HF, LF, VLF — мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности

RRNN — средняя длительность одного сокращения сердца

SDNN — среднеквадратическое отклонение RRNN

ВНС — вегетативная нервная система

ВРС — вариабельность ритма сердца

МСК-10 — Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра

ПК — плазма крови

САН — тест самочувствия, активности и настроения

СВД — синдром вегетососудистой дистонии

ТР — общая спектральная мощность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ШАС — шкала астенического состояния

ЭКГ — электрокардиограмма

Систематическое истощение магниевого депо способствует развитию хронического эндотелиального воспаления и увеличению риска развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний, а также инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, сахарного диабета и др. [1, 2]. Крупномасштабный скрининг уровней магниевого статуса более чем у 2 тыс. россиян показал, что недостаточность Mg — достоверный фактор риска целого комплекса коморбидных состояний [3]. Так, недостаточность магния (Mg) соответствует достоверному повышению риска таких состояний, как избыточный вес (код E66.3 по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра, МСК-10), нарушения сна (G47.8), судороги (R56.8) и таких заболеваний, как миопия (H52), ишемический инфаркт мозга (I63.0), эссенциальная первичная гипертония (I10), пролапс митрального клапана (I34.1), острая реакция на стресс (F43.0), нестабильная стенокардия (I20,0), предменструальный синдром (N94.3), инсулин-независимый сахарный диабет (E11.7, E11.8), пароксизмальная тахикардия неуточненная (I47.9) и ряд других [3].

Известными диагностическими критериями дефицита Mg (диагноз «недостаточность магния» — код Е61.2 по МКБ-10) являются его клинические признаки, сниженные уровни Mg в плазме крови (ПК) и в эритроцитах, тромбоцитах и др., специфические изменения зубцов и интервалов сердечного ритма на электрокардиограмме (ЭКГ) [2]. Однако верифицированных систем диагностических правил на основе этих и других данных до сих пор не было разработано.

Дефицит Mg является ядром целого комплекса коморбидных патологий, поэтому его заблаговременное выявление в ходе скринингового обследования имеет большое значение для профилактики хронических заболеваний, что требует инструмента для быстрой, неинвазивной, всесторонней оценки состояния пациента.

В настоящей работе для ранней диагностики коморбидной дефициту Mg хронической патологии и комплексной оценки эффективности терапевтического вмешательства использованы результаты кардиоинтервалографического исследования вариабельности ритма сердца (ВРС) [4, 5]. Кардиоинтервалография позволяет оценить состояние вегетативной нервной системы (ВНС), которая имеет важнейшее значение для формирования адаптационных резервов организма и его склонности к тем или иным хроническим заболеваниям, а также определить адаптационный ресурс организма. Эта оценка естественным образом связана с выявлением риска формирования и развития хронических патологий.

Практическое применение кардиоинтервалографии для комплексной оценки состояния пациента в основном осложняется трудностью сбора данных. Особенностью кардиоинтервалограммы, по сравнению с обычной, повсеместно используемой ЭКГ, является более детальный анализ спектральных особенностей нефильтрованного сигнала электрокардиографа (пучка из 12 временных рядов, отображающего изменения электрического потенциала в 12 отведениях), который позволяет оценить параметры не только сердечного ритма, но и его вариабельности. Поэтому в результате кардиоинтервалографического обследования на каждого пациента собираются десятки числовых параметров спектра ВРС, взаимосвязь которых с той или иной патологией крайне не очевидна. В настоящей работе для анализа взаимосвязи параметров ВРС и состояния пациента (включая анамнестические данные, результаты клинико-лабораторного обследования и др.) использованы современные методы машинного обучения, разработанные в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлева [6—10]. Для построения ряда систем медицинской диагностики применен уникальный метод мультиалгоритмических конструкций, который характеризуется высокой точностью предсказания.

Исследование соответствовало этическим стандартам комитетов по биомедицинской этике, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией с поправками от 2008 г. и Правилами клинической практики в РФ от 2003 г. Всем наблюдаемым добровольцам подробно рассказали о проводимом исследовании, его целях, безопасности применения препарата (согласно инструкции к препарату), и они дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Выборка пациентов. В исследование вошли 398 пациентов профилактория— студентов университета (средний возраст — 18±9 лет, рост — 157±28 см, вес — 54±20 кг), 52% составляли юноши. Отбор исследуемых проводился путем сбора анамнеза и анализа сведений из историй болезни.

По каждому обследуемому в базу данных заносились результаты антропометрии, динамометрии, электроокулометрии, показатели ВРС (фоновая, ортостатическая), артериального давления, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, уровня витаминов в ПК, сведения из анамнеза (110 диагнозов по МКБ-10), результаты осмотра состояния кожи и ее придатков, набранные баллы по всем разделам шкалы стресса ИДИКС (условия и организация труда, субъективная оценка профессиональной ситуации, переживание острого стресса и др.), шкал оценки вегетососудистой дистонии (шкала астенического состояния ШАС, тест САН), краткому опроснику диеты, опросникам по витаминам, дефициту Mg и другим — всего по 521 параметру.

Всем пациентам проведено обследование с использованием стандартных и дополнительных методов по единому плану перед началом лечения и в динамике до 9 мес, а также стандартное комплексное лечение (физиотерапия, массаж, лечебное питание, ЛФК, психотерапия) в санатории-профилактории ИвГУ в течение 24 дней без отрыва от учебы. Далее пациенты приглашались для повторных визитов к врачам санатория-профилактория ИвГУ.

Выборка данных для 398 пациентов рандомизирована на «обучающую» подвыборку (n=198), на основе которой вычислялись обсуждаемые наборы логических правил, и независимую контрольную подвыборку (n=200), на которой полученные наборы логических правил тестировались с целью определения их чувствительности (ξ, %) и специфичности (σ, %). Рандомизация осуществлялась специальной программой так, чтобы средние значения параметров (включая частоты встречаемости различных патологий) различались между подвыборками минимально.

Кистевая динамометрия. Измерения проводились с помощью кистевого динамометра ДК-140. (Прибор брали в руку циферблатом внутрь и максимально сжимали, при этом руку отводили в сторону на уровне плеча. Проводили по два измерения на каждой руке, лучший результат фиксиравали.) В норме средние показатели силы правой кисти (если человек правша) равны 35—50 кг у мужчин и 25—33 кг у женщин, для левой кисти они обычно меньше на 5—10 кг. Любой показатель силы обычно тесно связан с объемом мышечной массы, поэтому при оценке результатов динамометрии важно учитывать и «абсолютную» силу, т. е. ту величину, которую показал динамометр, и «относительную», т. е. отнесенную к массе тела, которую вычисляют по формуле

Fотн.=100% × Fк/m,

где Fотн. — относительная сила, %; Fк — сила кисти, кг; m — масса тела, кг.

Относительная сила правой руки (у правшей) составляет 65— 80% у мужчин и 48—50% у женщин.

Кардиоинтервалография для определения параметров ВНС. Анализировались параметры ВНС на основе данных ВРС с использованием 12-канального электрокардиографа «Поли-Спектр» («Нейрософт», Иваново) с пакетом специальных программ (версии 2011 г.) [4, 5]. Применялись 2 методики анализа ВРС — в состоянии покоя (в соответствии с Международным стандартом, предложенным в 1996 г. Европейским обществом кардиологии и Североамериканским электрофизиологическим обществом) и при проведении ортостатической пробы. Для стандартизации исследований выбрана предпочтительная длительность, равная 5 мин. К регистрации кардиоритмограммы приступали не ранее чем через 1,5—2 ч после еды в тихой, затененной комнате при температуре 20—22 °С. Пациенты адаптировались в ней за 5 мин, после чего осуществлялась запись кардиоинтервалограммы в состоянии покоя (5 мин) и положении стоя (5 мин). Оценивались общая мощность спектра нейрогуморальной модуляции, уровни вагальных, гуморально-метаболических и симпатических влияний на сердечный ритм, баланс между симпатической и парасимпатической реактивностями ВНС, т. е. средняя длительность одного сокращения сердца (RRNN, мс), среднеквадратическое отклонение RRNN (SDNN, мс), мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного (соответственно HF, LF, VLF) компонента вариабельности от суммарной мощности колебаний в относительных (нормализованные) единицах (%) и абсолютных величинах (мс²), определяемые в состоянии покоя и в положении стоя, коэффициент 30/15. При анализе данных также использовались отношения значений соответствующих параметров (например, RRNN (покой)/RRNN (стоя) и др.).

Определение уровня К и Mg в ПК и эритроцитах. Лабораторная диагностика уровня Mg в эритроцитах (Mgэр.) проводилась методом абсорбционной спектрофотометрии на полуавтоматическом фотометре («StatFax 1904+», США). Забор крови осуществлялся из локтевой вены в количестве 3 мл (жгут на руку желательно не накладывать, так как при сильном сдавливании уровень электролитов может быть завышенным вследствие микротравматизации нестойких элементов тканей крови). Кровь на анализ бралась строго натощак и с 8 до 10 ч утра. Кровь для исследования отбирали в пробирку с гепарином из расчета 5 мг (650 ед) на 1 мл крови или 1 капля (0,02 мг) на 5—10 мл крови. Концентрации К и Mg устанавливали по методу внутреннего стандарта (реагенты фирмы «HUMAN», Германия).

Интеллектуальный анализ данных. Разработан уникальный формализм для нахождения метрических сгущений заданной размерности и выраженности [3] и создан проблемно-ориентированный формализм, включающий два комплементарных подхода: бинарно-комбинаторный и метрический. Использование метрических карт не только позволило наглядно доказать фундаментальный факт того, что дефицит Mg является патофизиологическим ядром коморбидных патологий, но и систематически рассматривать весь массив взаимодействий между биомедицинскими параметрами на основе анализа метрических сгущений [3].

В настоящей работе распознавание того или иного состояния пациента (диагноза по МКБ-10, симптома, нарушений электролитного баланса и др.) проводилось методом логических правил (комбинации простых предикторов) на основе всего массива 521 исследуемого параметра (см. выше) или же определенного набора признаков пациента (например, только данных ВРС). В рамках алгебраического подхода к распознаванию [6—8] сложные закономерности (логические правила) устанавливались отбором наиболее информативных значений признаков (простых предикторов) [11]. С точки зрения врача, простые предикторы на основе информативных значений — это вполне понятный принцип отбора, и наиболее информативна для врача, скажем, не сама «температура» как признак вообще, а конкретный интервалзначений температуры (например, более 37 °С) и т. д. Иначе говоря, для постановки разных диагнозов более информативны различные интервалы значений температуры или любого другого параметра, измеряемого в ходе клинических наблюдений.

В данной работе такие информативные значения признаков и логические правила устанавливались автоматически, на основе анализа собранной базы данных с использованием специального пакета программ для комбинаторного анализа разрешимости/регулярности [8—10] и упомянутого выше анализа метрических сгущений [3]. В результате для каждого исследуемого диагноза на обучающей подвыборке данных о пациентах (n=198) был получен набор оптимальных логических правил, а практическая применимость их была протестирована на контрольной подвыборке данных (n=200). Подробное описание некоторых из полученных систем логических правил представлено далее.

На основе анализа собранной базы данных установлена структура коморбидных дефициту Mg патологий в исследованной выборке, разработаны диагностические правила для ряда патологий, проведена проверка полученных наборов правил на независимой контрольной подвыборке. Наиболее часто встречающиеся патологии в исследованной выборке пациентов приведены в табл. 1. Заметим, что наличие более чем половины диагнозов в табл. 1 может быть распознано на основании данных ВРС, динамометрии, анамнеза, клинико-лабораторного обследования с ξ=70—95% и σ=75—95%.

Если ограничить входные данные только показателями ВРС без какой-либо другой дополнительной информации о пациенте, то ряд патологий все же может распознаваться с достаточно высокой аккуратностью на контрольной подвыборке (табл. 2). Очевидно, что данные ВРС позволяют более или менее надежно прогнозировать наличие у пациента алкогольного панкреатита, вегетососудистой дистонии, гастродуоденита. На их основании у пациента можно предположить наличие хронического тубулоинтерстициального нефрита, статуса «длительно и часто болеющий», хронической гипотонии, острого гнойного отита и последствия воспалительных болезней ЦНС.

Рассмотрим практическую ценность результатов, суммированных в табл. 2, на нескольких примерах.

В случае хронического панкреатита алкогольной этиологии (код K86.0 по МКБ-10) значения ξ и σ, равные 0,96 и 0,95 соответственно, означают, что при обследовании 200 пациентов выявлены 22 из 23 пациентов с данным заболеванием (ξ=22/23=0,96, т. е. чувствительностью в 96%) и при этом только у 10 пациентов из 200 диагноз определен ложно (σ=190/200=0,95), т. е. специфичностью в 95%. Таким образом, соответствующий набор логических правил является довольно эффективным методом выявления данной патологии.

В то же время гораздо менее специфичен набор логических правил, полученный для диагноза «хронический тубулоинтерстициальный нефрит неуточненный» (N11.9 по МКБ-10): у 200 пациентов при контроле ВРС патология выявляется у 11 из 12 пациентов, но при этом у 60 человек определение диагноза. Тем не менее добавление к результатам исследования ВРС данных по тесту САН позволило разработать несколько более эффективную схему диагностики и выявлять наличие заболевания у 8 из 12 пациентов при ложных определениях его только у 10 пациентов (т.е. ξ=0,70, σ=0,95).

Рассмотрим более подробно набор логических правил для выявления у пациентов вегетососудистой дистонии по гипотипу G90.9 — синдрому вегетососудистой дистонии (СВД). Практически при обследовании 200 пациентов, среди которых у 30 пациентов установлен диагноз СВД, описываемый ниже набор логических правил позволяет обнаружить данное состояние у 25 из 30 пациентов (ξ=0,83) при ложном определении СВД всего лишь у 20 пациентов из 200 обследованных (σ=0,90). Таким образом, основываясь только на данных обследования ВРС, можно выявить подавляющее большинство пациентов с СВД по гипотипу, уточнить диагноз на основе экспертизы врача (тем самым снизив ложнопозитивные определения), назначить соответствующую терапию, а также оценить ее эффективность (с использованием, в частности, шкалы СВД по А.М. Вейну [12]).

Наиболее информативные значения признаков (предикторы) СВД приведены в табл. 3. Отметим, что все использованные предикторы отличались высокой статистической значимостью (р=0,0001 и менее). Наиболее информативными являлись такие значения признаков, как частота сердечных сокращений (ЧСС), сниженная по сравнению с ЧСС у участников без диагноза, и преобладание в спектре ВРС высокочастотной компоненты гормональной регуляции по сравнению с низкочастотной компонентой гормональной регуляции (т.е. значение отношения LF/HF — менее 1,0).

Очевидно, что у произвольного пациента могут встречаться самые различные наборы перечисленных в табл. 3 признаков («представительные наборы» по Ю.И. Журавлеву [6]). Анализ позволил установить такие наборы логических правил, которые и обеспечили описанную выше аккуратность распознавания на контрольной подвыборке (т.е. ξ=0,83, σ=0,90). Каждое правило описывается набором нулей и единиц (табл. 4). Например, правило 1 («111111») означает, что все 6 простых предикторов из табл. 3 встречаются у того или иного пациента. Иначе говоря, правило 1 выделяет в исследуемой выборке некоторую подгруппу пациентов с такими показателями фоновой (ортостатической) ВРС: ЧСС — менее 69 (менее 88) ударов в минуту, LF/HF — менее 0,58 (менее 3,40). В соответствии с данными табл. 4, такое сочетание показателей ВРС встречается у 33% пациентов с СВД по гипотипу и только у 3% участников контрольной подвыборки. Аналогичным образом расшифровываются и другие правила в табл. 4, которые упорядочены по информативности (вычисляется как значение χ² статистики Пирсона).

Выполнимость каждого из правил у конкретного пациента тестируется посредством последовательного применения каждого из них (правило 1, затем правило 2 и т. д.) к данным пациента. Поэтому весь набор правил позволяет диагностировать наличие СВД с ξ=83% и специфичностью 90% (данные для правила 8 в табл. 4).

Важно подчеркнуть различие между проведенным в настоящей работе интеллектуальным анализом данных с использованием подхода логических правил и обычной «статистической значимостью», которая как правило оценивается в биомедицинских исследованиях. Так, правила 5 и 8 в табл. 4 очевидным образом не являлись статистически значимыми (p(χ²)>0,05), тем не менее они позволяют распознать 23% пациентов с СВД по гипотипу при случаях ложных определений не более 7%.

Применение полученного набора логических правил для диагностики СВД можно представить наглядно с использованием кривой в координатах (ξ, γ=1–σ) (рис. 1; пример вычисления ξ и γ был приведен выше). Для пациента А. с заданным набором параметров ВРС правила применяют последовательно, начиная с самого информативного — правило 1, затем 2, 3 и т. д., пока не будет найдено подходящее. Предположим, что параметры ВРС пациента А. совпадают с приведенными данными в правиле 3 (но не в правиле 1 или 2), которому соответствует точка (ξ=0,60, γ=1-σ=0,03) на (ξ, γ)-диаграмме, т. е. при обследовании, например, 200 пациентов ложнопозитивных определений по правилу 3 будет всего 200×0,03=6 человек. У пациента А. риск СВД по гипотипу в 18 раз выше (см. колонку «ОР» в табл. 4), чем у пациента, не подпадающего под правила 1—8. Если же данным ВРС пациента не соответствует ни одно из 8 правил, то среди 200 человек только 0,15×200× (1–0,83)=5 человек с СВД будут иметь такую ВРС (частота СВД в исследованных выборках — около 15%, см. табл. 1).

Таким образом, данные ВРС могут быть использованы как достаточно удобный инструмент для предварительной диагностики СВД по гипотипу. Как видно из табл. 2, со сравнимой аккуратностью могут быть диагностированы хронический панкреатит алкогольной этиологии (K86.0), гастродуоденит неуточненный (K29.9) и статус «длительно и часто болеющего»). И несмотря на то что разработанные наборы логических правил позволяют выявлять не более 60% пациентов с такими диагнозами, как «расстройство приспособительных реакций» (F43.2), «острая реакция на стресс» (F43.0), «функциональное нарушение кишечника неуточненное» (K59.9) и «синдром раздраженного кишечника» (K58), определение этих заболеваний достаточно точно (ложнопозитивные диагнозы составляют всего 8—12 случаев на 100 обследованных).

Настоящее исследование показало, что неинвазивная оценка электролитного баланса возможна на основе одних только данных ВРС и динамометрии, т.к. что неинвазивная оценка электролитного баланса возможна на основе одних только данных ВРС и динамометрии, т.к. уровни ионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ принимают самое непосредственное участие в процессе сокращения-расслабления миокарда и поддержании ритма сердца [13]. И очевидно, что обеспеченность организма этими ионами будет влиять и на силу мышечного сокращения, что отражается и на ВРС, и на результатах динамометрии.

В настоящей работе у пациентов изучено 6 показателей электролитного баланса: уровни Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ в ПК, уровни K и Mg в эритроцитах. При анализе данных для каждого из этих показателей проанализированы несколько пороговых значений, соответствующих «дефициту» элемента (например, для уровней Mg в ПК — 0,6, 0,7 и 0,8 ммоль/л). Среди исследованных показателей не установлено корреляций между данными ВРС и уровнями К в ПК, для всех остальных получены достаточно интересные с практической точки зрения значения аккуратности распознавания гипоэлектролитных состояний (табл. 5).

В целом можно сказать, что чем выше пороговое значение для определения дефицита того или иного электролита, тем более точны наборы логических правил, получаемые при анализе. Например, если за дефицит К принять уровень Кэр.<60 ммоль/л, то только 40% пациентов (ложнопозитивных — 4%) могут быть идентифицированы, если же уровень Кэр.<80 ммоль/л, то, по данным ВРС и динамометрии, это состояние может быть выявлено у 71% пациентов, причем с очень малым ложнопозитивным определением (1%).

Рассмотрим полученную систему логических правил для диагностики сниженных уровней К в эритроцитах (Кэр.<80 ммоль/л). Список наиболее информативных простых предикторов включил 2 показателя динамометрии и 4 показателя фоновой ВРС (табл. 6). Очевидно, что пациенты с гипокалиемией характеризуются достоверным снижением мышечной силы на фоне снижений RRNN и мощности высокочастотной части спектра ВРС (0,15–0,4 Гц, HF). Эти признаки указывают на своего рода истощенность симпатической ветви вегетативной регуляции.

Анализ комбинаций простых предикторов привел к получению системы из 6 логических правил, среди которых наиболее информативно сочетание сниженной мышечной силы с низкими значениями показателей высокочастотной части спектра ВРС (правило 1, табл. 7). Важно отметить и то, что хотя только первое правило в табл. 7 было статистически достоверным по критерию Пирсона χ² (р=0,0005), совокупность правил тем не менее формирует достаточно аккуратный алгоритм распознавания, который дает воспроизводимые результаты при тестировании на независимой контрольной подвыборке (рис. 2).

Рассмотрим систему логических правил для диагностики низких уровней Mg в ПК (MgПК<0,8). Простыми предикторами в табл. 7 являлись сниженные показатели мощности высокочастотной части спектра фоновой и ортостатической ВРС, общей мощности спектра ортостатической ВРС (TP, 0,003—0,4 Гц), мощности низкочастотного спектра (0,04—0,15 Гц) и стандартного отклонения всех NN-интервалов, которое отражает все периодические составляющие вариабельности за время записи, т. е. является суммарным показателем ВРС. Такая совокупность показателей ВРС указывает, в частности, на «вялое», хотя и ритмичное, сердцебиение и сниженный объем сердечного выброса.

Набор соответствующих логических правил для выявления возможной гипомагнеземии (MgПК<0,8, табл. 9) указал на наибольшую важность 1-го и 3-го предикторов в табл. 8, т.е. на снижение высокочастной ВРС в положении стоя (HF<69 мс²) и снижение разброса значений NN-интервалов (норма-норма, т. е. интервалы между последовательными нормальными комплексами QRS; SDNN<62, мс²). И действительно, хотя бы один из этих двух признаков обязательно встречался в любом из полученных логических правил (табл. 9).

В системе логических правил для диагностики недостаточности Mg в эритроцитах (Mgэр.<1,75) наиболее информативными простыми предикторами являлись 6 признаков (табл. 10). В полученных правилах (табл. 11) типичным для всех выявляемых пациентов являлось одновременное сочетание 4-го, 5-го и 6-го предикторов, т. е. сниженные RRNN и SDNN фоновой ВРС, что соответствует слабому сокращению сердца («вялому» сердцебиению) и повышению ЧСС.

Интересно отметить, что помимо распознавания нарушений электролитного баланса анализ логических правил также указал на возможность прогнозирования и ряда других клинико-лабораторных показателей на основе данных ВРС. Например, признак «прозрачность мочи» может быть аккуратно спрогнозирован у половины пациентов (ξ=0,51) при крайне низком уровне ложноположительных определений, т. е. при высокой специфичности (σ=0,98).

Интересно отметить, что воспроизводимые наборы логических правил получены и для таких анамнестических показателей, которые, казалось бы, не имеют отношения к ВРС (наличие у пациента признаков «белых» ногтей и темных кругов под глазами; предпочтение рафинированным продуктам питания и др.). С другой стороны, врачебная практика показывает, что эти факторы весьма часто сочетаются с нерациональным режимом труда и отдыха, приемом пересоленной пищи, т. е. факторами, которые и в самом деле приводят к дефициту Mg и нарушают функционирование сердечно-сосудистой системы. К обсуждаемым анамнестическим показателям (наличие которых у пациента можно прогнозировать на основании данных ВРС с довольно высокими значениями ξ и σ) относятся:

— предпочтение рафинированных продуктов питания (ξ=0,81, σ=0,85);

— частое нарушение режима дня (ξ=0,78, σ=0,76);

— ежедневная работа за компьютером (ξ=0,68, σ=0,99);

— признак «белых» ногтей (ξ=0,60, σ=0,88);

— нерациональный режим труда и отдыха (ξ=0,59, σ=0,91);

— признак темных кругов под глазами (ξ=0,53, σ=0,85);

— употребление пересоленной пищи (чипсы, соленые орешки и др.) еженедельно (ξ=0,44,σ=0,89).

В то же время очевидно, что такие деструктивные привычки, как алкоголь и курение, не только нарушают элементный гомеостаз, но и привносят в организм значительное количество ксенобиотиков, специфически нарушающих функционирование сердца и сосудов. Это делает возможным, на основании данных ВРС, предположить наличие таких привычек, как

— употребление алкоголя от случая к случаю (ξ=0,75,σ=0,77);

— ежедневное курение (ξ=0,60,σ=0,87);

— регулярное употребление водки (ξ=0,31,σ=0,97);

— регулярное употребление пива (ξ=0,31,σ=0,97).

К таким же вредным привычкам можно отнести и регулярный прием пациентами парацетамола в целях «профилактики головной боли» (что также может быть выявлено по данным ВРС у значительной части пациентов, ξ=0,45, σ=0,88).

Для апробации полученных систем диагностических правил проведено исследование эффективности использования препарата магнерот у пациентов с диагнозом СВД (G.90.9 по МКБ-10) в сочетании с гипомагнеземией. Для этого последовательно отобрали 40 пациентов с нарушениями ВРС, соответствующими вегетососудистой дистонии (табл. 3, 4, рис. 1). Затем для исследования терапевтической эффективности магнерота участники с СВД были разделены на 2 подгруппы: пациентов, принимавших магнерот (по 2 таблетки 3 раза в сутки) в течение 30 дней (подгруппа I, n=20, далее «группа I»), и не принимавших никакого препарата (подгруппа II, n=20, далее «группа II»).

Как показали результаты обследования на 30-й день лечения, прием препарата в течение месяца приводил к улучшению деформированного электролитного баланса и состояния пациентов (табл. 12). Выраженная гипомагнеземия (Mgэр.<1,75 ммоль/л) отмечена у всех пациентов до исследования и у 78% пациентов спустя месяц от начала лечения. Уровни Mgэр. повышались в среднем на 0,58 ммоль/л в группе I (рис. 3) и только на 0,07 ммоль/л в группе II (р=0,0051).

Отмечено и улучшение калиевого баланса: уровни К в ПК повышались на 0,65 ммоль/л в группе I (+0,01 ммоль/л в группе II, р=0,00157), в эритроцитах — на 10,6 ммоль/л в группе I (в группе II понизился на 0,1 ммоль/л, р=0,00177). Данные результаты подтверждают калийсберегающие свойства Mg [13].

Нормализация уровней Mg и К сопровождались уменьшением выраженности соответствующей клинической симптоматики. Прием препарата магнерот приводил к достоверному снижению биохимических маркеров стресса, снижению клинической симптоматики СВД и дефицита Mg и способствовал значительному улучшению показателей ВРС пациентов. Отмечено достоверное снижение оценки выраженности СВД по шкале А.М. Вейна [12] на 13,4±9,2 баллов (р=0,00001) при сравнении с контролем (табл. 12). До лечения СВД было выражено у всех пациентов, а на 30-й день терапии симптоматика СВД снизилась до субклинической у 56% пациентов (p(χ²) менее 0,05).

Хорошо известно, что магний и калий участвуют в процессах сокращения поперечнополосатой и гладкой мускулатуры. Поэтому восполнение их дефицита оказывает положительное влияние на скелетную мускулатуру и функционирование сердечной мышцы. До лечения все участники наблюдения имели так называемый симптом прикладывания (т.е. постоянно подпирали головы рукой, что обусловлено снижением тонуса мышц спины и шеи). Оценка симптома «прикладывания» проводилась на основании опроса студентов по разработанной нами шкале: 3 балла — студент почти постоянно поддерживает голову на лекциях/семинарах в течение учебного дня, 2 балла — поддерживает голову эпизодически; 1 балл — однократно, кратковременно (как правило, к концу лекции или семинара); 0 — нет симптома «прикладывания». После курсового приема магнерота интенсивность проявления симптома «прикладывания» значительно снизи?.png?1461065728" />

Выполнимость каждого из правил у конкретного пациента тестируется посредством последовательного применения каждого из них (правило 1, затем правило 2 и т. д.) к данным пациента. Поэтому весь набор правил позволяет диагностировать наличие СВД с ξ=83% и специфичностью 90% (данные для правила 8 в табл. 4).

Важно подчеркнуть различие между проведенным в настоящей работе интеллектуальным анализом данных с использованием подхода логических правил и обычной «статистической значимостью», которая как правило оценивается в биомедицинских исследованиях. Так, правила 5 и 8 в табл. 4 очевидным образом не являлись статистически значимыми (p(χ²)>0,05), тем не менее они позволяют распознать 23% пациентов с СВД по гипотипу при случаях ложных определений не более 7%.

Применение полученного набора логических правил для диагностики СВД можно представить наглядно с использованием кривой в координатах (ξ, γ=1–σ) (рис. 1; пример вычисления ξ и γ был приведен выше). Для пациента А. с заданным набором параметров ВРС правила применяют последовательно, начиная с самого информативного — правило 1, затем 2, 3 и т. д., пока не будет найдено подходящее. Предположим, что параметры ВРС пациента А. совпадают с приведенными данными в правиле 3 (но не в правиле 1 или 2), которому соответствует точка (ξ=0,60, γ=1-σ=0,03) на (ξ, γ)-диаграмме, т. е. при обследовании, например, 200 пациентов ложнопозитивных определений по правилу 3 будет всего 200×0,03=6 человек. У пациента А. риск СВД по гипотипу в 18 раз выше (см. колонку «ОР» в табл. 4), чем у пациента, не подпадающего под правила 1—8. Если же данным ВРС пациента не соответствует ни одно из 8 правил, то среди 200 человек только 0,15×200× (1–0,83)=5 человек с СВД будут иметь такую ВРС (частота СВД в исследованных выборках — около 15%, см. табл. 1).

Таким образом, данные ВРС могут быть использованы как достаточно удобный инструмент для предварительной диагностики СВД по гипотипу. Как видно из табл. 2, со сравнимой аккуратностью могут быть диагностированы хронический панкреатит алкогольной этиологии (K86.0), гастродуоденит неуточненный (K29.9) и статус «длительно и часто болеющего»). И несмотря на то что разработанные наборы логических правил позволяют выявлять не более 60% пациентов с такими диагнозами, как «расстройство приспособительных реакций» (F43.2), «острая реакция на стресс» (F43.0), «функциональное нарушение кишечника неуточненное» (K59.9) и «синдром раздраженного кишечника» (K58), определение этих заболеваний достаточно точно (ложнопозитивные диагнозы составляют всего 8—12 случаев на 100 обследованных).

Настоящее исследование показало, что неинвазивная оценка электролитного баланса возможна на основе одних только данных ВРС и динамометрии, т.к. что неинвазивная оценка электролитного баланса возможна на основе одних только данных ВРС и динамометрии, т.к. уровни ионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ принимают самое непосредственное участие в процессе сокращения-расслабления миокарда и поддержании ритма сердца [13]. И очевидно, что обеспеченность организма этими ионами будет влиять и на силу мышечного сокращения, что отражается и на ВРС, и на результатах динамометрии.

В настоящей работе у пациентов изучено 6 показателей электролитного баланса: уровни Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ в ПК, уровни K и Mg в эритроцитах. При анализе данных для каждого из этих показателей проанализированы несколько пороговых значений, соответствующих «дефициту» элемента (например, для уровней Mg в ПК — 0,6, 0,7 и 0,8 ммоль/л). Среди исследованных показателей не установлено корреляций между данными ВРС и уровнями К в ПК, для всех остальных получены достаточно интересные с практической точки зрения значения аккуратности распознавания гипоэлектролитных состояний (табл. 5).

В целом можно сказать, что чем выше пороговое значение для определения дефицита того или иного электролита, тем более точны наборы логических правил, получаемые при анализе. Например, если за дефицит К принять уровень Кэр.<60 ммоль/л, то только 40% пациентов (ложнопозитивных — 4%) могут быть идентифицированы, если же уровень Кэр.<80 ммоль/л, то, по данным ВРС и динамометрии, это состояние может быть выявлено у 71% пациентов, причем с очень малым ложнопозитивным определением (1%).

Рассмотрим полученную систему логических правил для диагностики сниженных уровней К в эритроцитах (Кэр.<80 ммоль/л). Список наиболее информативных простых предикторов включил 2 показателя динамометрии и 4 показателя фоновой ВРС (табл. 6). Очевидно, что пациенты с гипокалиемией характеризуются достоверным снижением мышечной силы на фоне снижений RRNN и мощности высокочастотной части спектра ВРС (0,15–0,4 Гц, HF). Эти признаки указывают на своего рода истощенность симпатической ветви вегетативной регуляции.

Анализ комбинаций простых предикторов привел к получению системы из 6 логических правил, среди которых наиболее информативно сочетание сниженной мышечной силы с низкими значениями показателей высокочастотной части спектра ВРС (правило 1, табл. 7). Важно отметить и то, что хотя только первое правило в табл. 7 было статистически достоверным по критерию Пирсона χ² (р=0,0005), совокупность правил тем не менее формирует достаточно аккуратный алгоритм распознавания, который дает воспроизводимые результаты при тестировании на независимой контрольной подвыборке (рис. 2).

Рассмотрим систему логических правил для диагностики низких уровней Mg в ПК (MgПК<0,8). Простыми предикторами в табл. 7 являлись сниженные показатели мощности высокочастотной части спектра фоновой и ортостатической ВРС, общей мощности спектра ортостатической ВРС (TP, 0,003—0,4 Гц), мощности низкочастотного спектра (0,04—0,15 Гц) и стандартного отклонения всех NN-интервалов, которое отражает все периодические составляющие вариабельности за время записи, т. е. является суммарным показателем ВРС. Такая совокупность показателей ВРС указывает, в частности, на «вялое», хотя и ритмичное, сердцебиение и сниженный объем сердечного выброса.

Набор соответствующих логических правил для выявления возможной гипомагнеземии (MgПК<0,8, табл. 9) указал на наибольшую важность 1-го и 3-го предикторов в табл. 8, т.е. на снижение высокочастной ВРС в положении стоя (HF<69 мс²) и снижение разброса значений NN-интервалов (норма-норма, т. е. интервалы между последовательными нормальными комплексами QRS; SDNN<62, мс²). И действительно, хотя бы один из этих двух признаков обязательно встречался в любом из полученных логических правил (табл. 9).

В системе логических правил для диагностики недостаточности Mg в эритроцитах (Mgэр.<1,75) наиболее информативными простыми предикторами являлись 6 признаков (табл. 10). В полученных правилах (табл. 11) типичным для всех выявляемых пациентов являлось одновременное сочетание 4-го, 5-го и 6-го предикторов, т. е. сниженные RRNN и SDNN фоновой ВРС, что соответствует слабому сокращению сердца («вялому» сердцебиению) и повышению ЧСС.

Интересно отметить, что помимо распознавания нарушений электролитного баланса анализ логических правил также указал на возможность прогнозирования и ряда других клинико-лабораторных показателей на основе данных ВРС. Например, признак «прозрачность мочи» может быть аккуратно спрогнозирован у половины пациентов (ξ=0,51) при крайне низком уровне ложноположительных определений, т. е. при высокой специфичности (σ=0,98).

Интересно отметить, что воспроизводимые наборы логических правил получены и для таких анамнестических показателей, которые, казалось бы, не имеют отношения к ВРС (наличие у пациента признаков «белых» ногтей и темных кругов под глазами; предпочтение рафинированным продуктам питания и др.). С другой стороны, врачебная практика показывает, что эти факторы весьма часто сочетаются с нерациональным режимом труда и отдыха, приемом пересоленной пищи, т. е. факторами, которые и в самом деле приводят к дефициту Mg и нарушают функционирование сердечно-сосудистой системы. К обсуждаемым анамнестическим показателям (наличие которых у пациента можно прогнозировать на основании данных ВРС с довольно высокими значениями ξ и σ) относятся:

— предпочтение рафинированных продуктов питания (ξ=0,81, σ=0,85);

— частое нарушение режима дня (ξ=0,78, σ=0,76);

— ежедневная работа за компьютером (ξ=0,68, σ=0,99);

— признак «белых» ногтей (ξ=0,60, σ=0,88);

— нерациональный режим труда и отдыха (ξ=0,59, σ=0,91);

— признак темных кругов под глазами (ξ=0,53, σ=0,85);

— употребление пересоленной пищи (чипсы, соленые орешки и др.) еженедельно (ξ=0,44,σ=0,89).

В то же время очевидно, что такие деструктивные привычки, как алкоголь и курение, не только нарушают элементный гомеостаз, но и привносят в организм значительное количество ксенобиотиков, специфически нарушающих функционирование сердца и сосудов. Это делает возможным, на основании данных ВРС, предположить наличие таких привычек, как

— употребление алкоголя от случая к случаю (ξ=0,75,σ=0,77);

— ежедневное курение (ξ=0,60,σ=0,87);

— регулярное употребление водки (ξ=0,31,σ=0,97);

— регулярное употребление пива (ξ=0,31,σ=0,97).

К таким же вредным привычкам можно отнести и регулярный прием пациентами парацетамола в целях «профилактики головной боли» (что также может быть выявлено по данным ВРС у значительной части пациентов, ξ=0,45, σ=0,88).

Для апробации полученных систем диагностических правил проведено исследование эффективности использования препарата магнерот у пациентов с диагнозом СВД (G.90.9 по МКБ-10) в сочетании с гипомагнеземией. Для этого последовательно отобрали 40 пациентов с нарушениями ВРС, соответствующими вегетососудистой дистонии (табл. 3, 4, рис. 1). Затем для исследования терапевтической эффективности магнерота участники с СВД были разделены на 2 подгруппы: пациентов, принимавших магнерот (по 2 таблетки 3 раза в сутки) в течение 30 дней (подгруппа I, n=20, далее «группа I»), и не принимавших никакого препарата (подгруппа II, n=20, далее «группа II»).

Как показали результаты обследования на 30-й день лечения, прием препарата в течение месяца приводил к улучшению деформированного электролитного баланса и состояния пациентов (табл. 12). Выраженная гипомагнеземия (Mgэр.<1,75 ммоль/л) отмечена у всех пациентов до исследования и у 78% пациентов спустя месяц от начала лечения. Уровни Mgэр. повышались в среднем на 0,58 ммоль/л в группе I (рис. 3) и только на 0,07 ммоль/л в группе II (р=0,0051).

Отмечено и улучшение калиевого баланса: уровни К в ПК повышались на 0,65 ммоль/л в группе I (+0,01 ммоль/л в группе II, р=0,00157), в эритроцитах — на 10,6 ммоль/л в группе I (в группе II понизился на 0,1 ммоль/л, р=0,00177). Данные результаты подтверждают калийсберегающие свойства Mg [13].

Нормализация уровней Mg и К сопровождались уменьшением выраженности соответствующей клинической симптоматики. Прием препарата магнерот приводил к достоверному снижению биохимических маркеров стресса, снижению клинической симптоматики СВД и дефицита Mg и способствовал значительному улучшению показателей ВРС пациентов. Отмечено достоверное снижение оценки выраженности СВД по шкале А.М. Вейна [12] на 13,4±9,2 баллов (р=0,00001) при сравнении с контролем (табл. 12). До лечения СВД было выражено у всех пациентов, а на 30-й день терапии симптоматика СВД снизилась до субклинической у 56% пациентов (p(χ²) менее 0,05).

Хорошо известно, что магний и калий участвуют в процессах сокращения поперечнополосатой и гладкой мускулатуры. Поэтому восполнение их дефицита оказывает положительное влияние на скелетную мускулатуру и функционирование сердечной мышцы. До лечения все участники наблюдения имели так называемый симптом прикладывания (т.е. постоянно подпирали головы рукой, что обусловлено снижением тонуса мышц спины и шеи). Оценка симптома «прикладывания» проводилась на основании опроса студентов по разработанной нами шкале: 3 балла — студент почти постоянно поддерживает голову на лекциях/семинарах в течение учебного дня, 2 балла — поддерживает голову эпизодически; 1 балл — однократно, кратковременно (как правило, к концу лекции или семинара); 0 — нет симптома «прикладывания». После курсового приема магнерота интенсивность проявления симптома «прикладывания» значительно снизилась: достоверное снижение числа случаев «прикладывания» в течение учебного дня показали пациенты группы I (–1,3±0,5 баллов), в группе II оно составило +0,60±0,82 баллов (р=0,00106).

Установлены положительные изменения в параметрах ВРС в динамике приема магнерота. Препарат улучшал исходно угнетенную общую спектральную мощность (ТР) нейрогуморальной регуляции, снижал удельный вес волн очень медленного периода (VLF) и выравнивал баланс между парасимпатическим и симпатическим отделами. После проведенного курса лечения магнеротом показатели общей спектральной мощности в фоновой пробе выросли (TP=3556 мс²), уменьшилась доля вагальных влияний (HF=42%, VLF=24%). Достоверное (р=0,02) снижение удельного веса волн VLF указывает на улучшение состояния ВНС. Улучшению состояния ВНС пациентов по ВРС соответствовало снижение уровней адреналовых рецепторов (биомаркер β-АРМ снижался на –5,4±4,7 ед/л в группе 1 и повышался на +1,62±9,39 ед/л в группе 2, р=0,00275).

Улучшение состояния ВНС, по данным кардиоинтервалографии, сопровождалось значимым улучшением оценок психофизиологического состояния пациентов по различным шкалам. В динамике комплексной терапии с включением магнерота отмечено улучшение параметров психофизиологического обследования по тестам ИДИКС, САН, результатам анкетирования по шкале субъективной оценки астении (MFI-20) и разработанным в Центре вегетативной патологии ММА им И.М. Сеченова шкалам балльной оценки проявлений СВД (пациент/врач), а также по шкалам качества сна и алекситемии по Вейну (табл. 12) [12]. Позитивное влияние на компенсацию уровня Mgэр. в результате терапии магнеротом подтверждалось использованием полученной в настоящей работе диагностической схемы для диагностики состояния ВРС при уровне Mgэр.<1,75 ммоль/л (табл. 10, 11). До начала терапии установлены 8 пациентов с признаками сниженного уровня Mgэр. в группе I и 9 пациентов в группе II. Прием магнерота приводил к снижению частоты встречаемости всех признаков дефицита Mgэр. по ВРС в группе I, причем для 4 из 6 признаков (наиболее информативных предикторов — см. табл. 10) оно было достоверным (рис. 4).

Интересно, что показатели ВРС у всех пациентов в груп??е I соответствовали одному диагностическому правилу — «11111», α=2 (табл. 11). На 30-й день лечения магнеротом у пациентов группы I состояние ВРС при уровне Mgэр.<1,75 ммоль/л было установлено у 2 пациентов, что статистически достоверно (р=0,029). В то же время в группе II (контрольной) состояние ВРС при уровне Mgэр.<1,75 ммоль/л выявлено у 6 пациентов, что недостоверно (р=0,37). Как отмечено, гипомагнеземия (Mgэр.<1,75 ммоль/л), по клинико-лабораторным данным, имелась у всех пациентов до лечения и у 78% пациентов на 30-й день терапии. Таким образом, разработанный нами диагностический метод позволяет не только осуществлять скрининг пациентов на предмет установления дефицита Mg по параметрам ВРС, но и оценивать эффективность коррекции дефицита Mg и динамику состояния пациентов.

Отметим, что полученные в настоящей работе результаты могут быть использованы врачом практически и на предварительном этапе обследования — до выполнения ЭКГ или ВРС. В самом деле, наиболее информативными предикторами СВД, гипомагнеземии и других состояний (см. табл. 3, 6, 8, 10), по сути, являются описывающие ЧСС параметры (сама ЧСС, RRNN — время одного сокращения сердца, SDNN — среднеквадратичное отклонение RRNN) и показатели, зависящие от артериального давления (АД) — отношение LF/HF и др.), частоты дыхания (параметры LF, HF, LF и др.) и определяемые в положении лежа (фоновая ВРС) и стоя (ортостатическая ВРС).

Очевидно, что такие простые показатели, как ЧСС в положении лежа и стоя, АД на руках и на ногах (с расчетом лодыжечно-плечевого индекса, в норме равного 0,90—1,35) в положении лежа, разница АД в положении лежа и стоя, частота дыхания могут быть оценены уже во время первичного врачебного осмотра. Например, предикторы гипомагнеземии в эритроцитах по ВРС (табл. 10) приближенно оцениваются такими простыми показателями, как мышечная слабость (динамометрия левой кисти — менее 19 кг), учащенный пульс в положении стоя (ЧСС более 79 уд/мин) и лежа (ЧСС более 67 уд/мин), учащенное дыхание (LF менее 40% [14]) и «фиксированный», или «ригидный», пульс (отклонение ЧСС менее 4 уд/мин, что соответствует SDNN менее 58 мс по табл. 10). К сожалению, далеко не всегда врач обращает внимание на такие простые и тем не менее достаточно информативные для диагностики дефицита Mg признаки.

Электрокардиография и кардиоинтервалография являются важными диагностическими процедурами в кардиологии и терапии. В настоящей работе показана возможность использования данных кардиоинтервалографии для распознавания гипомагнеземии, гипокалиемии и коморбидных этим состояниям патологий (в частности, ассоциированных с нарушениями ритма сердца и сосудистого тонуса). Продемонстрирована важность оценки еще на стадии первичного приема таких признаков гипомагнеземии как мышечная слабость, учащенный пульс в положении стоя и лежа, учащенное дыхание, ригидность пульса. На примере терапевтического применения препарата магнерот показана перспективность использования разработанных маркеров ВРС для оценки компенсации гипомагнеземии.