Анемии при хронической обструктивной болезни легких

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АХЗ — анемия хронических заболеваний

ИЛ — интерлейкин

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СН — сердечная недостаточность

СРБ — С-реактивный белок

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЭПО — эритропоэтин

MCV (mean cell volume) — средний объем эритроцита

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время является четвертой по частоте причиной смертности по всему миру, и по прогнозам к 2020 г. может выйти на третье место. Среди известных факторов риска развития ХОБЛ особое значение придается курению (активному и пассивному), общему старению населения, воздействию профессиональных вредных факторов и промышленных поллютантов [1, 2]. Несвоевременное выявление заболевания, недостаточная эффективность терапии значительно повышают риск обострения ХОБЛ [3—7]. В структуре легочных заболеваний экономические затраты, связанные с лечением обострений ХОБЛ, занимают значительное место и уступают лишь раку легких [1—4]. Системные проявления и сопутствующие хронические заболевания, среди которых наиболее изучены сердечно-сосудистые, остеопороз и рак легких, ухудшают состояние пациентов с ХОБЛ и прогноз в целом, поэтому профилактика ХОБЛ и ее обострений являются социально значимыми и экономическими обоснованными мероприятиями [2]. ХОБЛ на протяжении многих лет ассоциирована с эритроцитозом, однако в последнее время стали появляться сообщения об относительно часто встречающейся анемии, возможно, влияющей на прогноз, качество жизни и выживаемость больных ХОБЛ.

Распространенность анемии при ХОБЛ. Распространенность анемии у больных ХОБЛ колеблется от 10 до 30% и чаще встречается у пациентов с тяжелой формой заболевания и частыми обострениями, при которых требуется госпитализация, в то время как истинная полицитемия (эритроцитоз) наблюдается достаточно редко [7]. Всемирная организация здравоохранения рекомендует диагностировать анемии при снижении концентрации гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин [8]. В то же время, используя в качестве диагностического критерия анемии только уровень гемоглобина, следует учитывать следующие аспекты: 1) с увеличением возраста распространенность анемии в популяции увеличивается; 2) пороговый уровень гемоглобина у пожилых женщин в постменопаузе остается спорным [9]; 3) «относительная анемия» у больных ХОБЛ — термин, используемый для описания случаев, в которых нормальный уровень гемоглобина не коррелирует с тяжестью гипоксии. Опубликованы данные о распространенности впервые выявленной анемии у больных со стабильным течением ХОБЛ. Из 100 пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1 37±2% от должного) 13 страдали анемией [10]. Результаты исследования ANTADIR (Association National pour le Traitement a Dominicile de I’Insuffiance Respiratory) показали сходную распространенность анемии среди 2524 больных ХОБЛ, находившихся на длительной кислородной терапии, у 12,6% мужчин и 8,2% женщин [11]. Среди 683 больных ХОБЛ, наблюдавшихся в амбулаторных условиях, анемия выявлена у 17%, а полицитемия — у 6%, у госпитализированных больных распространенность анемии оказалась выше — до 33% [9]. M. John и соавт. [12] сравнили распространенность анемии у больных, госпитализированных по поводу ХОБЛ, и у пациентов с другими хроническими заболеваниями (бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность — СН, хроническая почечная недостаточность). Среди 7337 обследованных больных анемия выявлена у 23%. Сходные результаты обнаружились у пациентов с С.Н. Распространенность анемии у больных ХОБЛ оказалась выше, чем в группе больных бронхиальной астмой, но ниже, чем у пациентов с хронической почечной недостаточностью. В другом исследовании среди 177 больных с обострением ХОБЛ анемия диагностирована у 31%, из них наиболее часто встречалась нормоцитарная нормохромная анемия (у 58%), в то время как полицитемия выявлена только у 8 (4,5%) [13]. Стоит отметить, что частота развития анемии у больных с ХОБЛ остается актуальным вопросом, и до сих пор нет данных о ее истинной распространенности [14, 15].

Патогенез анемии при ХОБЛ. В последнее время все больше данных свидетельствует о системном характере ХОБЛ. У многих пациентов заболевание ассоциировано с внелегочными проявлениями, которые отражают системный воспалительный процесс. Помимо возможной роли воспаления в этиологии анемии при ХОБЛ не следует забывать, что процесс старения увеличивает распространенность анемии в популяции [7].

Так называемая анемия хронических заболеваний (АХЗ), как прежде всего иммунное расстройство, встречается при многих хронических воспалительных состояниях. Воспалительные цитокины с разных сторон влияют на патогенез анемии и в конечном счете нарушают нормальный эритропоэз. Основные механизмы достаточно сложны и включают дисрегуляцию обмена железа и продукции эритропоэтина (ЭПО), нарушение пролиферации эритроидных клеток-предшественников и снижение продолжительности жизни эритроцитов [15]. Кроме того, активация воспалительных медиаторов может стимулировать выработку гепсидина — полипептида, который является главным регулятором внеклеточного гомеостаза железа и, как полагают, играет ключевую роль в развитии АХЗ. Как правило, АХЗ является нормоцитарной нормохромной, однако при прогрессировании болезни может трансформироваться в микроцитарную и гипохромную. Характерные изменения системного распределения железа проявляются снижением концентрации железа в сыворотке крови и насыщения трансферрина, в то время как макрофагальные запасы железа остаются на высоком уровне [16]. В одном из исследований процент воспалительных маркеров в периферической крови и мокроте у больных ХОБЛ в сочетании с анемией оказался значительно выше, чем в контрольной группе [17].

Считается, что наиболее важными медиаторами, участвующими в патогенезе АХЗ, являются С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, некоторые интерлейкины (ИЛ), такие как ИЛ-6, ИЛ-8, а также α-фактор некроза опухоли (α-ФНО). У больных ХОБЛ также обнаружено увеличение выраженности окислительного стресса, особенно во время обострений заболевании [18]. S. Tassiopoulos и соавт. [19] одни из первых оценили связь АХЗ с ХОБЛ. Первоначальная цель состояла в сравнении компенсаторных механизмов эритропоэза у пациентов с идиопатическим фиброзом легких и ХОБЛ. Предполагалось, что гематологические механизмы проявят себя по-разному при этих двух заболеваниях и что явления вторичного эритроцитоза будут выявлены у больных ХОБЛ с хронической гипоксией. Однако результаты оказались противоречивыми. У пациентов с ХОБЛ уровень гемоглобина был нормальным или сниженным, несмотря на высокие концентрации ЭПО в плазме [19]. Эти данные подтверждены результатами другого исследования, в котором также обнаружены более высокие уровни СРБ и ИЛ-6 у больных ХОБЛ [10]. Уровень СРБ оказался значительно выше в подгруппе больных с анемией, как и уровень ЭПО в сыворотке крови. Кроме того, ученые продемонстрировали обратную корреляцию между уровнем гемоглобина и ЭПО, что свидетельствует об устойчивости к его влиянию на эритропоэз у этих больных [10]. Таким образом, в отсутствие данных о другом генезе анемии (хронический дефицит железа и др.) можно предположить, что анемия, ассоциированная с ХОБЛ, соответствует критериям АХЗ.

Анемии и обострения ХОБЛ. Считается, что при обострении ХОБЛ усиленная локальная и системная воспалительная реакция усугубляет внелегочные проявления болезни, включая анемию [13, 20]. В двух недавних исследованиях изучены уровни ЭПО и СРБ в плазме в следующих группах пациентов: 1-я госпитализированные по поводу обострения ХОБЛ (n=26; ОФВ1 48±15% от должного); 2-я пациенты с клинически стабильным течением ХОБЛ (n=31; ОФВ1 49±17% от должного); 3-я курильщики с нормальной функцией легких (n=9); 4-я здоровые лица, которые никогда не курили (n=9). По результатам исследования выяснилось, что уровень ЭПО в плазме во время обострения ХОБЛ значительно ниже, чем в других группах. Во 2-й группе уровень ЭПО зависел от концентрации СРБ (r=–0,55; р<0,0001) и циркулирующих нейтрофилов (r=–0,48; р<0,0001). У 8 больных со стабильным течением ХОБЛ уровень ЭПО был значительно выше, чем у представителей других групп (р<0,0001). Эти наблюдения демонстрируют подавление выработки ЭПО во время обострения ХОБЛ, что может быть обусловлено выраженностью системного воспаления [21]. В другом исследовании, в котором приняли участие 93 пациента, уровень гемоглобина, ЭПО и сывороточных маркеров системного воспаления (СРБ, α-ФНО, фибриноген и ИЛ-6) оценивались при госпитализации больных с обострением ХОБЛ, после купирования симптомов дыхательной недостаточности и после стабилизации состояния. Уровень гемоглобина при поступлении был значительно ниже, чем на последующих двух этапах (p=0,002), в то время как в отношении ЭПО прослеживалась обратная зависимость [22].

Макроцитоз. А. Tsantes и соавт. [23] обнаружили увеличение среднего объема эритроцитов (MCV — mean cell volume) у пациентов с ХОБЛ, однако причины этого явления недостаточно изучены. Данный феномен исследовался у 32 больных ХОБЛ с гипоксемией и 34 здоровых добровольцев. Оценивались общий анализ крови, процент F-клеток (эритроциты, содержащие фетальный гемоглобин), газовый состав артериальной крови, и уровень ЭПО. Макроцитоз (MCV >94 фл) выявлялся у 43,75% больных ХОБЛ, эритроцитоз — у 37%. При этом уровень ЭПО часто не зависел от степени гипоксемии, эритроцитоза или макроцитоза. Процент F-клеток оказался значительно выше у пациентов с ХОБЛ, и этот параметр коррелировал с MCV. Основываясь на полученных результатах, авторы предположили, что эритропоэтиновый стресс при ХОБЛ является результатом обострения заболевания, ночных или ассоциированных с нагрузкой эпизодов гипоксемии [23]. Следствием роста уровня ЭПО может быть активация компенсаторных механизмов в виде увеличения продукции незрелых клеток в костном мозге с целью оптимизации кислородной емкости крови. Несмотря на выраженную гипоксемию, уровень ЭПО может оставаться в пределах нормы даже при сниженной концентрации гемоглобина [23]. Известно о 17 (29%) случаях макроцитоза у 58 больных ХОБЛ без признаков дыхательной недостаточности. Клинически значимой находкой оказалась корреляция между макроцитозом, степенью выраженности одышки и ОФВ1 в подгруппе из 9 (36%) больных ХОБЛ, что, по-видимому, доказывает связь макроцитоза с ухудшением клинических показателей [24].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). В нескольких клинических и экспериментальных исследованиях показана роль активации нейрогуморальных механизмов у больных ХОБЛ, которые предположительно вносят вклад в патогенез системных эффектов заболевания [25]. Увеличение секреции ЭПО наблюдалось у экспериментальных животных после введения ренина или ангиотензина II. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сопровождалось снижением уровня ЭПО. Связь активации РААС с развитием компенсаторного эритроцитоза у лиц с ХОБЛ продемонстрирована в исследовании D. Vlahakos и соавт. [26]. Уровни ренина и альдостерона у пациентов с эритроцитозом оказались в 3 раза выше, чем в контрольной группе. Таким образом, предполагается, что различная степень активации РААС позволяет частично объяснить разные уровни гемоглобина у больных ХОБЛ с одной и той же степенью гипоксемии.

Другие аспекты анемии при ХОБЛ. ЭПО синтезируется прежде всего в почках и любое ухудшение гемодинамики, сопутствующее ХОБЛ, часто приводит к снижению почечного кровотока, вызывая дисбаланс в потребности и доставке кислорода, что влияет на синтез ЭПО [27].

Андрогены также могут стимулировать эритропоэз, оказывая непосредственное стимулирующее влияние на предшественники эритроцитов, или косвенно, путем активации РААС. Анемия нередко встречается у мужчин с гипогонадизмом или у лиц, получающих препараты, которые подавляют синтез андрогенов. Существуют доказательства, что у мужчин с ХОБЛ концентрация тестостерона ниже нормы; кроме того, его уровень снижается с возрастом [28]. Предполагается, что снижению уровня андрогенов в плазме крови способствуют хроническая гипоксия и лечение глюкокортикостероидами. В исследовании с участием 905 мужчин старше 65 лет показан высокий риск развития анемии у пациентов с низким уровнем тестостерона [29].

Считается, что ингибиторы АПФ снижают гематокрит. Теофиллин угнетает синтез эритроцитов, причем механизм этого является сложным и может быть результатом прямого ингибирования эритропоэза путем апоптоза, индуцированного данным препаратом, а не какого-либо эффекта, связанного с ЭПО [30].

Хорошо известно, что анемия сама служит причиной одышки и способствует ограничению функциональных возможностей. Повышенная утомляемость также частое явление как у больных ХОБЛ, так и у пациентов с анемией. Существует мнение, что анемия служит одной из наиболее легко устранимых причин усталости в целом. В исследовании с использованием шкалы для оценки выраженности одышки (Medical Research Council — MRC) выявлено, что у больных ХОБЛ с анемией одышка значительно более выражена и снижена переносимость физической нагрузки, оцененная с применением теста с 6-минутной ходьбой [9].

Существуют доказательства снижения продолжительности жизни больных ХОБЛ с анемией. Длительное наблюдение за больными со стабильным течением ХОБЛ показало, что у пациентов с меньшей продолжительностью жизни уровни гематокрита значительно ниже, чем в отсутствие анемии [31]. Результаты исследования ANTADIR свидетельствуют, что гематокрит является важным предиктором выживаемости больных ХОБЛ, получавших длительную кислородную терапию. Трехлетняя выживаемость составила 24% у пациентов с гематокритом менее 35% и 70% у пациентов с гематокритом более 55% [11]. Множественный регрессионный анализ показал, что основными факторами риска смерти больных после 3 лет наблюдения были мужской пол, низкие уровни гемоглобина, гематокрита, гипоксемия и одышка. Высокая летальность характерна для больных с уровнем гемоглобина ≤110 г/л (чувствительность 95%, специфичность 85%) и гематокритом ≤33% (чувствительность 97%, специфичность 89%) [32].

Лечение анемии при ХОБЛ. В предыдущих разделах мы попытались объяснить некоторые клинические и патофизиологические аспекты, которые могли бы повысить значение анемии у больных ХОБЛ, соответственно, обосновать необходимость ее коррекции у пациентов этого контингента. Тем не менее доказательств в пользу улучшения выживаемости больных с ХОБЛ после лечения анемии недостаточно [33]. Опубликованы результаты двух противоречивых исследований о пользе лечения анемии у больных ХОБЛ. Снижение минутного дыхательного объема зафиксировано практически у всех пациентов с тяжелым течением ХОБЛ после переливания крови с целью лечения анемии [33]. Раннее исследование, проведенное этой же группой ученых, показало невозможность перевода с искусственной вентиляции легких на самостоятельное дыхание без коррекции анемии [34]. Варианты лечения анемии (препараты железа, комбинированная терапия), используемые при других хронических заболеваниях, таких как застойная СН, хроническая болезнь почек, еще недостаточно изучены у больных ХОБЛ. Неизвестно также, может ли лечение самой ХОБЛ, а именно коррекция хронического воспаления, оказать положительное влияние на показатели крови.

Учитывая изложенное, можно прийти к выводу, что анемия нередко встречается у больных ХОБЛ, однако ее реальная распространенность у этого контингента пациентов остается неопределенной, а механизмы, способствующие ее возникновению, плохо изучены. Для решения этих вопросов, а также для определения тактики лечения больных ХОБЛ с анемией требуется проведение дополнительных исследований.

Конфликт интересов отсутствует.