АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БА — бронхиальная астма

вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ВЭМ — велоэргометрия

ДАД — диастолическое АД

ДЭ — дисфункция эндотелия

ЗЭВД — зависимая от эндотелия вазодилатация

иБАДД — ингаляционные β2-агонисты длительного действия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

иГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

МС — метаболический синдром

НГ — нитроглицерином

НЗЭВД — независимая от эндотелия вазодилатация

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОХС — общий холестерин

ПА — плечевая артерия

РГ — реактивная гиперемия

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

ТЗД — тиазолидиндионы

ФВД — функция внешнего дыхания

ФК — функциональный класс

ЧДД — частота дыхательных движений

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

NF-κB — ядерный фактор транскрипции κB

Сочетание бронхиальной астмы (БА) и ишемической болезни сердца (ИБС) относят к наиболее распространенным в повседневной терапевтической практике заболеваниям. Ключевым патогенетическим звеном при БА является аллергический воспалительный процесс в дыхательных путях, непосредственным триггером и регулятором которого служит сосудистый эндотелий. В качестве дебюта сосудистых осложнений выступает дисфункция эндотелия (ДЭ), которая, обнаруживаясь на ранних стадиях заболевания, усугубляет нарастающие дыхательную недостаточность, гипоксемию и гипоксию тканей. Подтверждением этому являются результаты предыдущего нашего исследования, в котором установлена взаимосвязь развития БА на фоне ИБС и нарушения комплекса метаболических процессов, сопряженных с развитием хронического системного воспаления, ДЭ и дислипидемии [1]. Установлено, что важная роль в этих процессах принадлежит нарушению молекулярных механизмов, затрагивающих активацию провоспалительного гена ядерного фактора транскрипции κB (NF-κB) [2—4]. Вместе с тем в литературе приводится недостаточно данных о терапевтическом воздействии, направленном на предотвращение развития системного воспаления и ДЭ путем регуляции активности гена NF-κB при сочетанной патологии, что подчеркивает важность дальнейших исследований в этом направлении.

На протяжении последних лет доказан положительный клинический эффект пиоглитазона — представителя препаратов группы тиазолидиндионов (ТЗД) при сахарном диабете (СД) 2-го типа и ИБС. Благоприятный механизм действия препарата связывают с направленностью на повышение чувствительности тканей к инсулину, и с влиянием на маркеры воспаления и атеросклеротического поражения. Исследования показали, что ТЗД, являясь агонистами рецепторов PPAR-γ, могут предотвращать развитие воспаления путем снижения активности экспрессии провоспалительных транскрипционных генов, в частности членов семейства ядерного фактора NF-κB и активатора протеина 1-го типа [5, 6]. Важно, что пиоглитазон может положительно влиять на патофизиологические процессы в кровеносных сосудах сразу на нескольких этапах, включая атерогенез, воспаление атеросклеротической бляшки, ее отрыв и нарушения системы гемостаза, а также микроангиопатию. Известны данные о влиянии пиоглитазона на снижение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов [7], угнетение пролиферации гладких мышечных клеток сосудов [8] и снижение уровня индуцируемой NO-синтазы [9]. Препарат обладает высокой эффективностью и безопасностью применения при сердечно-сосудистых заболеваниях, поскольку его прием не связан с риском развития сердечной недостаточности и смерти у этих больных [10], а также снижает смертность, частоту развития нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) и инсультов у пациентов с СД 2-го типа и высоким риском развития макрососудистых осложнений [11]. Однако практически отсутствуют данные о влиянии пиоглитазона на патогенетические процессы, обусловленные системным воспалением и ДЭ, развитие которых может инициировать и усугублять тяжесть течения БА на фоне ИБС.

Целью исследования стало изучение особенностей клинической эффективности пиоглитазона в комплексной терапии у больных БА в сочетании с ИБС.

Обследовали 50 больных в возрасте 40—75 лет, которые страдали БА в сочетании с ИБС. Перед началом исследования получено информированное согласие от участников и одобрение комиссии по биоэтике УМСА. В исследование включали пациентов с БА различной степени тяжести в периоде ремиссии, страдающих ИБС со стабильной стенокардией напряжения. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе хронической обструктивной болезни легких, саркоидоза, хронической сердечной недостаточности III—IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association — NYHA), СД, с нарушением толерантности к глюкозе, нарушением ритма сердца по типу мерцательной аритмии, острым нарушением мозгового кровообращения в остром и подостром периодах, перенесших интервенционное вмешательство, со злокачественной артериальной гипертонией (АГ), скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин, уровнем трансаминаз в 3 раза и более выше верхней границы нормы, с отеками любой этиологии, системными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, тяжелыми инфекционными заболеваниями, наличием гиперчувствительности к пиоглитазону.

Диагноз БА устанавливали на основании критериев Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA, пересмотр 2009—2014 гг.) [12]. ИБС диагностировали у пациентов по наличию стенокардии напряжения I—IV ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов и явлений недостаточности кровообращения согласно классификации NYHA.

До включения в клиническое исследование все пациенты получали общепринятое лечение и проходили скрининговое обследование для верификации диагнозов БА и ИБС. После скринингового визита всем пациентам назначали стандартную медикаментозную терапию, включающую ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) в низких, средних или высоких дозах в зависимости от тяжести течения БА в комбинации с ингаляционными β2-агонистами длительного действия (иБАДД), амлодипин 5 мг 1 раз в день, аторвастатин 10 мг 1 раз в день, ацетилсалициловую кислоту 75 мг 1 раз в день, изосорбида динитрат 20 мг 2 раза в день. Ряд пациентов получали дополнительно следующие препараты по показаниям более 1 мес до включения: антилейкотриены — 2 человека (монтелукаст 10 мг 1 раз в сутки), 28 человек в зависимости от динамики артериального давления (АД) принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (эналаприл 5 мг 1 раз в сутки). Назначенные препараты пациенты принимали в течение 1 мес до достижения стабильных показателей для включения в исследование. В 1-й день исследования были взяты образцы крови и проведено клиническое обследование, после чего пациентов рандомизировали в группу сравнения, которая продолжала получать только стандартную терапию, и основную группу, в которой в комплексную терапию был добавлен пиоглитазон (пиоглар, «Ранбакси», Индия) в дозе 15 мг 1 раз в день. Повторное обследование выполняли через 3 мес.

Проводили сбор анамнестических, аллергологических данных у больных, измеряли антропометрические показатели — массу тела, рост, индекс массы тела (ИМТ). Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали с помощью спирометрии (спирограф Кардиоплюс, Украина) с бронходилатационным тестом (сальбутамолом) по критериям ATS и ERS. У пациентов регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) и АД, проводили велоэргометрию (ВЭМ) на велоэргометре Велоэрготест 05 (Украина) по методике ступенчатой возрастающей нагрузки с последующим увеличением мощности каждые 3 мин под контролем ЭКГ и А.Д. Критериями прекращения ВЭМ служили общепринятые клинические или ЭКГ признаки ишемии миокарда.

Оценку функции эндотелия проводили по методике, предложенной D. Celermajer и соавт. [13], на ультразвуковом сканере Ultima PA expert («Родмил», Украина). Определяли зависимую от эндотелия вазодилатацию (ЗЭВД) с помощью пробы с реактивной гиперемией (РГ) и независимую от эндотелия вазодилатацию (НЗЭВД) с помощью пробы с нитроглицерином (НГ), оценивали изменение диаметра (показатель Δ%) плечевой артерии (ПА). Для исключения влияния нитратов на результаты диагностических тестов (пробы с РГ и НГ) за сутки до их проведения препарат отменяли.

Объем лабораторных исследований включал определение общеклинического анализа крови, мочи, биохимического анализа крови общепринятыми методами. Уровень системного воспаления исследовали путем определения высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) в соответствии с протоколами производителя (DRG, США).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoftInc., США). Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде частот, процентных соотношений, для количественных — в виде средних арифметических и их стандартных ошибок. Достоверность различий между показателями рассчитывали для качественных признаков (частот) при помощи точного критерия Фишера и χ², для количественных — критерия t Стьюдента. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Сравнительная оценка групп пациентов с БА в сочетании с ИБС по клиническим характеристикам показана в табл. 1. Как видно из представленных данных, изучаемые группы пациентов на этапе рандомизации до включения пиоглитазона в комплексную терапию статистически значимо не различались по основным клиническим и анамнестическим данным. Однако в группе сравнения преобладали пациенты с более длительным самостоятельным течением БА, наличием дыхательной недостаточности II степени и сердечной недостаточности I степени, стенокардии III Ф.К. Напротив, в основной группе наблюдения обнаружено преобладание пациентов со стенокардией I ФК и СН 0 степени. В основную группу включен 1 пациент, перенесший ИМ более 10 лет назад.

После рандомизации пациенты основной группы начинали прием пиоглитазона на фоне стандартной терапии в течение 3 мес, а пациенты группы сравнения продолжали получать стандартную терапию.

Как показало наше исследование (табл. 2), в группе сравнения стандартная терапия привела к стабилизации основных показателей: не изменялись достоверно масса тела, ИМТ, ЧДД, ФВД, АД и ЧСС. В основной группе достоверно снизились САД и ДАД. При этом в основной группе у пациентов достоверно уменьшилась ЧДД, САД и ДАД (p<0,01), увеличился объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (p<0,02).

При анализе жалоб пациентов на момент включения в исследование основная группа статистически значимо не отличалась от группы сравнения (табл. 3). В процессе лечения пациентов, получающих стандартную терапию, отмечали достоверное уменьшение числа пациентов с частотой приступов БА и частотой применения сальбутамола в неделю менее 1 раза в неделю (p<0,01). Однако при этом увеличилось число пациентов с частотой приступов БА и частотой применения сальбутамола от 2 до 3 раз в неделю, с большим числом приступов ночью, в месяц, с длительностью ангинозных приступов 7—10 мин (p<0,05). Добавление к стандартной терапии пиоглитазона приводило к статистически значимому уменьшению числа пациентов с частотой приступов БА и применением сальбутамола 6 раз в неделю и более (p<0,05), частотой приступов БА, купируемых сальбутамолом, ночью 7 раз в месяц и более (p<0,05). При этом снизились субъективная оценка выраженности и длительности болевого синдрома, частота максимального количества ангинозных приступов в день (p<0,05) и количества принимаемого нитроглицерина (p<0,05) с тенденцией к увеличению частоты минимального количества ангинозных приступов в день (p<0,05). В то же время в основной группе эти показатели статистически значимо улучшались по отношению к группе сравнения.

В ходе исследования изучено изменение функциональной активности эндотелия в исследуемых группах больных (табл. 4). Установлено, что на момент включения в исследование основная группа статистически значимо не отличалась от группы сравнения. В группе сравнения стандартная терапия привела к стабилизации всех показателей. Введение в схему стандартной терапии пиоглитазона приводило к статистически значимому увеличению показателей ЗЭВД (ТАМХ после пробы с РГ, ИР и Δ% диаметра ПА) и НЗЭВД (ИР и Δ% диаметр ПА). При этом в основной группе достоверно увеличились ЭЗВД — диаметр ПА после пробы с РГ (p<0,01), ИР (p<0,001), Δ% диаметра ПА (p<0,001), и ЭНВД — диаметр ПА после пробы с НГ (p<0,01), ИР (p<0,001), Δ% диаметра ПА (p<0,001), но снизилась ТАМХ после пробы с НГ (p<0,05).

В табл. 5 представлены изменения лабораторных показателей в исследуемых группах. Так, в группе сравнения после стандартной терапии отмечалось статистически значимое снижение показателя системного воспаления вч-СРБ в 5,25 раза (p<0,001). При этом включение в комплекс терапии пиоглитазона в течение 3 мес приводило к достоверному снижению данного показателя в 3,1 раза (p<0,001) и уровня ОХС в 1,1 раза (p<0,02). В целом группы статистически значимо не различались между собой по показателям, за исключением снижения уровня ОХС в основной группе по отношению к таковому в группе сравнения (p<0,02).

Несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в терапии БА за последние годы, добиться максимально возможного уровня контроля заболевания удается не у всех пациентов. Безусловно, что БА гетерогенное по своей природе и вариабельное по своему течению заболевание. Выделение клинических фенотипов БА на основе клинико-физиологических параметров, учитывающих тяжесть течения БА, позволяет определить индивидуальный подход к ведению каждого пациента с целью улучшения контроля заболевания.

Проведенное нами исследование показало, что курс стандартной 3-месячной терапии, включающей иГКС в комбинации с иБАДД, антилейкотриены, антагонисты кальция, статины, антиагреганты, нитраты, ингибиторы АПФ, способствует улучшению клинического состояния и сохранению стабильными ряда показателей у пациентов с БА в сочетании с ИБС. Вместе с тем зарегистрировано, что в процессе лечения увеличились частота симптомов БА и длительность ангинозных приступов. Отмечено снижение концентрации маркера системного воспаления вч-СРБ у пациентов после курса стандартной терапии, что может быть связано с плейотропным эффектом аторвастатина [14—16]. Доказаны влияние аторвастатина на функцию эндотелия (увеличение синтеза NO и опосредованной NO ЗЭВД), а также его противовоспалительный (снижение концентрации вч-СРБ путем уменьшения секреции интерлейкина (ИЛ) 6 и α-фактора некроза опухоли), антитромбогенный (антиагрегантное, антитромботическое и профибринолитическое действие), антиишемический, антиоксидантный и цитопротективный эффекты.

Включение пиоглитазона в стандартную терапию в течение 3 мес у больных с БА в сочетании с ИБС приводило к улучшению клинического течения заболеваний: достоверному уменьшению степени обструкции бронхов, снижению частоты приступов БА c применением сальбутамола, частоты приступов ангинозных болей с применением нитроглицерина, более выраженной нормализации САД и ДАД. Добавление к терапии пиоглитазона вызывало достоверное улучшение показателей ЗЭВД и НЗЭВД, снижение уровня системного воспаления (концентрация вч-СРБ) и гиперхолестеринемии (концентрация ОХС). По данным R. DeFronzo и соавт. [17], одним из преимуществ применения пиоглитазона является его свойство эффективно снижать риск развития СД 2-го типа у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе до 72%. В ранее опубликованном исследовании также отмечен положительный эффект применения пиоглитазона на базе стандартного курса лечения при ИБС на фоне метаболического синдрома (МС) [18]. Такой же положительный эффект пиоглитазона отмечен в исследовании на экспериментальной модели БА у мышей, в которой показано его влияние на ингибирование аллергического воспаления БА, снижение инфильтрации эозинофилов в легкие и продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-17 без участия зависимых от IgE механизмов [19]. Получены также данные, что пиоглитазон эффективнее, чем симвастатин, способствует улучшению функционирования эндотелия при БА за счет ингибирования активности матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора ТІМР-1 у мышей с БА [20]. Ранее отмечалось, что добавление пиоглитазона в сочетании с метформином у больных с СД 2-го типа или МС вызывает выраженное снижение АД, не приводит к компенсаторной тахикардии, снижению индекса инсулинорезистентности НОМА и уровня провоспалительного маркера вч-СРБ [21, 22]. Окончательно не установлен механизм действия пиоглитазона при БА на фоне ИБС, но анализ данных литературы позволяет предположить, что пиоглитазон оказывает целый спектр эффектов, направленных на метаболические и воспалительные процессы. Очевидно, что пиоглитазон как агонист PPAR-γ, оказывает противовоспалительное действие на молекулярном уровне путем ингибирования повышенной активности гена NF-κB. Показано, что воздействие пиоглитазоном на рецепторы PPAR-γ ингибирует активность МАР-киназного пути и ряда транскрипционных факторов, c-Jun, c-Fos и NF-κB [20], которые играют важную роль в развитии аллергического воспаления, инсулинорезистентности и ДЭ.

Изучение клинических показателей течения БА на фоне ИБС позволяет констатировать, что состояние больных обеих групп улучшилось. Сравнение этих показателей по завершению терапии свидетельствует о достоверных различиях между исследуемыми группами. Отмечено, что добавление пиоглитазона в основной группе в отличие от группы сравнения способствовало достоверному снижению таких параметров, как обструкция бронхов (ОФВ1) в 1,25 раз, ЧДД в 1,05 раза, САД и ДАД (в 1,06 и 1,1 раза соответственно), частота приступов БА и прием сальбутамола в 3,5 раза, выраженная субъективная оценки боли в сердце в 3,3 раза, длительность болевых приступов в 9 раз, частота ангинозных приступов в 7 раз, суточное количество таблеток нитроглицерина в 5 раз и концентрации ОХС в 1,1 раза. Достоверность повышения выраженности преодоления развития ДЭ (показатели ЗЭВД и НЗЭВД) оказалась выше в группе пациентов, принимающих пиоглитазон, чем в группе пациентов, которые получали только традиционную терапию. Таким образом, можно констатировать более высокий эффект комплексной терапии в группе пациентов, получавших пиоглитазон. Следовательно, полученные данные подтверждают дополнительное положительное влияние пиоглитазона, которое позволяет улучшить клиническое течение сочетанной патологии: уменьшить интенсивность хронического системного воспаления, снизить выраженность явлений гиперреактивности дыхательных путей, развитие ДЭ и атеросклеротического процесса в кровеносных сосудах, повысить эффективность стандартной терапии и не приводит к возрастанию риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, при применении курса стандартной терапии БА на фоне ИБС отмечено клиническое улучшение, однако по ряду симптомов статистически значимое преимущество отмечено в основной группе при дополнительном приеме пиоглитазона. Это дает нам основание рекомендовать пиоглитазон как дополнительное средство лечения больных БА на фоне ИБС.

Включение пиоглитазона в комплексную терапию пациентов с БА в сочетании с ИБС улучшает клиническое течение заболеваний и контроль над их течением, снижает уровень системного воспаления и улучшает функциональную активность эндотелия. Введение пиоглитазона в курс лечения повышает эффективность стандартной терапии и может рассматриваться в качестве дополнительного противовоспалительного лечения больных с БА на фоне ИБС.