньшей частоте развития ГЛЖ в группе телмисартана и группе комбинированной терапии по сравнению с группой больных, принимавших только рамиприл [14].
АГ и СД служат основными причинами развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), поэтому адекватный контроль АД замедляет ее развитие. Гиперактивация РААС приводит к поражению ткани почек, способствует постепенному снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитию гломерулосклероза, что существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля А.Д. Тесную взаимосвязь патологии почек и ССО доказывает то, что главной причиной смерти нефрологических пациентов является не ХПН, а ССО. Поэтому раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование дисфункции почек, замедляет ее прогрессирование и даже способствует обратному развитию нефропатии.
В настоящее время проведено много исследований, доказавших наличие нефропротективного эффекта у БРА, следует отметить, что телмисартан имеет минимальную почечную экскрецию (менее 2%). Нефропротективная часть крупного проекта PROTECTION включала следующие исследования: INNOVATION, DETAIL, VIVALDI, AMADEO и TRENDY. В этих исследованиях телмисартан доказал свою способность тормозить снижение СКФ, уменьшать микроальбуминурию (МАУ) и протеинурию у пациентов с АГ [15—19].
В исследовании INNOVATION продемонстрировало, что телмисартан способен предотвращать прогрессирование МАУ в протеинурию у больных СД [15, 16]. Нормализация уровня альбумина в моче достигнута у 12,8% пациентов, принимавших 40 мг телмисартана, у 21,2% пациентов, принимавших 80 мг телмисартана, и только у 1,2% пациентов из группы плацебо.
В исследовании VIVALDI изучалась способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных С.Д. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрецию белка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД [17]. В исследовании AMADEO телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии у больных АГ с СД 2-го типа [18].
В исследовании ESPRIT телмисартан эффективно снижал АД у пациентов с разной степенью ХПН [19]. После завершения исследования ESPRIT из инструкции по применению телмисартана были удалены предостережения для больных с тяжелыми нарушениями функции почек и указано, что даже у лиц, нуждающихся в гемодиализе, не требуется дополнительной коррекции дозы этого препарата [20]. В связи с этим в настоящее время телмисартан является препаратом, который возможно назначить больным АГ с тяжелой ХПН, требующей программного гемодиализа.
Анализ в подгруппах исследования TRANSCEND, оценивающий «почечные» исходы, показал, что частота новых случаев альбуминурии достоверно меньше при лечении телмисартаном по сравнению с плацебо. Среди пациентов, исходно имевших МАУ, частота ее перехода в протеинурию также была существенно меньше в группе телмисартана, а увеличение отношения альбумин/креатинин в группе плацебо встречалось чаще [13].
Не вызывает сомнений способность всех зарегистрированных БРА снижать АД и улучшать состояние органов-мишеней. Однако к современным антигипертензивным препаратам с каждым годом предъявляются все более жесткие требования, поскольку наличие АГ сопряжено с увеличением риска развития СД и сопровождается нарушениями углеводного и липидного обмена [21].
Одну из центральных ролей в регуляции дифференцировки клеток, синтеза и метаболизма липидов и углеводов играют транскрипционные регуляторы липидной природы — ядерные рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator activated receptor — PPAR). Уровень экспрессии этих рецепторов тесно связан с чувствительностью адипозной ткани к инсулину, дифференцировкой адипоцитов, окислением жирных кислот и метаболизмом липидов [22].
Открытие физиологической роли PPARγ в метаболизме липидов и углеводов привело к синтезу и клиническому использованию синтетических лигандов PPARγ — селективных агонистов тиазолидиндионов, которые представляют собой лекарственные средства, улучшающие чувствительность к инсулину. Однако применение данных синтетических лигандов PPARγ у пациентов с СД, помимо благоприятных эффектов, вызывало целый ряд побочных действий, таких как нежелательное увеличение массы тела, задержка жидкости, периферические отеки, повышение потенциального риска развития сердечной недостаточности и др. Эти эффекты связаны либо с использованием высоких доз полных агонистов PPARγ, либо с особенностями их метаболизма [23, 24].
В связи этим в настоящее время считается оправданной стратегия «активация посредством частичной модуляции». Это может быть достигнуто за счет использования соединений с частичным агонизмом к рецепторам PPARγ, так называемым селективным модуляторам PPAR. Телмисартан может влиять на активность PPARγ через конформационные изменения или фосфорилирование рецептора; посредством влияния на активность коактиваторов и корепрессоров, модулирующих транскрипционную активность PPARγ; через эндогенные лиганды PPARγ. Среди прочих сартанов телмисартан обладает максимальной эффективностью в отношении активации PPARγ. Важным преимуществом препарата является его активность проявляющаяся в концентрациях, соответствующих рекомендованным для лечения АГ [6].
Вызывают интерес результаты исследований, в которых лечение высокими дозами телмисартана приводит к уменьшению уровней инсулина в сыворотке и снижению инсулинорезистентности, не затрагивая уровней адипонектина. Это свидетельствует, что телмисартан способен улучшать чувствительность к инсулину посредством иных механизмов, кроме непосредственной индукции адипонектина. Так, продемонстрировано, что в эндотелиальных клетках сосудов телмисартан ингибирует индуцированную цитокинами экспрессию генов молекул адгезии блокированием активности ядерного фактора NF-κB независимо от активации PPARγ, через рецепторы АТ1 [25].
При ретроспективной оценке дополнительных критериев оценки эффективности в исследовании TRANS-CEND показана способность телмисартана снижать риск развития новых случаев СД 2-го типа у пациентов с высоким риском развития ССО [13].
За последние годы тактика лечения больных АГ претерпела принципиальные изменения. Современные антигипертензивные препараты должны в первую очередь нивелировать риск развития ССО и смерти от них. БРА являются препаратами выбора для лечения пациентов с высоким риском развития ССО.
В исследовании ONTARGET изучалось влияние телмисартана по сравнению с рамиприлом, а также комбинации этих двух препаратов на прогноз у пациентов с высоким риском развития ССО. При обобщении результатов исследования сделаны выводы, что при сопоставимой эффективности в отношении профилактики осложнений у больных с очень высоким риском их развития телмисартан характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с рамиприлом [14].
В исследовании TRANSCEND изучена эффективность телмисартана у больных ССЗ или СД с органными поражениями, не переносящих ингибиторы АПФ. При длительном наблюдении за пациентами показано, что смертность от ССО при приеме телмисартана достоверно ниже, чем в группе плацебо. Телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ [13].
По результатам исследований ONTARGET и TRANS-CEND одобрено применение телмисартана у пациентов с ССЗ атеротромботического генеза (ишемическая болезнь сердца, инсульт или поражение периферических артерий в анамнезе).
Заключение
Таким образом, телмисартан — один из наиболее известных и хорошо изученных БРА с высокой антигипертензивной эффективностью и отличной переносимостью. Телмисартан обладает двумя механизмами действия: избирательной блокадой рецепторов АТ1 и частичной активацией рецепторов PPAR-γ, которые играют важную роль в регуляции метаболизма углеводов, процессах атерогенеза.
Назначение телмисартана наиболее целесообразно пациентам с высоким и очень высоким риском развития ССО, больным с недостаточным снижением АД в ночные и утренние часы. Лечение телмисартаном пациентов с АГ позволяет эффективно контролировать АД, обеспечивает органопротекцию на различных этапах сердечно-сосудистого континуума, снижает риск развития ССЗ и смерти от них.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.