АГ — артериальная гипертония
АГТ — антигипертензивная терапия
АД — артериальное давление
ГБ — гипертоническая болезнь
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДИ — доверительный интервал
ИБС — ишемическая болезнь сердца
МБВ — мелатонин с быстрым высвобождением
МКВ — мелатонин с контролируемым высвобождением
САД — систолическое артериальное давление
СВНС — симпатическая часть вегетативной нервной
системы
СД — сахарный диабет
СРПВ — скорость распространения пульсовой волны
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ADMA — ассиметричный диметиларгинин
Артериальная гипертония (АГ) остается одной из важных социально-значимых проблем в связи с высокой распространенностью и тем, что является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт [1]. Согласно данным ВОЗ, повышенное артериальное давление (АД) служит причиной более 7,5 млн смертей в год, что составляет 12,5% от общей смертности. Суточные колебания АД имеют большое значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [2]. В норме АД ниже во время сна, чем в пе-риод бодрствования. Отсутствие снижения АД в ночное время связано с высоким риском поражения органов-мишеней и развития ССО [3]. Механизм, отвечающий за снижение АД во время сна, и патофизиологическая причина отсутствия этого снижения остаются неясными. Суточные колебания АД могут быть связаны с вероятным регулирующим влиянием мелатонина [4].
Мелатонин представляет собой гормон, в норме секретируемый шишковидной железой в ночное время. Он выполняет важную роль в физиологической регуляции суточных ритмов, включая сон [5]. Данные, накопленные за последние годы, свидетельствует, что мелатонин может влиять на сердечно-сосудистую систему человека [6]. Кроме того, введение экзогенного мелатонина индуцировало несколько гемодинамических эффектов у здоровых мужчин и женщин [7—9]. Секреция эндогенного мелатонина начинается вскоре после наступления темноты, достигает пика в середине ночи и впоследствии постепенно снижается к утру [1]. Уменьшение продукции мелатонина ночью с нормальной продукцией днем отмечается у пациентов с высоким АД, а также у больных АГ без снижения АД в ночное время — нон-дипперов [10—12]. Дефицит мелатонина также обнаружен у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [13, 14].
Мелатонин может снижать АД через несколько механизмов. Доказано, что сосудосуживающий и сосудорасширяющий эффекты мелатонина функционально связаны с воздействием на сосудистые мелатонинергические рецепторы [15]. Другие нейрогуморальные свойства мелатонина, такие как торможение симпатической части вегетативной нервной системы (СВНС), также могут способствовать его кардиопротективному эффекту [16]. Нарушение снижения активности СВНС в ночное время отмечалось у нон-дипперов [17, 18]. Таким образом, введение мелатонина может способствовать подавлению активности СВНС в ночное время. Снижение активности окислительных ферментов, миелопероксидазы может также способствовать вазопротективным и гипотензивным эффектам мелатонина [19]. Мелатонин также может расширять периферические артерии напрямую [7—9], уменьшая периферическое сопротивление, и способствовать снижению ночного А.Д. Кроме того, мелатонин стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor — TFPI) из эндотелия сосудов, который может подавлять тромбоз и рестеноз артерий [20]. Отсутствие снижения АД в ночной период ассоциируется с повышением жесткости аорты у пациентов с ночной А.Г. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), прямое измерение жесткости аортальной стенки становятся все более важными для оценки общего риска развития ССО [21, 22]. У пациентов с нормальным снижением АД в ночное время (дипперов) уровень ночного АД более тесно коррелирует со СРПВ, чем уровень дневного АД [23]. Недавно обнаружено, что повышение уровня мелатонина ночью вызывало снижение СРПВ наряду со снижением АД [24]. Кроме того, применение мелатонина по сравнению с плацебо уменьшало СРПВ и систолическое АД (САД) в положении лежа у здоровых молодых мужчин [25].
Экзогенный мелатонин быстро метаболизируется, период полувыведения составляет 40—50 мин [26, 27]. После перорального приема препаратов мелатонина с быстрым высвобождением (МБВ) максимальный уровень в плазме достигается через 20—30 мин, сохраняется в течение 90 мин и затем быстро снижается [28]. Таким образом, препараты МБВ не могут обеспечить потребность в мелатонине во вторую половину ночи. Препараты мелатонина с контролируемым высвобождением (МКВ) обеспечивают уровень мелатонина в крови, который в большей степени соответствует нормальному физиологическому высвобождению мелатонина. Таким образом, чтобы уровень мелатонина сохранялся в крови на протяжении всей ночи, необходимо использовать препараты с контролируемым высвобождением либо с быстрым высвобождением неоднократно и в высоких дозах.
МКВ на протяжении последних лет используется для лечения бессонницы. Однако следует отметить, что положительное влияние на ночную АГ оказывается благодаря не снотворному эффекту, а механизму действия МКВ. Так, агонисты бензодиазепиновых рецепторов, которые эффективны в отношении бессонницы, не оказывают благотворного влияния на уровень А.Д. Золпидем — один из широко применяемых снотворных препаратов, не снижает и даже может повышать ночное АД в ранние утренние часы, в момент, когда повышение АД влечет за собой особый риск развития ССО [29—31].
Суточная вариабельность АД и секреция мелатонина в эпифизе обусловлены влиянием биологических часов. В нескольких исследованиях показано возможное влияние экзогенного мелатонина на уровень ночного А.Д. Тем временем остается неясной взаимосвязь уровня эндогенного мелатонина, который значительно ниже экзогенного, с уровнем ночного АД. K. Obayashi и соавт. [32] исследовали взаимосвязь эндогенного мелатонина и уровня ночного АД у пожилых пациентов. В данном исследовании оценивались ночная экскреция мелатонина с мочой как показатель продуцируемого мелатонина, и уровень А.Д. Среди 863 пациентов (средний возраст 72,1 года) 386 получали антигипертензивную терапию (АГТ). При увеличении экскреции мелатонина с мочой на 25% САД статистически значимо снижалось в группе пациентов, не получающих гипотензивные препараты (р=0,01), в то время как в группе больных, получающих лечение, статистически значимых эффектов не наблюдалось (р=0,87). Множественный регрессионный анализ показал, что повышенная экскреция мелатонина с мочой связана со снижением уровня ночного АД вне зависимости от возраста, пола, индекса массы тела, курения, наличия сахарного диабета (СД), уровня физической активности в течение дня (коэффициент регрессии –2,21 при 95% доверительном интервале — ДИ от –4,38 до –0,05; р=0,045). Увеличение экскреции мелатонина с мочой с 4,2 до 10,5 мкг соответствовало снижению уровня ночного САД на 2 мм рт.ст. По результатам этого исследования авторы предположили, что мелатонин влияет на уровень ночного АД среди пожилых пациентов, не получающих гипотензивные препараты.
В другом исследовании те же авторы оценивали возможность ассиметричного диметиларгинина (аsymmetric dimethylarginine — ADMA) препятствовать воздействию мелатонина на уровень ночного АД, исходя из предположения, что мелатонин снижает ночное АД, увеличивая содержание молекул NO в эндотелии, а ADMA — является эндогенным ингибитором NO-синтазы [33]. В данном исследовании участвовали 852 пациента, измерялись такие показатели, как содержание ADMA в сыворотке, 6-сульфатоксимелатонина в моче и уровень А.Д. Средний уровень ADMA составил 0,46±0,06 мкмоль/л. Повышение уровня 6-сульфатоксимелатонина тесно коррелировало со снижением АД в группах с низким содержанием ADMA (р=0,004 и 0,002 соответственно), но не в группах с высоким содержанием ADMA (р=0,75 и 0,12 соответственно). Таким образом, сделан вывод, что ADMA снижает влияние эндогенного мелатонина на уровень ночного АД.
J. Forman и соавт. [34] в своем исследовании задались целью установить связь между уровнем эндогенного мелатонина в утренней моче и риском развития гипертонической болезни (ГБ), так как ранее не сообщалось, является ли более низкий уровень физиологического мелатонина фактором риска развития ГБ. В их исследовании участвовали 554 молодые здоровые женщины без АГ, которые находились под наблюдением на протяжении 8 лет. За указанный период наблюдения у 125 из них развилась А.Г. Относительный риск развития АГ среди пациентов с наиболее высоким уровнем экскретируемого мелатонина (>27 нг/мг креатинина) по сравнению с пациентами с наиболее низким уровнем (<10,1 нг/мг креатинина) составлял 0,49 (при 95% ДИ от 0,28 до 0,85; р<0,001). Таким образом, уровень экскретируемого мелатонина оказался независимо взаимосвязан с развитием А.Г. Снижение секреции мелатонина может являться патофизиологическим фактором в развитии ГБ.
H. Cui и соавт. [35] пытались выявить взаимосвязь между секрецией мелатонина и изменениями АД у пациентов с АГ (дипперов и нон-дипперов). Измеряли А.Д. на протяжении 24 ч, уровень 6-сульфатоксимелатонина (днем и ночью) в контрольной группе (n=20), группе нон-дипперов (n=32) и группе дипперов (n=36). Как и ожидалось, снижение ночного АД у нон-дипперов оказалось значительно меньше, чем у дипперов и контрольной группы. Уровень ночного 6-сульфатоксимелатонина был значительно выше, чем дневного, во всех группах, а уровень ночного 6-сульфатоксимелатонина и отношение ночного уровня к дневному — значительно ниже у нон-дипперов, чем в других группах (р<0,01). Более того, отношение ночного уровня 6-сульфатоксимелатонина к дневному положительно коррелировало со снижением уровня ночного АД во всех группах (р<0,05). Следовательно, несмотря на сохранение суточных ритмов секреции мелатонина во всех группах, у нон-дипперов отмечалось снижение ночной секреции мелатонина.
В нескольких исследованиях оценивали влияние экзогенного мелатонина на ночное АД [36—42]. Результаты оказались неоднозначными, в некоторых исследованиях мелатонин снижал АД, в других не давал эффекта или даже увеличивал ночное А.Д. Так, в исследовании Р. Lusardi и соавт. [38] АД повышалось на фоне приема мелатонина у пациентов с АГ, принимавших нифедипин в качестве монотерапии, что представляет особый интерес, так как блокаторы кальциевых каналов достаточно часто применяются в терапии А.Г. По истечении 4 нед приема мелатонина в дозе 5 мг у пациентов отмечалось повышение САД в среднем на 6,5 мм рт.ст. (p<0,001), диастолическое АД (ДАД) на 4,9 мм рт.ст. (p<0,01), а также частоты сердечных сокращений в среднем на 3,9 уд/мин (p<0,01). Согласно данным экспериментального исследования на крысах [43], в котором противоаритмический эффект мелатонина объясняется его возможностью блокировать поступление ионов Са2+ в кардиомиоциты, можно предположить, что мелатонин способен конкурировать с нифедипином за кальциевые каналы клеточных мембран, ослабляя тем самым эффекты блокаторов кальциевых каналов.
В разных исследованиях использовались различные лекарственные формы мелатонина: в одних — препараты с быстрым высвобождением, в других — с контролируемым высвобождением. Таким образом, появилось предположение, что противоречивые результаты в различных исследованиях могут быть обусловлены разными лекарственными формами мелатонина, в связи с чем E. Grossman и соавт. [44] провели в базе данных РubMed поиск рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых эффекты мелатонина оценивались у пациентов и основным критерием оценки являлось АД, а результаты опубликованы в период с 1980 по 2010 гг. Для поиска использованы такие термины, как «мелатонин», «артериальное давление» и «клиническое исследование». Отобраны только те исследования, в которых сравнивался эффект мелатонина с плацебо, которые содержали данные о ночном САД и ДАД, в которых осуществлялось 24-часовое амбулаторное мониторирование А.Д. Из каждой публикации взяты данные о пациентах, форме и дозе мелатонина, продолжительности лечения, исходном АД и ночных значениях АД после лечения. Кроме того, взяты данные о числе пациентов в группах плацебо и группах, получающих мелатонин. Найдено 63 статьи, в которых исследовалась взаимосвязь уровня мелатонина и А.Д. После тщательной оценки только 7 исследований подошли под критерии выбора. Из 7 плацебо-контролируемых исследований в 6 принимали участие 200 взрослых и в одном исследовании — 21 подросток. Из всех пациентов 60 страдали ИБС, 11 — СД 1-го типа, у 51 пациента АД сохранялось в норме и у 99 имелась АГ. В одном исследовании результаты представлены отдельно для пациентов с нормальным АД и отдельно для пациентов с СД, поэтому они включены в метаанализ как 2 отдельных исследования [36]. В 3 исследованиях пациенты получали мелатонин или плацебо параллельно, в других 3 исследованиях с участием взрослых и в одном исследовании, включавшем подростков, лечение осуществлялось перекрестным способом. В 3 исследованиях с параллельным приемом мелатонина и плацебо длительность лечения колебалась от 28 до 90 дней. В 2 из 3 перекрестных исследований с участием взрослых пациенты получали лечение на протяжении последовательных 2 периодов длительностью по 3 нед беспрерывно. В другом перекрестном исследовании взрослые пациенты получали лечение в течение последовательных 2 этапов (по 4 нед каждый) с перерывом 4 нед. В перекрестном исследовании, включавшем подростков, мелатонин назначался на протяжении последовательных 2 этапов (каждый длительностью 1 нед) с перерывом 7 дней. В 4 исследованиях (n=149) применялся МБВ в дозе 5 мг. В 3 исследованиях (n=72) использовался МКВ в дозе 2—3 мг. Анализ данных в зависимости от лекарственной формы показал, что МКВ оказывал значительное влияние на уровень ночного АД, в то время как при использовании МБВ снижения АД в ночное время не наблюдалось. Так, САД снизилось на 6,1 мм рт. ст. (при 95% ДИ от –10,69 до –1,50; p=0,009) на фоне приема МКВ, а при приеме МБВ снижение ночного АД отмечалось всего на 0,27 мм рт.ст. (при 95% ДИ от –5,88 до 5,33; р=0,92) (табл. 1). 
Чтобы оценить клиническое значение снижения САД на 6 мм рт.ст. и ДАД на 3 мм рт.ст. для снижения риска развития ССО у больных АГ, исходя из проанализированных данных, можно обратиться к данным Spanish Society of Hypertension Ambulatory Blood Pressure Monitoring Registry [45, 46]. По данным этого регистра число нон-дипперов среди нелеченых пациентов с АГ в Испании за оцениваемый период составляло 41%. Среди пациентов, получавших АГТ, у 53% имелось повышение ночного АД, несмотря на фармакотерапию [45]. Это указывает на то, что АГТ, несмотря на общий гипотензивный эффект, не сопровождалось восстановлением суточных ритмов А.Д. Изменение риска развития ССО при снижении САД на 5 мм рт.ст. у пациентов 55 лет и старше составляло 0,92 (при 95% ДИ от 0,88 до 0,96), а снижение на 5 мм рт.ст. ночного ДАД — 0,82 (при 95% ДИ от 0,77 до 0,88) [39]. Таким образом, снижение среднего САД во время сна на 5 мм рт.ст. или ДАД на 2,1 мм рт.ст. спасает 1585 на 100 000 пациентов в год [46].
Использование мелатонина у больных АГ безопасно и предполагается, что его добавление к АГТ сопровождается значительным риском негативного лекарственного взаимодействия с основными группами препаратов, используемых для лечения больных А.Г. Такой вывод можно сделать по данным проанализированных 7 исследований. Ни в одном из них не сообщалось о серьезных побочных эффектах. В 3 исследованиях упоминались такие побочные эффекты, как головная боль, сонливость, слабость, ночные кошмары [36, 38, 40]. Не отмечено существенных побочных эффектов в 4 других исследованиях. На основании имеющихся исследований и клинического использования мелатонина он считается безопасным [47, 48].
Из недавних исследований, не вошедших в метаанализ E. Grossman и соавт. [44], но соответствующих их критериям отбора, можно выделить работу М. Mozdzan и соавт. [49], в которой оценивалось влияние экзогенного мелатонина на уровень АД у дипперов и нон-дипперов (получающих АГТ), а также с наличием СД 2-го типа. Исследование продолжалось 8 нед. На протяжении 4 нед пациенты принимали мелатонин в дозе 3 мг. Пациентов разделили на 4 группы — 1-я группа включала 32 «диппера», 2-я — 34 нон-диппера, получавших лечение мелатонином, и 2 контрольные группы: 3-я, включавшая 28 дипперов и 4-я — 30 нон-дипперов. Спустя 1 мес на протяжении последующих 4 нед пациенты принимали мелатонин в дозе 5 мг/сут. Исследовали уровни САД, ДАД, а также средний уровень дневного и ночного А.Д. По результатам наблюдений, 10 (29,5%) нон-дипперов, получавших мелатонин в дозе 3 мг/сут, достигли снижения ночного АД по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Пероральный прием мелатонина в дозе 5 мг/сут восстановил нормальный суточный ритм АД у 11 (32,4%) нон-дипперов (p<0,05). У нон-дипперов, получавших лечение мелатонином, отмечалось существенное снижение САД, ДАД и среднего ночного АД (p<0,05). Таким образом, более чем у 30% нон-дипперов, получающих лечение мелатонином, восстановился нормальный суточный ритм А.Д. Эффект мелатонина в обеих дозах (3 и 5 мг) был статистически значимым только для нон-дипперов.
Таким образом, имеющиеся результаты исследований позволяют сделать следующие выводы: 1) уровень эндогенного мелатонина может влиять на уровень АД и риск развития ГБ; 2) применение мелатонина может восстанавливать нормальный суточный ритм АД у нон-дипперов, 3) добавление МКВ к основной АГТ может улучшить контроль над ночным АД.
С учетом оказываемого эффекта на ночное АД, благодаря добавлению МКВ ожидается уменьшение риска развития ССО у пациентов с ночной АГ [48]. Так как проанализированные исследования были относительно небольшими и кратковременными, необходимы дальнейшие дополнительные крупные исследования с длительным применением МКВ для обоснования значения мелатонина в снижении риска развития осложнений у пациентов с АГ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Будневский Андрей Валериевич — д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко
Резова Надежда Викторовна — асп. каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н.Бурденко.
Шкатова Янина Сергеевна — ординатор каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.
Овсянников Евгений Сергеевич — к.м.н., доцент каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко; e-mail: ovses@yandex.ru