Факторы риска развития легочной гипертензии на додиализном этапе хронической болезни почек

АГ — артериальная гипертония

ГД — гемодиализ

ГМЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка

ДЛА — давление в легочной артерии

КДО — конечный диастолический объем

КСО — конечный систолический объем

ЛГ — легочная гипертония

ЛЖ — левый желудочек

ЛП — левое предсердие

ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ

ПЖ — правый желудочек

ПП — правое предсердие

СДЛА — систолическое ДЛА

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ТЗСЛЖ — задняя стенка ЛЖ

ФВ — фракция выброса

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭхоКГ — эхокардиография

NT-proBNP — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

В последние годы при исследовании развития ренокардиального синдрома внимание исследователей привлекает легочная гипертония (ЛГ) — новый аспект поражения сердечно-сосудистой системы у больных с поражением почек. Первые сообщения о развитии ЛГ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих лечение гемодиализом (ГД), появились в 2003 г. [1]. С 2008 г. этот контингент больных включен в раздел «ЛГ с неясной или многофакторной этиологией» [2]. В 2013 г. в классификацию ЛГ включены пациенты с повышенным давлением в легочной артерии (ДЛА) уже на додиализных стадиях хронической болезни почек (ХБП) [3]. Точных эпидемиологических данных о распространенности ЛГ при ХБП нет. По разным сведениям, она обнаруживается в 18,8—68,8% случаев у больных, получающих лечение ГД, и в 12—42% случаев при лечении перитонеальным диализом [1, 4—12]. У больных ХБП V стадии, не получающих терапию, замещающую функцию почек, распространенность ЛГ варьирует от 9 до 39% [13—16]. Разброс значений может быть связан с тем, что для ее определения у больных с дисфункцией почек в исследованиях используют не катетеризацию правых отделов сердца — «золотой стандарт» диагностики ЛГ, а расчетные показатели, получаемые с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ). Пороговый уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА) в разных исследованиях варьирует от 25 до 45 мм рт.ст. [4—16]. Дополнительное значение для больных, леченных ГД, имеет время измерения ДЛА вследствие перегрузки объемом. В целом у больных с нарушением функции почек ЛГ констатируют от 2 до 8 раз чаще, чем в общей популяции [4—16]. Механизмы развития ЛГ при нарушении функций почек нуждаются в дальнейшем изучении.

Цель исследования состояла в изучении частоты и факторов риска развития ЛГ у больных ХБП на додиализной стадии.

В исследование включили 86 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет, страдающих ХБП II—V стадий недиабетической этиологии. У 56% больных причиной ХБП служил хронический гломерулонефрит, в остальных случаях — хронический тубулоинтерстициальный нефрит (22%), артериальная гипертония — АГ (9%), хронический пиелонефрит (7%), поликистозная болезнь почек (6%). Из исследования исключены пациенты с нефротическим синдромом, активными формами гломерулонефрита, системными васкулитами, злокачественной АГ, хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями легких и дыхательной недостаточностью.

В связи с тем что риск развития сердечно-сосудистых осложнений, по данным литературы, резко возрастает, начиная с ХБП IIIБ стадии (скорость клубочковой фильтрации — СКФ <45 мл/мин), в нашем исследовании пациенты с ХБП IIIА стадии (СКФ 45—59 мл/мин) объединены в одну группу с пациентами с ХБП II стадии (СКФ 60—89 мл/мин), а пациенты с ХБП IIIБ стадии (СКФ 30—44 мл/мин) — в одну группу с пациентами с ХБП IV стадии (СКФ 15—29 мл/мин). Пациенты с ХБП V диализной стадии (СКФ <15 мл/мин) составляли 3-ю группу; в контрольную группу включены лица с сохранной СКФ (>90 мл/мин). Таким образом, все пациенты разделены на 3 группы и контрольную группу (табл. 1).

Всем больным проведено общеклиническое обследование с определением уровня гемоглобина, креатинина в сыворотке, концентраций в крови мочевой кислоты, холестерина, триглицеридов. СКФ определяли по клиренсу креатинина в пробе Реберга—Тареева. Для оценки толерантности к физической нагрузке и исключения хронической сердечной недостаточности проводили тест с 6-минутной ходьбой.

Уровень цистатина С в сыворотке крови определяли «сандвич»-методом иммуноферментного анализа набором Human Cystatin C ELISA, BioVendor. Референсные значения цистатина С (595,54—1044,62 нг/мл) определяли в контрольной группе.

Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови определяли «сандвич»-методом иммуноферментного анализа набором NT-proBNP ELISA, Biomedica Gruppe. Референсные значения (0—23,67 фмоль/мл) определяли в контрольной группе.

Для оценки функции сердца всем пациентам проведена трансторакальная ЭхоКГ в М- и В-режимах. Нарушения гемодинамики сердца оценивали по данным ЭхоКГ, проводимой по стандартному протоколу с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества. Определяли морфометрические показатели сердца: конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ЛЖ) — ТЗСЛЖ, переднезадний размер левого предсердия (РЛП) и размер правого желудочка (РПЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) рассчитывали по формуле Devereux: ММЛЖ = 0,8·[1,04·(ТМЖП + ТЗС + КДР)³ – (КДР)³] + 0,6. Все перечисленное показатели разделены на площадь поверхности тела (S тела, м²). Объемные показатели ЛЖ: конечный диастолический (КДО, мл) и конечный систолический объемы (КСО, мл) определяли по методу Simpson. Гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) диагностировали при индексе массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) более 95 г/м² у женщин и более 115 г/м² у мужчин. Показатель систолической функции ЛЖ рассчитывали по следующей формуле: фракция выброса (ФВ)=КДО–КСО/КДО·100,%. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали в импульсно-волновом допплеровском режиме у больных с синусовом ритмом (частота сердечных сокращений 60—80 уд/мин) по типу трансмитрального диастолического кровотока. ЛГ диагностировали при СДЛА более 25 мм рт.ст., которое оценивали в постоянном волновом допплеровском режиме у больных с синусовым ритмом путем расчета суммы систолического транстрикуспидального градиента давления и давления в правом предсердии (ПП) [2].

При статистической обработке данных для протяженных переменных рассчитывали в зависимости от соответствия данных нормальному распределению среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (σ), стандартную ошибку среднего (m) или медиану, 25-й и 75-й процентили и 95% доверительный интервал. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применяли непараметрический корреляционный анализ по методу Спирмена (ρ). При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий χ² Пирсона. Достоверными считали различия при р<0,05.

ЛГ по данным ЭхоКГ выявлена у 21 (24,4%) из 86 пациентов с ХБП. При этом выраженность ЛГ (СДЛА) в 1, 2 и 3-й группах достоверно не различалась: 29,0 (28,0; 34,0), 29,2 (27,0; 36,88) и 31,0 (28,05; 36,25) мм рт.ст. соответственно. В контрольной группе ЛГ не выявлена.

Вместе с тем по мере прогрессирования ХБП (от 1-й к 3-й группе) отмечается достоверное увеличение распространенности ЛГ: в 1-й группе у 6 (18,2%) из 33, во 2-й группе у 8 (24,2%) из 33, в 3-й группе у 7 (35%) из 20 (р=0,02) (рис. 1). В целом на додиализных стадиях ХБП (1-я и 2-я группы) ЛГ выявлена у 14 (21%) из 66 пациентов.

При корреляционном анализе выявлена положительная связь АГ и ЛГ (ρ=0,35; р=0,001). Связи Л.Г. с длительностью течения АГ не выявлено.

У пациентов с ЛГ средний уровень САД и ДАД был достоверно выше, чем у пациентов без ЛГ (табл. 2).

Связи ЛГ с другими традиционными и почечными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, пол, возраст, ожирение, гиперлипидемия, протеинурия, нарушения фосфорно-кальциевого обмена) не получено.

При корреляционном анализе у всех пациентов с ХБП также выявлена связь ЛГ с уровнем цистатина С (ρ=0,32; р=0,003), которая является более сильной и значимой, чем связь ЛГ с концентрацией креатинина (ρ=0,23; р=0,02).

При анализе ROС-кривой (AUC=0,718; р=0,03) в группах с додиализными стадиями ХБП (n=66) показано, что уровень цистатина С в сыворотке более 1045 нг/мл с чувствительностью 71% и специфичностью 60% свидетельствует о наличии Л.Г. При анализе ROС-кривой у пациентов диализной группы (n=20) прогностической значимости уровня цистатина С в развитии ЛГ не выявлено (AUC=0,621; р>0,05) (рис. 2).

В настоящем исследовании частота развития ГЛМЖ составляла 58,1%, дилатации левого предсердия (ЛП) — 22,1% и дилатации правого желудочка (ПЖ) — 13,9%, нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ 1-го типа — 46,5%. При корреляционном анализе по Спирмену у всех пациентов с ХБП выявлены положительные связи ЛГ с дилатацией правого желудочка, ЛП, ГМЛЖ. При этом связи ЛГ с диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ не выявлено (табл. 3).

При наличие ГМЛЖ во всех 3 группах больных частота выявления ЛГ была почти в 3 раза чаще по сравнению с больными с нормальным ИММЛЖ (27,3, 30 и 23,1% и 8,3, 10 и 5% соответственно в 1, 2 и 3-й группах; р<0,05) (рис. 3, а). В 1-й и 3-й группах больных ХБП повышение СДЛА чаще ассоциировалось с дилатацией ЛП (r=0,3; 0,05<p<0,1) (см. рис. 3, б).

На додиализной стадии выявлялась тесная корреляция между ЛГ и дилатацией ПЖ (в 1-й группе ρ=0,7; p<0,0001 и во 2-й группе ρ=0,35; p<0,03). При этом у пациентов, получающих лечение ГД, связь ЛГ с дилатацией ПЖ выражена слабее (ρ=0,2; p<0,05).

У всех 86 пациентов с ХБП при наличии ЛГ уровень NT-proBNP был достоверно выше, чем без ЛГ, —37,43 (5,83; 59,84) по равнению с 8,54 (5,1; 20,43; р=0,01). У всех пациентов с ХБП при корреляционном анализе выявлена положительная связь уровня NT-proBNP в сыворотке крови с СДЛА (ρ=0,35; р=0,001). Следует отметить, что взаимосвязь между уровнем NT-proBNP и СДЛА у 20 пациентов 3-й группы выражена сильнее (ρ=0,5; р=0,02), чем в 1-й и 2-й группах (n=66; ρ=0,3; р=0,03).

По данным однофакторного анализа факторами, коррелирующими с ЛГ у пациентов ХБП додиализной стадии, являются индекс РПЖ, уровень в сыворотке NT-proBNP, цистатина С, ГМЛЖ, индекс объема ЛП, А.Г. При многофакторном анализе сохраняют свою прогностическую значимость уровень NT-proBNP в сыворотке (β=0,34; р=0,008) и индекс РПЖ (β=0,3; р=0,002) (табл. 4).

В то же время, по данным многофакторного анализа, СДЛА (β=0,37; р=0,004) и системная АГ (β=0,3; р=0,02) являлись предикторами развития дилатации ПЖ сердца.

В нашем исследовании по данным ЭхоКГ развитие ЛГ у больных ХБП выявлено в 24,4% случаев, частота ее развития увеличивалась по мере утраты функции почек. Наличие Л.Г. ассоциировано с АГ (ρ=0,35; р=0,001) и нарушением функции почек (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; ρ=0,23; р=0,02). Обнаружены корреляции между повышенным СДЛА с уровнем биологических маркеров: цистатина С (ρ=0,32; р=0,003) и NT-proBNP (ρ=0,35; р=0,001). Повышение СДЛА коррелировало с показателями гемодинамики и морфометрии сердца: дилатацией ЛП и ПЖ и ГМЛЖ. При многофакторном анализе предикторами развития ЛГ являлись уровень NT-proBNP в сыворотке крови (β=0,34; р=0,008) и индекс РПЖ (β=0,3; р=0,002).

В большинстве работ оценивалась частота развития ЛГ у больных, получающих терапию, замещающую функцию почек. Имеются единичные работы, охватывающие додиализный период. В крупном китайском исследовании (n=2351) при широком спектре нарушения функций почек на I—VD стадиях ХБП повышение ДЛА обнаруживалось в 18,1% случаев. Причем ее частота на IV—V стадиях ХБП (15,2—20%) была в 2—3 раза выше, чем при умеренном нарушении функции почек у больных ХБП II—III стадии (6,7—7,9%), а с началом гемодиализной терапии она обнаруживалась у 37% больных [17]. В другой работе при снижении СКФ <60 мл/мин частота выявления ЛГ была в 2 раза выше, чем у лиц ХБП (48,5 и 23,7% соответственно; р<0,05) [18]. По нашим данным, у больных на додиализных стадиях ХБП ее частота составляла 21%.

Точные механизмы развития ЛГ у больных данной категории неизвестны. Она может быть индуцирована и/или усилена за счет дисфункции ЛЖ, а также воздействия факторов, типичных для уремии: перегрузка объемом, наличие артериовенозной фистулы, дисфункции эндотелия, жесткостью крупных сосудов, сосудистой кальцификацией, выраженной анемией, типом диализной мембраны, хроническим воспалением [19—21].

Большинство исследователей отмечают связь между структурными и функциональными показателями сердца по данным ЭхоКГ и повышением ДЛА, что совпадает с нашими данными [8, 10, 12, 18]. В исследовании R. Agarwal и соавт. [10], у пациентов, получающих лечение ГД, при многофакторном анализе детерминантами ЛГ были следующие диаметр ЛП, коэффициент снижения концентрации мочевины и недостаточное использование активаторов рецепторов витамина D. При этом самая сильная ассоциация наблюдалась между повышением СДЛА и увеличением диаметра ЛП. В другой работе у больных ХБП I—III стадии независимыми детерминантами повышения СДЛА были увеличение РЛП, снижение СКФ и уровень NT-proBNP [18]. Эти результаты согласуются с нашими данными. По мнению авторов этих исследований, дилатация ЛП может отражать нарушение сократительной способности миокарда ЛЖ, вследствие наличия системной АГ и/или ГМЛЖ, приводящих к диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, что способствует обратной передаче давления на легочные вены, приводя к пассивному повышению давления в легочной артерии. Либо дилатация ЛП может быть связана с наличием гипергидратации, степень которой трудно определить, поскольку нет консенсуса в отношении маркеров хронической перегрузки жидкостью. В работе R. Agarwal и соавт. [10], у больных, находящихся на ГД с нормальной сократительной функцией сердца, авторы считают, что дилатация ЛП обусловлена наличием гипергидратации, косвенным маркером которой служило увеличение диаметра нижней полой вены. Перегрузка объемом ассоциирована как с усилением кровотока в легких с развитием легочной венозной гипертонии, так и с высоким венозным возвратом крови к сердцу, повышая нагрузку на миокард.

В свою очередь повышение ДЛА приводит к увеличению посленагрузки на ПЖ, при длительном сохранении которой формируется его дилатация, что соответствует данным нашего исследования: у пациентов с ХБП додиализной стадии выявлена сильная корреляция между ЛГ и дилатацией П.Ж. При этом у пациентов, получающих лечение ГД, связь ЛГ с дилатацией ПЖ выражена слабее. По-видимому, это обусловлено проведением ЭхоКГ в данной группе после процедуры ГД при достижении стойкой нормотензии и нормоволемии («сухого» веса), играющих одну из ведущих ролей в перегрузке ПЖ и развитии ЛГ у больных данной группы.

В нашем исследовании наличие ЛГ ассоциировано с повышением уровня мозгового NT-proBNP, схожие данные получены в работе у пациентов с 1—3-й стадией ХБП [18]. Кроме того, этот показатель служил независимым предиктором развития Л.Г. Известно, что секреция NT-proBNP повышается в ответ на перегрузку давлением или объемом в камерах сердца, а также при снижении функции почек. Можно предположить, что NT-proBNP играет важную роль в развитии ЛГ на фоне дисфункции почек. У больных с ЛАГ уровень натрийуретических пептидов рассматриваются как один из факторов, влияющих на прогноз и параметр динамического наблюдения за этими пациентами [22].

В нашем исследовании мы продемонстрировали тесную связь между ЛГ и уровнем цистатина С в сыворотке крови. В небольшом исследовании у 14 больных с ЛАГ и сохранной функцией почек отмечалось повышение уровня цистатина С по сравнению с контролем [23]. Данный биомаркер коррелировал со структурными и функциональными параметрами ПЖ сердца. Авторы считают, что эта связь может быть опосредована за счет влияния цистатина С на процессы внутриклеточного протеолиза вследствие дисбаланса между цистеиновыми протеазами и их ингибитором цистатином С.

Имеются данные о неблагоприятном прогностическом значении ЛГ у больных, получающих терапию, замещающую функцию почек. При проспективном 5-летнем наблюдении за больными, у которых повышение ДЛА либо диагностировали до начала лечения ГД, либо сформировалось во время лечения, выживаемость оказалась сопоставимой, но была значительно ниже, чем у больных с нормальным ДЛА [13]. У кандидатов на пересадку почки повышение давления в ПЖ сердца более 50 мм рт.ст. до операции приводило почти к 4-кратному снижению их выживаемости после трансплантации почки (отношение риска 3,75 при 95% ДИ от 1,17 до 11,97; р=0,016) [14]. В другой работе у реципиентов почечного трансплантата наличие ЛГ до операции являлось предиктором раннего отторжения трансплантата, в основном при пересадке трупного донорского органа [24].

Суммируя имеющиеся сведения, можно предположить, что повышение СДЛА отмечается уже в додиализном периоде у больных ХБП. Наличие Л.Г. при ХБП ассоциировано с наличием традиционных факторов риска (АГ) и нарушением функций почек и сопряжено с развитием структурных изменений сердца (ГМЛЖ, дилатацией ЛП, ПЖ).

Необходимы дальнейшие исследования механизмов развития ЛГ с учетом ее вклада в выживаемость больных, получающих терапию, замещающую функцию почек; предупреждение ЛГ может улучшать прогноз таких больных.

Конфликт интересов отсутствует.