Выбор способа введения антигистаминных препаратов при лечении аллергических заболеваний

АВ — аллергическое воспаление

АГ — антиген

АГП — антигистаминные препараты

АЗ — аллергическое заболевание

АР — аллергическая реакция

АТ — антитело

БАВ — биологически активные вещества

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЦНС — центральная нервная система

Аллергические заболевания (АЗ) представляют глобальную медико-социальную проблему в связи с высокой распространенностью (более трети населения планеты страдают АЗ), снижением уровня здоровья и социальной активности и огромными финансовым и затратами на лечение, профилактику и реабилитацию больных.

В связи с этим ранняя диагностика, эффективная терапия и профилактика АЗ являются междисциплинарной проблемой в практическом здравоохранении. Клинические проявления АЗ обусловлены реакциями гиперчувствительности, запускаемые иммунными механизмами.

Ведущим звеном в механизме развития АЗ является аллергическое воспаление (АВ), т. е. реакция организма на чужеродные антигены (АГ) неинфекционного (аэроаллергены, пищевые продукты, лекарственные препараты и др.) и инфекционного (микроорганизмы) происхождения. Обязательным сигналом, запускающим активацию клеток иммунной системы (иммунный ответ), является аллерген (АГ). Сила, тип и клинический эффект иммунного (аллергического) ответа зависят от ряда факторов:

— особенности химической природы аллергена, вызывающей разный тип иммунного ответа (гуморальный, клеточно-опосредованный и другие типы). В частности, белковые антигены способны вызывать как гуморальный, так и клеточно-опосредованный иммунный ответ, а полисахариды и липиды в основном вызывают гуморальный тип иммунного ответа;

— от дозы воздействующего аллергена;

— от способа проникновения аллергена в организм. Так, наиболее выраженный иммунный ответ чаще возникает при подкожном или внутрикожном введении аллергена [1, 2].

В клинической практике чаще приходится сталкиваться с АЗ, развивающимися по зависимому от IgE механизму (I тип аллергической реакции — АР). Аллергены, взывающие АР I типа, представляют собой АГ, которые способны формировать сенсибилизацию организма, обусловленную преимущественно IgE АТ, и повышать чувствительность базофилов и тучных клеток человека к действию эндогенных факторов, высвобождающих гистамин (например, интерлейкин-3 — ИЛ-3) и некоторых других химических веществ, способствующих высвобождению гистамина. Наиболее характерным для IgE АТ биологическим свойством является их способность прочно фиксироваться на специфических рецепторах, имеющих высокое сродство к Fс (эпсилон)-фрагменту IgE, расположенных в мембранах тучных клеток и базофилов. Фиксация комплекса АГ—антитело (АТ) на тучных клетках приводит к их активации и высвобождению (секреции) разнообразных биологически активных веществ (БАВ), приводящих к развитию, как опосредованных ими фармакологических эффектов, так и изменению функций других клеток — участников поздней фазы А.В. Высвобождаемые в ходе активации клеток-мишеней аллергии медиаторы представляют многочисленную группу посредников А.Р. Под влиянием БАВ в зоне АВ происходят биохимические и структурные изменения тканей и их метаболизма, что обусловливает особенности развития АР, формирование ее общих и местных клинических проявлений и исходы [1]. Особенности клинических проявлений АР зависят от шокового органа и спектра БАВ, высвобождающихся в первую (гистамин, лейкотриены — LTC4, фактор активации тромбоцитов — PAF и др.) и вторую (эозинофильный катионный протеин — ECP, MBP, EPO, EDN, LTC4 и др.) фазы АР, оказывающих вазоактивное, хемотаксическое и иммунотропное действие, обладающих ферментативной активностью и способностью вызывать спазм гладкой мускулатуры, стимулировать периферические нервные окончания и пр. Один и тот же медиатор может проявлять несколько видов активностей в течение АЗ.

В основе лечения АЗ лежит воздействие на основные патогенетические звенья аллергии, в частности на первую стадию — иммунологическую, путем устранения контакта с аллергеном, проведения элиминационных мероприятий, применения барьерных методов фармакотерапии, так называемой аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) и т. п.; на вторую — патохимическую стадию, путем включения препаратов, тормозящих выброс медиаторов аллергии (стабилизаторы мембран тучных клеток); на третью — патофизиологическую стадию, или стадию клинических проявлений, назначая лекарственные средства, устраняющие симптомы заболевания, — фармакотерапия.

Фармакотерапия включает разнообразные по механизму действия лекарственные препараты: антагонисты рецепторов гистамина 1-го типа — Н1 (седативные и неседативные антигистаминные препараты — АГП), препараты, подавляющие АВ (глюкокортикостероиды — ГКС), ингибиторы липоксигеназы, бронходилататоры, антагонисты рецепторов лейкотриенов, препараты, восстанавливающие нарушенную барьерную функцию кожи, слизистых оболочек и др.

В виду важнейшей роли гистамина в патогенезе АЗ к препаратам первого ряда в фармакотерапии относятся АГП. Клинические и фармакологические эффекты гистамина, лекарственные средства, блокирующие гистаминовые рецепторы, и их использование при АЗ широко представлены в отечественной и зарубежной медицинской литературе [1—9].

В современной клинике используют «классические» или седативные АГП первого поколения и современные (неседативные) — АГП второго поколения.

Однако, как показали многочисленные исследования, фармакологическое действие АГП не ограничивается известными антигистаминными свойствами, а представляет более широкий спектр противовоспалительной активности, обусловленной вовлечением других клеток, участвующих в развитии воспаления и продукции цитокинов [7—9].

Развитие АР у человека часто сопровождается изменениями содержания и обмена серотонина, особенно при крапивнице, аллергических дерматитах и других АЗ, но роль серотонина в механизме развитии АЗ представлена недостаточно.

Через систему гипоталамус—гипофиз—надпочечники серотонин способствует изменению иммунного ответа, перераспределению иммунокомпетентных клеток, активации и увеличению количества Т-супрессоров и В-лимфоцитов (при участии простагландинов Е2) [10]. Доказана роль серотонина в течении АР за счет его высвобождения из тучных клеток под влиянием комплекса АГ—А.Т. Отмечена роль серотонина в развитии воспаления, характеризующегося повышением проницаемости сосудистой стенки, усилением хемотаксиса и миграции лейкоцитов в очаг воспаления, увеличением количества эозинофилов в крови [11, 12] и в регуляции сосудистого тонуса [13]. Участие серотонина в реализации клинических симптомов АР обусловлено его физиологическими эффектами, такими как спазм гладких мышц, в том числе бронхов и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимуляция периферических нервных окончаний, что служит причиной боли и зуда, для центральной нервной системы (ЦНС) он является тормозным медиатором. Велика роль и других БАВ в развитии АР, что мотивировало необходимость создания новых классов АГП полифункционального действия, объединяющих в себе Н1-антигистаминную активность, способность тормозить образование и секрецию проаллергических молекулярных посредников, и не оказывающих седативный эффект.

Одними из первых АГП с полифункциональными свойствами стали производные хинуклидинов: хифенадин (фенкарол) и сехифенадин (гистафен), созданные в лаборатории академика М.Д. Машковского в конце 70-х — начале 80-х годов ХХ столетия. Позже созданы и внедрены в клинику другие различные АГП с такими свойствами (дезлоратадин, цитиризин, рупатадин, эбастин, левоцитиризин и др.). Как уже указывалось в предыдущих публикациях, несмотря на то что хинуклидины в современной классификации отнесены к АГП первого поколения, можно считать, что хифенадин (фенкарол) и сехифенадин (гистафен) по свойствам, механизму действия и клиническому эффекту в большей степени соответствуют АГП второго поколения. Они не только обладают высокой избирательной активностью блокировать гистаминовые рецепторы Н1, но и рецепторы серотонина, а кроме того, разрушают гистамин непосредственно в тканях за счет активации фермента диаминоксидазы, что усиливает их антигистаминный эффект. К преимуществам производных хинуклидина в отличие от других АГП относится наличие антиаритмичской активности, как и у других хинуклидинов (например, оксилидин) [14]. Это позволяет использовать АГП — производные хинуклидина у пациентов с нарушениями ритма сердца и у пожилых лиц. Выраженный клинический эффект, высокий профиль безопасности, отсутствие атропиноподобного и холинергического действия, отсутствие выраженного седативного действия у производных хинуклидина продемонстрировано у больных АЗ в многочисленных клинических исследованиях [15—17].

АГП выпускаются в разных лекарственных формах: таблетки для внутреннего применения используются наиболее часто (реже — капсулы); мази (фенистил-гель), капли — азеластин (azelastine), олопатадин гидрохлорид (olopatadine hydrochlorid), оpatanol, в виде глазных капель и др., в составе комбинированных средств при лечении ОРВИ и др.

Нередко в практической работе врача возникают ситуации, когда необходимо экстренное оказание помощи или другие ситуации, требующие парентерального введения АГП (анафилактический и анафилактоидный шок, системные реакции, развивающиеся после введения лекарственных средств, пищевых продуктов, укусов и ужалений насекомыми, при АСИТ и др.).

Показанием к назначению парентеральных форм АГП является не только экстренное оказание помощи, но и наличие у пациентов сопутствующих заболеваний, нарушающих всасывание лекарственных веществ в ЖКТ или состояний, когда прием внутрь или местное применение не позволяют контролировать симптомы заболевания (реакции), снижая (вплоть до отсутствия) эффективность АГП, в частности:

— при воспалительных и других заболеваниях ЖКТ;

— при приеме сорбентов;

— при лечении зудящих дерматозов (крапивница, обострение атопического дерматита, экзема и др.), когда мучительный кожный зуд вызывает бессонницу и снижает качество жизни;

— при проведении премедикации в клинической практике — для профилактики аллергических и псевдоаллергических реакций на лекарственных препаратов у лиц с лекарственной непереносимостью (операции, проведение рентгеноконтрастных исследований и др.).

Существует очень ограниченное число АГП для парентерального введения, все они относятся к первому поколению и дают выраженный седативный эффект: дифенгидрамин (димедрол), клемастин (тавегил), хлоропирамин (супрастин), прометазина гидрохлорид (пипольфен) и др. В связи с этим к большим достижениям в современной клинике относятся разработка и внедрение еще одного зарегистрированного АГП для парентерального введения — хифенадина (фенкарол). Он имеет существенные преимущества перед другими АГП для парентерального введения. Так, дифенгидрамин (димедрол) — один из основных представителей АГП первого поколения, имеющий формы для парентерального введения, дает выраженные побочные эффекты, в связи с чем имеет много противопоказаний: беременность, период лактации, детский возраст (новорожденные, недоношенность), закрытоугольная глаукома, гипертрофия простаты и др., указанные в инструкции по применению. Дифенгидрамен не вводится при анафилактическом шоке. Клемастин (тавегил) по фармакологическим свойствам близок к димедролу, но оказывает менее выраженный седативный эффект.

Хлоропирамин (супрастин) по фармакологическим свойствам имеет сходство с другими седативными АГП. Прометазина гидрохлорид (пипольфен) оказывает выраженное угнетающее влияние на ЦНС.

Появление хифенадина (фенкарола) для парентерального введения без выраженного седативного и снотворного эффекта, и угнетающего действия на ЦНС позволило значительно расширить показания к применению инъекционных форм АГП, в том числе у амбулаторных пациентов (например, при крапивнице), деятельность которых требует повышенного внимания (преподаватели, студенты, работники производств и др.).

Хифенадин (фенкарол) для парентерального введения выпускается в ампулах по 2 мл (20 мг) и характеризуется высокими эффективностью и безопасностью при купировании и лечении острых АР и обострении А.З. Фенкарол раствор для внутримышечных инъекций применяется у взрослых обычно по 2 мл (20 мг) 2 раза в сутки в течение 3—5 дней, затем по 2 мл (20 мг) 1 раз в сутки в течение 2—3 дней в зависимости от выраженности заболевания. Средняя продолжительность лечения 5—8 дней. К основным преимуществам фенкарола перед АГП второго поколения относятся тройной механизм действия, отсутствие кардиотоксичности, антиишемический и антиаритмический эффекты, доступная цена.

В сравнительных клинических исследованиях по оценке клинической эффективности и безопасности инъекционной формы фенкарола у больных с острыми (обострении) проявлениями крапивницы, проведенных в крупных клиниках (в частности, клиника Института иммунологии ФМБА РФ), получены данные, свидетельствующие о высокой клинической эффективности и безопасности фенкарола, характеризующегося отсутствием седативного эффекта, быстрым и длительным клиническим эффектом по сравнению с клемастином (тавегилом).

Таким образом, при назначении лекарственных средств необходимо учитывать особенности патогенеза АЗ, степень тяжести и стадию болезни, возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, особенности метаболизма препарата с учетом индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Конфликт интересов отсутствует.