АРВТ — антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВИЧ-и — ВИЧ-инфекция

ВИЧ-и/ТБ — сочетанная ВИЧ-инфекция и туберкулез

ДИ — доверительный интервал

ОР — относительный риск

ПТТ — противотуберкулезная терапия

ТБ — туберкулез

Научные исследования в области изучения и разработки методов терапевтического воздействия на инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), достигли значительных успехов. Применение современных схем антиретровирусной терапии (АРВТ) у большинства пациентов через год лечения позволяет добиться снижения уровня репликации РНК ВИЧ ниже порога определения тест-системой (менее 20—50 копий/мл) и достичь существенного увеличения числа лимфоцитов CD4⁺ (более чем на 100 в 1 мкл) [1, 2].

Показания к началу АРВТ у больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ/туберкулез — ТБ) принципиально не отличаются от показаний, разработанных для больных только ВИЧ-инфекцией (ВИЧ-и) [3]. В настоящее время практически во всех существующих рекомендациях по началу АРВТ у взрослых больных ВИЧ-инфекцией указано, что больным с сочетанной патологией (ВИЧ-и + активный ТБ) назначение АРВТ показано вне зависимости от количества лимфоцитов CD4⁺ [4—6].

Доказательством целесообразности раннего назначения АРВТ больным ВИЧ-и и ТБ послужили результаты 3 крупных международных исследований (SAPiT, CAMELIA, STRIDE), в которых показано, что у больных с низким числом лимфоцитов CD4⁺ (менее 50 в 1 мкл) задержка с началом АРВТ на срок более 4 нед после начала противотуберкулезной терапии (ПТТ) может привести к прогрессированию заболевания, возникновению новых осложнений ВИЧ-и и даже к смерти больного [7—9]. Поэтому для больных ТБ при наличии очень высокого риска прогрессирования ВИЧ-и (число лимфоцитов CD4⁺ менее 100 в 1 мкл, особенно менее 50 в 1 мкл) специалисты рекомендуют не откладывать начало АРВТ более чем на 2 нед после начала ПТТ [3].

Ограничением для широкого применения результатов этих исследований является низкое число лимфоцитов CD4⁺ на момент развития ТБ и начало АРВТ практически у всех пациентов (медиана 25—150 в 1 мкл, максимальное число 254 в 1 мкл у пациента в исследовании SAPiT). В исследованиях SAPiT и STRIDE показано, что при исходном числе лимфоцитов CD4⁺ более 50 в 1 мкл назначение АРВТ в течение первых 2—4 нед или через 8 нед после начала АРВТ не оказывало влияния на исходы лечения [7, 9].

Если результаты исследований SAPiT, CAMELIA и STRIDE убедительно показали необходимость раннего начала АРВТ у больных с низким числом лимфоцитов CD4⁺ (менее 100 в 1 мкл), что нашло отражение в международных рекомендациях, то целесообразность назначения АРВТ всем больным ВИЧ-и и ТБ, особенно пациентам с числом лимфоцитов CD4⁺ более 350 в 1 мкл, нуждалась в большей доказательности.

В 2008—2013 гг. проведено крупное многоцентровое (26 центров — Южная Африка, Танзания, Уганда, Замбия), плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности раннего и отсроченного начала АРВТ у больных ВИЧ-и/ТБ [10]. В исследование включены 1675 больных ВИЧ-и/ТБ. Минимальное число лимфоцитов CD4⁺ у больных в данном исследовании составило 220 в 1 мкл. Пациентов рандомизировали на 2 группы: 1-ю составили 834 больных, которым АРВТ назначили через 2 нед после начала ПТТ; 2-ю — 841 больной, который через 2 нед ПТТ начал получать плацебо, а АРВТ была назначена через 6 мес (после завершения курса ПТТ). Кроме того, всех больных распределили по исходному числу лимфоцитов CD4⁺ — 220—349 в 1 мкл и >350 в 1 мкл. Основным критерием оценки в исследовании («конечной точкой») была неэффективность ПТТ, рецидив ТБ или все случаи смерти в течение 12 мес после начала ПТТ.

Неэффективность ПТТ («конечная точка» исследования) отмечена у 8,5% больных 1-й группы и у 9,2% 2-й группы (относительный риск — ОР 0,91 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,64 до 1,30; р=0,9). При исходном числе лимфоцитов CD4⁺ 220—349 в 1 мкл неэффективность лечения констатирована у 7,9% пациентов 1-й группы и у 9,6% 2-й группы (ОР 0,80 при 95% ДИ от 0,46 до 1,39; р=0,6). Среди больных с исходным числом лимфоцитов CD4⁺ >350 в 1 мкл неэффективность ПТТ зарегистрирована в 8,9% случаев в обеих группах. Частота летальных исходов также достоверно не различалась (р=0,23) у больных обеих групп. В заключении авторы исследования указывают, что у больных ВИЧ-и/ТБ при исходном числе лимфоцитов CD4⁺ более 220 в 1 мкл начало АРВТ целесообразно отложить на 6 мес после начала ПТТ. Авторы считают, что в рекомендации ВОЗ следует внести соответствующие изменения [10].

Цель настоящего исследования состояла в оценке влияния этиотропной терапии на иммунологическую эффективность лечения больных ВИЧ-и в зависимости от наличия активного ТБ и исходного количества лимфоцитов CD4⁺.

Анализ иммунологической эффективности на фоне ПТТ проведен у 149 больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ-и/ТБ), находившихся на стационарном лечении в туберкулезной клинической больнице № 7 Москвы (в настоящее время клиника № 2 Московского научно-практического центра борьбы с туберкулезом) и у 90 пациентов с ВИЧ-и без ТБ, наблюдавшихся амбулаторно в Федеральном научно-методическом центре по профилактике и борьбе со СПИДом в период с 2006 по 2010 г.

Всех пациентов разделили на 3 группы. В 1-ю группу вошли 103 больных ВИЧ-и/ТБ, получавших как ПТТ, так и АРВТ. В большинстве случаев АРВТ была добавлена после адаптации пациента к ПТТ через 4,3±2,2 нед после ее начала, а у 22 (21,3%) пациентов АРВТ предшествовала ПТТ не более чем на 1,5 мес; 2-ю группу составили 46 больных с ВИЧ-и/ТБ, которым не назначали АРВТ в период лечения ТБ. У 32 (69,6%) больных 2-й группы отсутствовали показания к назначению АРВТ (исходное число лимфоцитов CD4⁺ на момент установления диагноза ТБ более 350 в 1 мкл, медиана — 394 в 1 мкл), 7 пациентов от назначения АРВТ отказались, а у 7 ввиду клинических противопоказаний начало АРВТ решено отложить до окончания интенсивной фазы лечения. Следует отметить, что среди 14 пациентов, не получавших АРВТ при наличии показаний, ни в одном случае исходно число лимфоцитов CD4⁺ не было менее 200 в 1 мкл (медиана 271 в 1 мкл). В 3-ю группу включили 90 больных ВИЧ-и без ТБ, которым впервые назначена АРВТ. Длительность наблюдения пациентов всех групп составила минимум 12 нед терапии (рис. 1).

Распределение больных по полу в 1-й и 2-й группах достоверно не различалось (22,3 и 13% женщин соответственно), в то время как в 3-й группе 43,3% составили женщины (р<0,05). Средний возраст пациентов колебался от 31 года до 33 лет (табл. 1). Различий в доле пациентов, заразившихся ВИЧ при употреблении инъекционных наркотиков (60—82%), и больных, страдавших хроническими вирусными гепатитами (78—84%), в сравниваемых группах не выявлено. Исходное число лимфоцитов CD4⁺ различалось во всех группах (78, 394 и 196 в 1 мкл по медиане соответственно, р<0,05 между группами). Это отразилось на характере туберкулезного процесса. У пациентов 1-й группы значительно чаще регистрировали ТБ множественных локализаций (42,7% против 21,7% во 2-й группе; p<0,05) (см. табл. 1).

У всех больных перед началом лечения, а затем через 4 и 12 нед определяли процентное и абсолютное содержание лимфоцитов CD45/CD3⁺CD4⁺ методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, «Becton Dickinson») с использованием моноклональных антител фирмы «Becton Dickinson».

Статистическую обработку данных исследования осуществляли при помощи прикладных программ Biostat и Statistica 7.0, разработанных для медико-биологических исследований. При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 2007. Выявление статистических различий между изучаемыми признаками проводили с помощью дисперсионного анализа, критериев χ², точного критерия Фишера. За статистически значимые принимали различия при р<0,05.

У больных ВИЧ-и/ТБ с исходно очень низким числом лимфоцитов CD4⁺ (медиана 78 в 1 мкл) к 12-й неделе АРВТ отмечена значительная положительная динамика — прирост числа лимфоцитов CD4⁺ (медиана +146 в 1 мкл). В то же время применение эффективной ПТТ у пациентов с достаточно сохранной иммунной системой (число CD4 >350 в 1 мкл) также обусловило существенное увеличение числа лимфоцитов CD4⁺ без применения АРВТ (медиана +187 в 1 мкл). Только у 5 (10,9%) из 46 пациентов этой группы при прогрессировании или замедленной положительной динамике туберкулезного процесса регистрировали снижение количества лимфоцитов CD4⁺ (по сравнению с исходными данными). Всем 5 больным назначена АРВТ. У больных 3-й группы, получавших только АРВТ, прирост числа лимфоцитов CD4⁺ (по медиане) через 12 нед лечения составил 92 в 1 мкл (табл. 2; рис. 2).

Помимо различий в изменении абсолютных значений количества лимфоцитов CD4⁺ в зависимости от применяемой терапии выявлены существенные расхождения в динамике прироста клеток. Так, у пациентов, получавших одновременно ПТТ и АРВТ (1-я группа), наиболее существенный прирост числа клеток CD4⁺ отмечен в течение первых 4 нед после добавления АРВТ (115 в 1 мкл). Медиана ежедневного прироста числа клеток CD4⁺ в этот период составила 4,1 в 1 мкл в день с последующим значительным замедлением до 0,5 в 1 мкл в день к 12-й неделе лечения. У пациентов с ТБ, не получавших АРВТ (2-я группа), тенденция прироста оказалась противоположной: в течение первых 4 нед лечения медиана ежедневного прироста числа лимфоцитов CD4⁺ составила 1,9 в 1 мкл с ростом до 2,5 в 1 мкл последующие 8 нед. Среди больных без ТБ, получающих АРВТ (3-я группа), прирост числа лимфоцитов CD4⁺ был равномерным весь период наблюдения и составил 1,1 в 1 мкл в день.

Поскольку у пациентов, получавших АРВТ (1-я и 3-я группы), медиана исходного числа лимфоцитов CD4⁺ существенно различалась (78 и 196 в 1 мкл соответственно), для сравнительного анализа прироста числа клеток CD4⁺ в процессе АРВТ больных обеих групп распределили на 3 подгруппы. Подгруппа, А — исходное число лимфоцитов CD4⁺ менее 100 в 1 мкл; подгруппа Б — 100—199 в 1 мкл и подгруппа В — более 200 в 1 мкл. В каждой подгруппе проведен анализ прироста медианы числа лимфоцитов CD4⁺ в процессе АРВТ (табл. 3).

У больных ВИЧ-и/ТБ (1-я группа) иммунологическая эффективность АРВТ через 12 нед лечения оказалась существенно выше, чем у пациентов с моноинфекцией ВИЧ (3-я группа) независимо от исходного числа лимфоцитов CD4⁺. Так, прирост числа клеток CD4⁺ в каждой подгруппе превышал аналогичный в группе сравнения на 42, 73 и 51 в 1 мкл (медиана) соответственно. Наибольший прирост содержания клеток CD4⁺ в обеих группах отмечен у пациентов, начавших АРВТ при исходном числе лимфоцитов CD4⁺ в диапазоне 100—199 в 1 мкл. У пациентов 1-й группы наибольшее увеличение числа клеток регистрировали в течение первых 4 нед лечения независимо от их исходного показателя, а у больных 3-й группы отмечена равномерная динамика прироста числа лимфоцитов CD4⁺.

Анализ прироста числа лимфоцитов CD4⁺ в группе больных ВИЧ-и/ТБ показал, что на фоне АРВТ у пациентов с исходно очень низким числом лимфоцитов CD4⁺ (медиана 78 в 1 мкл) к 12-й неделе лечения отмечена значительная положительная динамика (медиана +146 в 1 мкл). В свою очередь эффективная ПТТ у пациентов с достаточно сохранной иммунной системой (CD4⁺ >350 в 1 мкл) привела к существенному увеличению числа лимфоцитов CD4⁺ даже без применения АРВТ (медиана +187 в 1 мкл через 12 нед ПТТ). При этом у 10,9% пациентов при прогрессировании или замедленной динамики туберкулезного процесса отмечено снижение исходного количества CD4⁺-лимфоцитов, что обусловило незамедлительное назначение АРВТ.

Изучение динамики прироста числа лимфоцитов CD4⁺ выявило более стремительный ответ на АРВТ в виде быстрого прироста числа лимфоцитов CD4⁺ у больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ-и/ТБ) по сравнению с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Наибольший прирост количества клеток CD4⁺ в обеих группах отмечен у пациентов, начавших АРВТ при исходном числе лимфоцитов CD4⁺ в диапазоне 100—199 в 1 мкл.

Таким образом, полученные результаты сопоставимы с представленными в крупном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности раннего и отложенного начала АРВТ у больных ВИЧ-и/ТБ [10]. При исходном числе лимфоцитов CD4⁺ более 220 в 1 мкл (для нашего исследования более 350 в 1 мкл) начало АРВТ целесообразно отложить до завершения лечения Т.Б. Иммунологический мониторинг всем больным с ВИЧ-и/ТБ необходимо проводить не реже 1 раза в 3 мес при приросте и 1 раз в месяц при тенденции к снижению числа лимфоцитов CD4⁺, в первую очередь для своевременного назначения АРВТ пациентам (изначально без выраженного иммунодефицита), у которых на фоне ПТТ уменьшается число клеток CD4⁺ [3, 11].