ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КМЦ - кардиомиоциты

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭхоКГ - эхокардиография

Fas-L - Fas-лиганд

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

α-ФНО - α-фактор некроза опухоли

Больной - книга, книга - больной.

Вот единственный способ обучения врача

Е.М. Тареев

В условиях ишемии миокарда в сердце человека запускается каскад патологических реакций и процессов, обусловливающих ремоделирование миокарда, кульминационным клиническим проявлением которого служит хроническая сердечная недостаточность (ХСН). В современной кардиологии феномен ишемического ремоделирования миокарда рассматривается как сложный многоступенчатый процесс изменения структурно-геометрических характеристик левого желудочка (ЛЖ), проявляющийся в виде гипертрофии и дилатации камер сердца и приводящий к развитию систолической и диастолической дисфункции и ухудшающий качество жизни и выживаемость пациентов [1]. Ремоделирование миокарда предшествует клиническим проявлениям ХСН и сопровождает ее. В основе процесса ишемического ремоделирования миокарда лежат три ключевых механизма: фиброз, гипертрофия и гибель кардиомиоцитов (КМЦ) [2, 3]. В свете существующих представлений гибель КМЦ может осуществляться двумя путями: вследствие некроза и апоптоза [4-6].

Апоптоз как мышечных, так и не мышечных клеток сердца является одним из патогенетических факторов ремоделирования миокарда. Установлена достоверная зависимость основных гемодинамических показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию сердца, от числа КМЦ, подвергшихся апоптозу [7, 8].

В 1994 г. O. Bing [9] предложил гипотезу об апоптозе как ведущем патогенетическом механизме развития дилатации сердца при хронической перегрузке и продемонстрировал экспериментальное тому подтверждение. Многие исследователи признают ведущую роль апоптоза в реализации структурных изменений миокарда в результате потери массы мышечных клеток на поздних этапах декомпенсации ЛЖ, отмечая прямую взаимосвязь тяжести ХСН и количества погибших КМЦ [10, 11].

При хронической ишемии миокарда апоптоз КМЦ может запускаться по внешнему (рецепторному) пути. Основанием для этого может быть как повышение содержания проапоптотических лигандов (Fas-лиганда - Fas-L, α-фактора некроза опухоли - α-ФНО) в плазме крови, так и повышение количества рецепторов к соответствующим факторам на мембране КМЦ [12]. После связывания рецепторов с соответствующим лигандом происходит запуск каскада последовательных реакций, приводящих в итоге к активации апоптоза и гибели клетки [13, 14].

Работ по изучению активности системы Fas-L в сыворотке с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ у больных с ХСН, свидетельствующими об уровне активности процессов гибели клеток путем апоптоза, крайне мало. Существующие представления о роли нарушения регуляции программированной гибели КМЦ в патогенезе ХСН противоречивы.

В связи с этим оценка тонких патогенетических звеньев дисфункции ишемизированного миокарда ЛЖ во взаимосвязи с молекулярными механизмами программируемой гибели (апоптоза) КМЦ по сывороточному уровню растворимого sFas-L представляется исключительно важной на этапах длительного проспективного наблюдения больных с клинически проявляющейся ХСН.

В исследование включены пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной ХСН II-IV функциональным классом (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Обследовали 94 больных с ХСН (57 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет. Всех пациентов, включенных в исследование, разделили на группы по ФК с использованием теста 6-минутной ходьбы и с вычислением баллов по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева (2001 г.). Таким образом, в 1-ю группу вошли 35 пациентов (23 мужчины и 12 женщин) с ХСН II ФК, во 2-ю группу - 31 пациент (22 мужчины и 9 женщин) с ХСН III ФК, в 3-ю группу - 28 пациентов (15 мужчин и 13 женщин) с ХСН IV Ф.К. Группу контроля составили 32 человека (средний возраст 54,7±3,2 года) без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и тяжелых хронических заболеваний.

Верификация диагноза основывалась на тщательном анализе клинических данных, а также данных инструментальных исследований, включавших электрокардиографию в покое в 12 общепринятых отведениях, рентгенографию грудной клетки, эхокардиографию (ЭхоКГ), общеклинические и биохимические исследования крови и мочи.

Согласно ШОКС оценка клинического состояния больных с ХСН II ФК составила 5,1±0,5 балла, пациентов 2-й группы - 7,8±0,3 балла, тогда как в самой тяжелой группе больных с ХСН IV ФК - 11,6±0,8 балла.

Анализ таких традиционных факторов риска развития ССЗ, как средний возраст, курение, уровень общего холестерина в исследуемых группах мужчин и женщин, в зависимости от ФК ХСН показал их сопоставимость (табл. 1). Однако оценка этих показателей у обследованных пациентов с ХСН в зависимости от пола выявила существенно меньшее (р<0,007) число курящих женщин по сравнению с мужчинами.

В начале исследования и через 12 мес наблюдения определяли содержание sFas-L в плазме крови иммуноферментным методом.

На каждого больного заполняли соответствующую клиническую карту. Клиническое состояние больных оценивали исходно и проспективно в течение 12 мес с определением частоты основного комбинированного критерия оценки, включавшего смерть, повторные госпитализации по поводу прогрессирования ХСН, нефатальный ИМ, мозговой инсульт, тромбоэмболия легочной артерии.

С целью выявления прогностической значимости нового биомаркера sFas-L в ремоделировании ишемизированного миокарда ЛЖ, а также в оценке особенностей и характера течения СН больных разделили по итогам годичного наблюдения на 2 группы: группа, А - 49 пациентов с благоприятным течением заболевания и группа Б - 45 пациентов с неблагоприятным течением патологии. При этом в течение проспективного наблюдения оценивали состояние гемодинамических показателей, частоту прогрессирования симптомов и тяжести ХСН, частоту повторных госпитализаций по поводу прогрессирования ХСН, динамику фракции выброса (ФВ) ЛЖ.

Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное (группа А), если на протяжении исследуемого периода на фоне адекватной патогенетической терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие прогрессирования симптомов ХСН; снижение суммарной оценки по ШОКС; отсутствие госпитализаций по поводу ХСН; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по классификации NYHA или его уменьшение; отсутствие неблагоприятных клинических исходов в течение периода наблюдения (смерть, повторный нефатальный инфаркт миокарда - ИМ, мозговые инсульты, тромбоэмболии легочной артерии).

Критериями неблагоприятного течения ХСН (группа Б) являлись стабильность или рост суммарных оценок по ШОКС; увеличение ФК ХСН на ≥1 ФК в течение периода проспективного наблюдения; повторные госпитализации в связи с прогрессированием ХСН на протяжении 12 мес наблюдения; неуклонное снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; смерть от ССЗ либо другие неблагоприятные клинические исходы.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ Statistica v. 7.0. Определяли среднее значение и стандартную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (M±m). Для сравнительного анализа этих показателей использовали критерий H Крускала-Уоллиса с последующим множественным сравнением между отдельными группами. При сравнении показателей у мужчин и женщин применен критерий U Манна-Уитни. Для анализа качественных признаков использовали критерий χ², а множественное сравнение проводили с применением двустороннего точного критерия Фишера с поправкой Бонферрони. В целях оценки прогностического влияния факторов выполнили анализ соответствующих ROC-кривых (receiver operating characteristic). На ROC-кривой определяли точку, соответствующую оптимальному соотношению чувствительности и специфичности. В зависимости от значения медианы (Ме) количественных показателей строили кривые времени наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (Каплана-Майера) с анализом значимости различий при помощи логрангового теста. Для корреляционного анализа использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R).

В контрольной группе уровень sFas-L в крови составил в среднем 21,0±1,1 пг/мл у мужчин и 17,1±0,8 пг/мл у женщин. Исходно уровень sFas-L более чем в 3-7 раз и статистически значимо (р<0,001) превышал таковой в контрольной группе. У пациентов с умеренно выраженной ХСН II ФК (по NYHA) уровень sFas-L в крови составил в среднем 71,3±4,1 пг/мл у мужчин и 71,9±5,2 пг/мл у женщин, в группе с клинически проявляющейся ХСН III ФК - 98,9±4,0 и 107,5±4,7 пг/мл и у больных с наиболее тяжелым течением ХСН IV ФК - 122,2±3,5 и 126,5±4,5 пг/мл соответственно, существенно превышая таковой у больных с ХСН II ФК (р<0,005).

Анализ ассоциации концентрации в крови растворимого Fas-лиганда с характером течения ХСН показал, что у мужчин группы Б с неблагоприятным течением ХСН исходно (107,33±5,13 пг/мл) и в процессе наблюдения (131,62±5,42 пг/мл) концентрация в сыворотке крови этого биомаркера значительно превышала таковую в группе с благоприятным течением ХСН - 85,94±4,14 пг/мл, т. е. на 24,9% (р=0,0015), и 78,31±5,07 пг/мл, т. е. на 68,1% (р<0,0001) соответственно. При этом у пациентов группы Б в течение 12-месячного наблюдения отмечалось достоверное повышение уровня sFas-L (в 1,2 раза) по отношению к исходному (р=0,0078). У женщин существенных различий по уровню sFas-L в зависимости от характера течения ХСН не выявлено (107,36±5,70 и 128,6±7,71 пг/мл в группе Б с неблагоприятным течением ХСН и 92,68±8,93 и 79,12±7,31 пг/мл в группе с благоприятным течением соответственно).

ROC-анализ чувствительности и специфичности прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по уровню sFas-L выявил высокую прогностическую ценность данного маркера: ROC-Area±S.E. составила 0,75±0,05 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,60 до 0,81 (р=0,0005) (рис. 1). Уровень sFas-L более 99,9 пг/мл позволил с наибольшей вероятностью (чувствительность 71%, специфичность 65%) прогнозировать неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у больных с ХСН.

Для оценки вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (прогрессирование ХСН, повторный ИМ, смерть) пациенты (мужчины) в зависимости от уровня sFas-L в начале периода наблюдения разделены на 2 группы: 1-я группа - 30 человек с уровнем маркера в сыворотке крови ≤99,1 пг/мл, 2-я группа - 30 пациентов с уровнем sFas-L в сыворотке крови >99,1 пг/мл. Оказалось, что неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы в течение года развились в 1-й группе у 6 (20%) пациентов, во 2-й группе - у 17 (57%), т. е. в 3 раза чаще. Вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года при уровне sFas-L 99,1 пг/мл оказалась значимо (р=0,0041) выше, чем при уровне sFas-L ≤99,1 пг/мл (рис. 2, а).

У женщин существенных различий по вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение года в зависимости от уровня sFas-L (Ме=107,4 пг/мл) не обнаружено (см. рис. 2, б). Следовательно, повышенный уровень sFAS-L в крови является убедительным доказательством надежности использования такового в качестве предиктора и маркера высокого риска развития осложнений клинически проявляющейся ХСН у мужчин с ишемическим ремоделированием сердца.

Анализ показателей структурно-функционального состояния ЛЖ по данным Эхо-КГ показал, что нарастанию тяжести ХСН сопутствовало явное прогрессивное снижение сократительной способности миокарда ЛЖ, усугубление ремоделирования сердца, проявившееся увеличением размеров полостей ЛЖ и левого предсердия (ЛП). Отмечалась достоверная умеренная отрицательная корреляция ФВ ЛЖ с концентрацией sFas-L, а также прямая корреляция между концентрацией sFas-L в сыворотке и размерами полостей ЛЖ (табл. 2).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что уровень растворимого Fas-лиганда в сыворотке крови пациентов с ХСН тесно связан с ремоделированием ЛЖ и тяжестью течения ХСН, неуклонно возрастая по мере прогрессирования заболевания. Полученные результаты демонстрируют закономерность изменений содержания sFas-L при ХСН у больных ИБС. Показано, что ишемическое и/или постинфарктное ремоделирование сердца с клинически проявляющейся ХСН сопровождается активацией внешнего пути программированной гибели КМЦ, при этом выраженность индукции апоптоза ассоциируется с тяжестью сердечной недостаточности. Выявлены взаимосвязи параметров структурного и функционального состояния сердца и содержания sFas-L при ХСН, что указывает на его участие в процессах ремоделирования миокарда у больных ИБС, ассоциированной с ХСН. Установлено, что неблагоприятное течение ХСН сопровождается повышением уровня sFas-L, что имеет прогностическое значение.

Апоптоз является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки-мишени, например КМЦ. Индукция может осуществляться под воздействием как неспецифических (повышенной температурой, токсичными веществами, гипоксией, свободными радикалами), так и специфических внутриклеточных и внешних факторов, инициирующих программируемую гибель клеток через рецепторные системы: гормоны, цитокины, ростовые факторы [15, 16]. Кроме того, сами КМЦ, а также макрофаги служат источниками таких индукторов апоптоза, как оксид азота и активные формы кислорода [17].

Программируемая гибель клеток зависит от соотношения индукторов и ингибиторов апоптоза, а также от активности внутриклеточных механизмов регуляции. В связи с этим изучение патогенетической значимости ключевых регуляторных элементов программируемой гибели КМЦ в качестве предикторов развития и прогрессирования ХСН ишемической природы имеет большое теоретическое значение и вносит весомый вклад в практическую медицину, обеспечивая за счет внедрения инновационных технологий улучшение качества диагностики социально значимых ССЗ.

Повышение продукции sFas-L у пациентов с ХСН указывает на индуцированный Fas путь апоптоза миокарда, который потенцируется экспрессией провоспалительных цитокинов. Незначительное повышение уровня этого комплекса можно обнаружить даже на самых ранних стадиях развития ишемической дисфункции Л.Ж. Доказано, что изменяющийся при дисфункции ЛЖ уровень α-ФНО может быть потенциальным индуктором апоптоза КМЦ. Действительно, повышение концентрации α-ФНО в плазме у больных с дисфункцией ЛЖ сопровождается увеличением содержания его клеточного рецептора и готовностью к запуску апоптотического стимула [13]. Вместе с тем α-ФНО, повышая уровень активных форм кислорода, индуцирует ядерные факторы гибели клетки [18]. Кроме того, показано, что синтез растворимой формы sFas-L у больных с ХСН запускается при участии металлопротеиназ, активность которых повышена у больных с ХСН [19].

Результаты нашей работы свидетельствуют, что определение уровня растворимого Fas-лиганда в сыворотке крови позволяет объективно оценить тяжесть процесса и особенности течения ХСН у больных с манифестацией ишемического и/или постинфарктного ремоделирования сердца, а также является важным прогностическим тестом, определяющим течение сердечной недостаточности у больных ИБС. Это позволяет оптимизировать как диагностику, так и лечение пациентов с данной социально-значимой патологией.

Известно большое число внеклеточных регуляторных молекул, способных ингибировать развитие апоптоза и повышать жизнеспособность КМЦ при И.М. Так, установлено, что предсердный и мозговой натрийуретические пептиды, являясь ауто- и паракринными факторами, способны подавлять развитие апоптоза и гипертрофии КМЦ, ингибировать пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, тормозя тем самым процессы фиброза миокарда и сердечной недостаточности [20].

Следует отметить, что подавление активности каспазы-3 предотвращает развитие постинфарктного ремоделирования, повышая выживаемость после ИМ [21]. Это позволяет определить перспективные пути планирования клинических исследований, направленных на повышение качества жизни и выживаемости больных с ХСН [22].

Особого рассмотрения требуют вопросы, касающиеся актуальной проблемы ишемического и/или постинфарктного ремоделирования. Участие апоптоза в этих процессах позволяет рассматривать его в качестве мишени для целевого лекарственного воздействия. Так, экспериментальное исследование на модели индуцированном ишемией/реперфузией апоптозе КМЦ кроликов показало, что адреноблокатор карведилол обеспечивает хорошую антиапоптотическую модуляцию [23]. Значение этого факта открывает новые перспективные пути фармакологической коррекции программированной гибели клеток с использованием современных лекарственных средств.

Конфликт интересов отсутствует.