А — пиковая скорость позднего диастолического наполнения
А′ — скорость движения фиброзного кольца в позднюю диастолу
АГ — артериальная гипертония
АСА — атеросклероз сонных артерий
АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду
БПВП — базисные противовоспалительные препараты
ГКС — глюкокортикостероиды
ГЛЖ — гипертрофия ЛЖ
ДД — диастолическая дисфункция
ДЛП — дислипидемия
Е — пиковая скорость раннего диастолического наполнения
Е/А — отношение максимальной скорости кровотока во время раннего диастолического наполнения (Е) к максимальной скорости потока во время предсердной систолы (А)
Е/Е′ — отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения митрального (трикуспидального) потока к ранней диастолической скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (трикуспидального клапана)
Е′ — скорость движения фиброзного кольца в раннюю диастолу
ИА — индекс атерогенности
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИЛ-6 — интерлейкин-6
ИМ — инфаркт миокарда
ИММЛЖ — индекс ММЛЖ
ИМТ — индекс массы тела
КГМЛЖ — концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ
КДО — конечный диастолический объем
ККА — кальциноз коронарных артерий
КРМЛЖ — концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ
ЛГ — легочная гипертония
ЛЖ — левый желудочек
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ
ОТ — окружность талии
ОТС — относительная толщина стенок
ПЖ — правый желудочек
РА — ревматоидный артрит
РФ — ревматоидный фактор
СД — сахарный диабет
СРБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТГ — триглицериды
ТДГ — тканевая допплерография
ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ
ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки
ТФР — традиционные факторы риска
ФВ — фракция выброса
α-ФНО — α-фактор некроза опухоли
ФР — фактор риска
ХС — холестерин
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЭГМЛЖ — эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ
ЭхоКГ — эхокардиография
DT — время замедления раннего диастолического наполнения
IVRT — время изоволюмической релаксации
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов [1]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти при РА на 50% выше, чем в общей популяции [2, 3]. Одной из причин высокой смертности у больных РА является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [4]. Риск ее развития выше в 1,7 раза по сравнению с общей популяцией [5], что может частично объясняться высокой распространенностью традиционных факторов риска (ТФР) развития ССО, увеличением концентрации провоспалительных маркеров в крови (интерлейкина-6—ИЛ-6, С-реактивного белка—СРБ, α-фактора некроза опухоли — α-ФНО), сосудистым воспалением, характерным для РА, и применением некоторых кардиотоксичных противоревматических препаратов [6]. Диастолическая дисфункция (ДД) является важным предиктором ХСН, может длительное время протекать бессимптомно, поэтому у больных РА целесообразно выявлять ДД как можно раньше для своевременного проведения мероприятий, способных замедлить прогрессирование ХСН.
В настоящее время выполнено лишь несколько исследований, свидетельствующих о высокой распространенности диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) (35—76%) и диастолической дисфункции правого желудочка (ДДПЖ) (26—42%), выявлена взаимосвязь развития ДД и длительностью заболевания [7—13]. Однако остается неизвестным, на какой стадии РА происходит увеличение риска развития ДД и какие факторы способствуют ее возникновению.
Предварительные результаты исследования РЕМАРКА (Российское исслЕдование Метотрексата и биологической терАпии при Ранних аКтивных Артритах), проводимом в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», свидетельствуют о том, что у большинства пациентов с ранним РА и умеренно/высокой активностью заболевания еще до начала терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) имеется высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [14]. Исследование распространенности ДД у больных ранним РА ранее не проводилось.
Цель исследования: определить распространенность ДДЛЖ и ДДПЖ у больных ранним РА до назначения БПВП, изучить ее связь с ТФР развития ССЗ и маркерами воспаления.
В рамках исследования РЕМАРКА за период с февраля 2012 г. по апрель 2013 г. в исследование включили 74 пациента с ранним Р.А. Критериями включения являлись достоверный диагноз РА, длительность заболевания менее 1 года, позитивность по ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), умеренная и высокая воспалительная активность заболевания, отсутствие опыта приема БПВП и глюкокортикостероидов (ГКС). Большинство больных (72%) составили женщины, среднего возраста — 56 (46; 61) лет, с длительностью заболевания 7 (4; 8) мес, серопозитивные по IgM РФ (87%) и/или АЦЦП (100%), с умеренной и высокой активностью воспалительного процесса: DAS28 — 5,3 (5,0; 6,2). При включении в исследование нестероидные противовоспалительные препараты принимали 46 (63%) больных ранним РА (табл. 1). Кардиопротективные препараты регулярно принимали 34 (46%) больных (табл. 2). Все пациенты осмотрены кардиологом, выполнены суточное мониторирование электрокардиограммы и артериального давления, эхокардиография (ЭхоКГ), дуплексное сканирование сонных артерий, по показаниям выполнены нагрузочная ЭхоКГ и коронарография. Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО) проводилась оценка ТФР [15]. ЭхоКГ выполняли согласно рекомендациям Американского общества по ЭхоКГ [16, 17]. Исследования выполняли в М-, В- и допплеровском режимах на аппарате Vivid 7 (США) с помощью датчика частотой 3,5 МГц. Оценивали размеры полости левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Расчет объемов ЛЖ проводили по биплановскому методу дисков (модифицированный метод Simpson), расчет массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) — по формуле R. Devereux [18]. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) принимали увеличение ИММЛЖ >115 г/м2 у мужчин и ИММЛЖ >95 г/м2 у женщин [17]. Для определения типа ремоделирования ЛЖ проводили расчет относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ [19]. На основании значений ИММЛЖ и ОТС выделяли следующие геометрические типы ЛЖ: 1) концентрическая гипертрофия — КГМЛЖ (ОТС ≥0,42 и ИММЛЖ больше нормы); 2) эксцентрическая гипертрофия — ЭГМЛЖ (ОТС <0,42 и ИММЛЖ больше нормы); 3) концентрическое ремоделирование — КРМЛЖ (ОТС ≥0,42 и ИММЛЖ норма); 4) нормальная геометрия ЛЖ (ОТС <0,42 и нормальный ИММЛЖ) [17].
Диастолическую функцию ЛЖ оценивали согласно рекомендациям РКО и Общества специалистов по сердечной недостаточности с выделением 3 видов наполнения ЛЖ по данным трансмитрального (Е — ранний трансмитральный поток, А — поздний трансмитральный поток) и транстрикуспидального кровотока: I — при Е/А <1, II — при Е/А=1—2, III — при Е/А >2 [20]. Для дифференциальной диагностики псевдонормализации трансмитрального и транстрикуспидального кровотока и нормальной диастолической функции проводили тканевую допплерографию (ТДГ). Продольную функцию миокарда оценивали из 4-камерной позиции в импульсноволновом режиме по движению боковой части фиброзного кольца митрального клапана для ЛЖ и по движению переднелатеральной части фиброзного кольца трикуспидального клапана для правого желудочка (ПЖ). Оценивали пиковые скорости систолического (S′), раннего (E′) и позднего диастолического (A′) движения миокарда, отношение E′/A′. Кроме того, рассчитывали комбинированный показатель Е/E′ как отношение пиковых скоростей раннего диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ и раннего диастолического движения фиброзного кольца митрального и трикуспидального клапанов по данным ТДГ.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS 18.0. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения двух независимых групп применяли непараметрический критерий Манна—Уитни. Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с использованием непараметрического корреляционного анализа Спирмена. В случае необходимости прогнозирования значения фактора риска (ФР) по отношению к некоторому клиническому проявлению, вероятность которого существенно зависела от возраста, рассчитывали и анализировали коэффициенты частной корреляции под контролем возраста. Сравнение более двух групп выполняли с применением метода ANOVA по Крускалу—Уоллису (H-тест). Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.
ДДЛЖ выявлена у 35 (48%) пациентов с ранним РА, ДДПЖ — у 17 (23%). ДДПЖ регистрировалась только в сочетании с ДДЛЖ. Среди ДДЛЖ и ДДПЖ преобладающим является I вид: 32 (91%) и 13 (77%) соответственно; II вид — 3 (9%) и 4 (23%) соответственно. Систолическая дисфункция ЛЖ (фракция выброса — ФВ <50%) обнаружена только у 1 пациента.
Все пациенты с ранним РА разделены на 3 группы: 1-я — с ДДЛЖ и ДДПЖ, 2-я — с ДДЛЖ, 3-я — без ДД желудочков. Все 3 группы сопоставимы по уровню DAS28, АЦЦП, Р.Ф. Пациенты 1-й и 2-й групп были достоверно старше, чем пациенты 3-й группы (табл. 3).
Частота развития АГ, ДЛП, абдоминального ожирения у пациентов 1-й выше, чем у пациентов 3-й группы (см. табл. 3). Отмечено прогрессирующее снижение концентрации ХС ЛПВП, увеличение уровня ТГ и ИА от 3-й к 1-й группе, при этом концентрация ОХС, ХС ЛПНП в 3 группах достоверно не различалась. ИМТ, концентрация глюкозы в 1-й группе были достоверно выше, чем в 3-й группе больных Р.А. Пациенты 2-й группы курили достоверно чаще, чем пациенты 1-й и 3-й групп (см. табл. 3).
Кроме того, в 1-й и 2-й группах зарегистрирована большая частота КРМЛЖ, чем в 3-й группе. КГМЛЖ выявлена только у пациентов с ДД обоих желудочков.
Частота АСА была выше у пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению с таковой у пациентов 3-й группы. ИБС во 2-й группе больных встречалась достоверно чаще, чем в 3-й (см. табл. 3). Уровень СРБ не различался в 3 группах, при этом его значения были достоверно выше у больных с ДД по сравнению с таковыми у пациентов без ДД. СОЭ в 1-й группе была достоверно выше, чем в 3-й группе (табл. 4).
Отмечено прогрессирующее снижение Е ЛЖ, Е/А ЛЖ, Е′ ЛЖ, E′ ПЖ и увеличение, А ЛЖ, A′ ЛЖ, Е/Е′ ЛЖ, Е/Е′ ПЖ от 1-й к 3-й группе. В 1-й группе по сравнению с 3-й группой были достоверно ниже Е/А ПЖ, Е ПЖ, достоверно выше, А ПЖ (см. табл. 4). IVRT ЛЖ не различалось в 3 группах, при этом его значения у больных с ДД были достоверно больше, чем у пациентов без ДД.
При проведении корреляционного анализа выявлены взаимосвязи показателей ЭхоКГ, маркеров воспаления и липидного состава крови (табл. 5). При поправке на возраст и ТФР отмечено усиление корреляций между Е/А ЛЖ и СОЭ, СРБ, ХС ЛПВП, Е/Е′ ПЖ и СОЭ, Е/А ПЖ и DAS28, А ЛЖ и СОЭ, СРБ; кроме того, выявлены корреляции между E′ ПЖ и DAS28 (r=–0,5; р<0,01), СОЭ (r=–0,5; р<0,01), Е ЛЖ и АЦЦП (r=0,4; р<0,05).
РА — заболевание с высоким риском развития ССЗ, в том числе за счет увеличения частоты развития ХСН [21]. Нами впервые показана высокая частота ДДЛЖ (48%) и ДДПЖ (23%) у больных ранним РА до назначения БПВП. Эти данные свидетельствуют, что частота ДД у больных ранним РА сопоставима с таковой в ранее проведенных исследованиях у пациентов с длительностью РА более 5 лет [7—10]. Высокая распространенность ДДЛЖ и ДДПЖ у больных ранним РА подтверждает наличие высокого риска развития ССЗ уже на ранней стадии заболевания. К подобному мнению пришли и Е. Myasoedova и соавт. [22], которые выявили, что ХСН развивается у больных до дебюта РА, усугубляется после дебюта РА и развития внесуставных проявлений, особенно у позитивных по РФ пациентов с увеличенной СОЭ. М. Gonzales-Gay и соавт. [23] также выявили, что риск развития ХСН увеличивается вскоре после дебюта Р.А. Мы не обнаружили связи между ДД и длительностью РА в отличие от ранее проведенных исследований, что, возможно, связано с малой длительностью РА в нашей когорте больных.
Другим важным отличием нашего исследования у пациентов с ранним РА является включение всех больных, в том числе с наличием ТФР развития ССЗ и ССЗ. Так, АГ зарегистрирована у 62% больных ранним Р.А. Частота ее у больных с ДДЛЖ и ДДПЖ оказалась ожидаемо выше, чем у пациентов без ДД. K. Liang и соавт. [11] также выявили высокую распространенность АГ (64%) среди пациентов с РА и ДДЛЖ. По данным Фрамингемского исследования, АГ является одной из ведущих причин развития ХСН в общей популяции [24], а F. Wolfe и соавт. [3] выявили сильную взаимосвязь АГ с развитием ХСН у больных РА. В то же время, по данным С. Garza-García и соавт. [10], у пациентов с ДДЛЖ и длительностью РА более 8 лет АГ выявлена в 51%, но частота АГ не различалась между пациентами с ДД и без ДД. P.J. Nicola и соавт. [21] также не нашли связи между АГ и риском развития ХСН у пациентов с РА при наблюдении в течение 11,8 года.
В нашем исследовании ДЛП встречалась у 74% больных. ДЛП выявлялась чаще у больных как с ДДЛЖ, так и ДД обоих желудочков, но не за счет увеличения уровней ОХС и ХС ЛПНП, а за счет снижения концентрации ХС ЛПВП и увеличения уровня Т.Г. Мы выявили статистически значимые связи между показателями ЭхоКГ, отражающими наличие ДД, и уровнем ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, что также может указывать на важную роль ДЛП в развитии Д.Д. Важно отметить, что у пациентов с низкой концентрацией ХС ЛПВП в крови показатели Е/А ЛЖ и E' ПЖ были достоверно ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПВП. K. Liang и соавт. [11] зарегистрировали наличие ДЛП у 40% больных РА с ДДЛЖ. С. Garza-García и соавт. [10] в исследуемой когорте у больных с РА выявили, что ДЛП является одним из ФР развития ДДЛЖ. В. Obradovic-Tomasevic и соавт. [25] также зарегистрировали, что высокие уровни ОХС и ТГ коррелировали с наличием ДДЛЖ.
Курение является доказанным ФР развития ХСН. По нашим данным, распространенность курения среди больных ранним РА была невысокой (22%), но пациенты с ДДЛЖ курили достоверно чаще.
В исследуемой когорте больных с ранним РА ожирение встречалось у 54% пациентов, и ИМТ был достоверно выше в группе больных с ДД обоих желудочков. В исследованиях С. Garza-García и соавт. [10], K. Liang и соавт. [11] ИМТ у пациентов с ДДЛЖ и без ДД не различался. В 9-летнем проспективном исследовании BARFOT показано увеличение ИМТ у больных ранним РА с 25,4 до 26 кг/м2. Повышение ИМТ >28 кг/м2 служило независимыми ФР развития тяжелого течения РА (высокой активности заболевания, короткой ремиссии, высоких оценок по опроснику по функциональному состоянию — HAQ, визуальной аналоговой шкале), ускоренного развития ССО и СД [26]. По данным ряда авторов, ожирение может приводить к развитию ХСН с помощью различных механизмов (увеличение объема циркулирующей крови, увеличение ФВ, ГЛЖ, ДДЛЖ, ожирение сердца) [27, 28].
Нами зарегистрирован СД 2-го типа у 7% больных ранним РА, его распространенность среди пациентов с ДД и без не различалась. Однако уровень глюкозы был выше в 1-й группе больных. В исследованиях K. Liang и соавт. [10], С. Garza-García и соавт. [11] зарегистрирована более высокая распространенность СД — 11 и 17% соответственно. Это можно объяснить тем, что в обоих исследованиях 27% больных принимали ГКС. СД также является ФР развития ХСН. По данным двух проспективных исследований, периферическая инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе увеличивают риск развития ХСН [29, 30].
Мы впервые продемонстрировали изменение показателей ЭхоКГ у пациентов с ранним Р.А. Отмечена высокая частота изменения геометрии ЛЖ по данным ЭхоКГ у больных ранним РА, особенно у пациентов с Д.Д. Наиболее частым вариантом изменения геометрии ЛЖ у больных как с ДДЛЖ, так и с ДД обоих желудочков являлось КРМЛЖ (68 и 65% соответственно). ЭГМЛЖ выявлялась крайне редко (у 1 пациента с ДД обоих желудочков и одного пациента без ДД). Г.Б. Колотова [31] выявила у больных с серопозивным РА изменение геометрии ЛЖ в 65,1% случаев. Предполагается, что сферизация ЛЖ служит не только ранним признаком повреждения миокарда, но и пусковым моментом для развития ХСН [32]. В нашей когорте больных ранним РА ФВ ЛЖ была выше 60%, за исключением одного пациента, и достоверно не различалась у больных с ДД и без. Ряд исследователей также выявили высокую ФВ ЛЖ у больных РА [11, 33]. Можно предположить, что ХСН у больных РА развивается в основном за счет нарушения диастолической функции миокарда.
Нами зарегистрировано 16% случаев ИБС (стенокардия напряжения, перенесенный инфаркт миокарда — ИМ) у больных ранним РА, причем достоверно чаще в группе с изолированной ДДЛЖ. Эти данные сопоставимы с результатами, полученными K. Liang и соавт. [11]. Кроме того, в ряде исследований подтвердилось увеличение риска развития ИМ в 2—4 раза среди больных РА по сравнению с пациентами без РА [34, 35]. F. Wolfe и соавт. [36] показали, что перенесенный в течение 6 мес ИМ или наличие ИМ в анамнезе коррелирует с развитием ХСН у больных с РА (относительный риск — ОР 16,1 при 95% ДИ от 11,0 до 23,7 и 6,6 при 95% ДИ от 5,4 до 8,0 соответственно).
Мы также выявили взаимосвязь параметров, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ, и маркеров воспаления, усиливающуюся при поправке на возраст, что отражает важную роль хронического воспаления в развитии ДДЛЖ и ДДПЖ. Существуют немногочисленные данные о связи между изменениями параметров ЭхоКГ и маркерами воспаления. По данным М.И. Красносельского и соавт. [37], пики S и, А на некоторых сегментах ЛЖ у больных РА коррелировали с уровнем СРБ и СОЭ (r=0,29—0,46). По данным А. Abdul Muizz и соавт. [8], статистически значимая корреляция выявлена между СОЭ и Е/А, Е′ (r=0,281 и 0,330; р=0,041 и 0,016 соответственно). B. Arnab и соавт. [38] выявили высокую частоту ДДЛЖ у больных с РА, положительным по АЦЦП, а В. Obradovic-Tomasevic и соавт. [25] в своем исследовании зафиксировали более низкие значения Е/А ЛЖ у пациентов с РА, позитивным по РФ. D. Yazici и соавт. [13] обнаружили, что уровень СРБ оказывал наибольшее влияние на развитие ДД у пациентов с РА. P. Nicola и соавт. [21] обнаружили у пациентов с РА и развившейся ХСН более высокую СОЭ, чем через 6 мес после постановки диагноза. У пациентов со скрытой ХСН или с ИБС показано, что при повышении уровня ИЛ-6, СРБ, α-ФНО, риск развития ХСН в 2—4 раза выше, чем у пациентов с низкими уровнями указанных маркеров и медиаторов воспаления. Эти данные подтверждают, что хроническое медленно протекающее воспаление в миокарде приводит к фиброзу и также может способствовать развитию ДД у больных РА.
Представлено лишь небольшое количество исследований по изучению ДДПЖ [9, 11, 12]. В нашем исследовании ДДПЖ встречалась только в сочетании с ДДЛЖ. Кроме того, у пациентов ранним РА и ДДЛЖ в сочетании с ДДПЖ отмечена более высокая активность заболевания, чаще выявлялись ТФР и ССЗ. Некоторые исследования показали, что одной из причин ДДПЖ служат ДДЛЖ и различные патофизиологические связи между желудочками [39]. Дисфункция П.Ж. может развиться в связи с дисфункцией ЛЖ через несколько механизмов: 1) левожелудочковая недостаточность увеличивает посленагрузку за счет увеличения давления в легочных венах и в конечном счете — давления в легочной артерии в качестве защитного механизма против отека легких [40]; 2) ишемия миокарда обоих желудочков; 3) дисфункция ЛЖ может приводить к снижению коронарной перфузии ПЖ; 4) взаимосвязь обоих желудочков через межжелудочковую перегородку; 5) расширение полости ЛЖ может ограничивать диастолическую функцию ПЖ [41]. Из-за многочисленных связей ЛЖ и ПЖ, влияющих на функцию ПЖ, а также более выраженное влияние воспалительной реакции на функцию ПЖ, состояние ПЖ может представлять собой «общий конечный путь» в прогрессировании ХСН и, следовательно, может быть чувствительным индикатором развивающейся декомпенсации или неблагоприятного прогноза [42].
Настоящее исследование показывает, что у больных РА уже на ранней стадии заболевания часто выявляются ДДЛЖ и ДДПЖ. У пациентов с ранним РА и ДД высока распространенность ТФР развития ССЗ, клинически выраженных ССЗ, определяется более высокая концентрация маркеров воспаления, которые могут привести к развитию и прогрессированию ХСН. Основное внимание у пациентов с РА на любой стадии заболевания должно быть направлено на выявление ФР развития ССЗ и контроль воспаления для профилактики смерти от них.