Эффективность применения метформина при абдоминальном ожирении

Высокая распространенность в популяции метаболического синдрома (МС) - одна из основных причин мировой эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Ключевое звено развития МС - абдоминальное ожирение (АО) и сопутствующая ему инсулинорезистентность (ИР) [1, 2].

Основными фармакологическими средствами, снижающими ИР, являются тиазолидиндионы и бигуаниды. Представитель последних - метформин - в настоящее время единственный препарат, эффективность и безопасность которого доказана во множестве клинических исследований.

Ведущими профессиональными сообществами диабетологов метформин рекомендован не только в качестве начальной терапии при лечении больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, но и для профилактики СД при нарушениях углеводного обмена [3, 4].

В настоящее время области применения метформина значительно расширены. Это не только лечение, но и профилактика заболеваний, патогенез которых в той или иной мере связан с ИР: СД и МС, терапия синдрома поликистозных яичников и неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией липодистрофия, рак различных локализаций [5, 6].

Имеется ряд публикаций, в которых показана целесообразность назначения метформина при АО для снижения массы тела (МТ) [7, 8]. Есть сведения о неэффективности применения метформина для снижения массы тела при ожирении без МС [9]. Изучению влияния метформина на массу тела у больных с ожирением или избыточной МТ без СД 2-го типа посвящен систематический обзор [10]. В 8 из 9 исследований данного обзора отмечено снижение МТ, но только в 2 из них - статистически значимое.

Одно из последних исследований показало, что метформин может эффективно использоваться для снижения МТ у пациентов с избыточной МТ и ожирением без СД 2-го типа. Применение препарата в течение 6 мес пациентами с индексом МТ по Кетле (ИМТ) более 27 кг/м² приводило к достоверному снижению МТ на 5,8 кг против 0,8 кг в контроле. У пациентов с ИР снижение МТ оказалось значительнее, чем у пациентов без ИР [11].

Метформин способен также влиять на обменные нарушения при абдоминальном ожирении (АО) в отсутствие СД: уменьшать окружность талии (ОТ), снижать уровень глюкозы, инсулина, триглицеридов (ТГ) в крови [12]. Изучаемый препарат может назначаться с целью профилактики СД 2-го типа пациентам с ожирением даже без МС. Так, установлено, что у лиц с АО прием метформина снижает частоту развития СД 2-го типа [13, 14].

Цель исследования - изучить влияние метформина на метаболические показатели, МТ и ОТ у лиц с АО.

Для исследования отобрали 100 человек с АО и ИМТ более 27 кг/м². Критерием исключения считали наличие СД в анамнезе и на момент обследования (по данным перорального теста на толерантность к глюкозе) прием сахароснижающих препаратов, тяжелые соматические заболевания.

Наличие МС и АО верифицировали по критериям Международной федерации диабета [1]. У всех обследуемых измеряли систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД), рост, МТ, рассчитывали ИМТ, измеряли ОТ. В венозной крови исследовали содержание ТГ, общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), рассчитывали содержание ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и индекс атерогенности (ИА). Определяли уровень глюкозы в крови в ходе перорального теста на толерантность к глюкозе методом глюкозодиоксидоредуктазной медиаторной реакции на приборе Accu-Chek Active Roche c использованием тест-полосок.

В крови измеряли концентрацию инсулина с помощью наборов фирмы «DRG» (Германия). Рассчитывали индекс ИР - HOMA [15], ИР верифицировали при индексе НОМА >2,6 отн. ед. [16].

Методом рандомизации все пациентов распределили на основную группу (n=50) и группу сравнения (n=50). Не завершили исследование 4 пациента основной группы: 1 прекратил прием из-за побочных эффектов, 3 не явились на повторное обследование. Таким образом, основная группа представлена 46 пациентами (14 мужчин и 32 женщины), имеющих АО (26 - с МС и 20 - без МС), получающих метформин в суточной дозе 2000 мг. Средний возраст составил 45,3±0,2 года. Показаниями к приему метформину в настоящем исследовании считали ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с АО, независимо от наличия или отсутствия МС.

В группу сравнения вошли 50 пациентов (16 мужчин и 34 женщины), имеющих АО (32 - с МС и 18 - без МС), не получающих метформин. Средний возраст пациентов составил 44,7±0,2 года. По возрастно-половому составу и сопутствующим заболеваниям обе группы были сопоставимы между собой.

Всем включенным в исследование даны рекомендации по соблюдению диеты с ограничением энергетической ценности пищи и нормализации физической активности. Обследованные обеих групп до начала исследования по показаниям получали антигипертензивную терапию, статины. В ходе исследования доза этих препаратов не корригировалась. Контроль показателей осуществлен через 3 мес.

Рассчитывали среднее арифметическое и стандартную ошибку (M±m). Для суждения о значимости различий между независимыми данными использовали критерий Манна-Уитни. Анализ динамических различий между показателями проводили по критерию Вилкоксона (pw).

Критический уровень значимости (р) в исследовании принимали равным 0,05. Статистическую обработку проводили в программе Statistica for Windows 6.0.

Проведен анализ динамики показателей в группе, получающих метформин, и в группе немедикаментозного лечения (табл. 1).

В основной группе за 3 мес произошло достоверное снижение МТ, САД и ДАД, ОТ, индекса HOMA и всех показателей липидограммы, кроме ХС ЛПВП. В группе сравнения также снизились МТ, САД и ДАД, ХС, ХС ЛПНП, а такие показатели, как ОТ, индекс НОМА, ИА, ХС ЛПОНП, ТГ достоверно не изменились.

Кроме того, снижение изучаемых показателей оказалось более выраженным в основной группе. Так, МТ у них снизилась на 4,5 кг (в группе сравнения на 1,7 кг; рm-u=0,010), ОТ - на 4,2 см (в группе сравнения на 1,1 см; рm-u=0,009). Необходимо отметить, что снижение ИР происходило только у пациентов, получающих метформин.

Проведена оценка эффективности препарата с учетом наличия либо отсутствия МС (табл. 2).

Достигнутое снижение ряда показателей под воздействием метформина оказалось более выраженным у пациентов с МС. ОТ уменьшилась на 5,8±1,1 см (без МС - на 2,1±0,5 см; рm-u=0,008), ТГ - на 1,32±0,58 ммоль/л (без МС - на 0,18±0,08 ммоль/л; рm-u=0,035), индекс HOMA - на 4,6±0,8 отн. ед. (без МС - на 1,1±0,4 отн. ед.; рm-u=0,040).

Более выраженные обменные нарушения при МС, без сомнения, могут объяснить лучшую динамику метаболических показателей, однако у пациентов с МС, не получающих метформин, немедикаментозных мероприятий оказалось недостаточно для достижения значимого эффекта. В этой группе за 3 мес МТ снизилась только на 2,2 кг (р=0,015 при сравнении с группой метформина), причем ОТ и индекс НОМА практически не изменились (табл. 3).

Учитывая, что основным механизмом действия метформина является повышение чувствительности к инсулину, нарушения которой служат механизмом развития МС, мы изучили влияние препарата у пациентов с наличием и в отсутствие ИР (табл. 4).

Анализ динамики показателей МС на фоне терапии метформином в зависимости от наличия или отсутствия ИР показал, что прием метформина при АО даже в отсутствие ИР способствует снижению САД, МТ, ХС, ХС ЛПНП, ТГ, ИА, хотя в группе с ИР снижение МТ более выражено и имеется достоверное уменьшение ОТ, индекса НОМА и уровня инсулина.

Метформин в настоящее время не используется для терапии ожирения. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2007) показанием к назначению метформина считались ИМТ более 30 кг/м² или ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с АО, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием дислипидемии, артериальной гипертонии, СД 2-го типа [17]. В дальнейшей редакции этих рекомендаций метформин не упоминается в качества средства терапии ожирения, а рекомендуется к использованию только при наличии у больных МС углеводных нарушений [4].

В нашем исследовании гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе встречались только в 26,1% в основной группе и в 30,0% случаев в группе сравнения. Необходимо отметить, что нарушения углеводного обмена появляются после ИР и гиперинсулинемии, и, следовательно, служат поздним проявлением МС [18]. Прием метформина при АО может быть эффективен в плане профилактики метаболических сдвигов и снижения МТ и без МС и ИР, определяемой по индексу НОМА. Это объясняется двумя факторами: во-первых, при АО даже в отсутствие ИР, верифицированной по индексу НОМА, вероятно, все равно имеется снижение чувствительности к инсулину, для диагностики которой должны быть применены другие более чувствительные, но сложные в практическом исполнении, методы. Во-вторых, у метформина имеются другие механизмы действия на МТ, в частности анорексигенный эффект метформина связан с влиянием на метаболизм глюкагоноподобного пептида 1-го типа, регулирующего пищевое поведение [19].

Таким образом, наше исследование продемонстрировало возможность применения метформина у лиц с АО для снижения МТ и ОТ, а также лечения и профилактики МС.

Применение метформина лицами с АО способствует снижению МТ на 4,2 кг против 1,7 кг в группе сравнения, ОТ - на 4,2 см против 1,1 см. Прием препарата приводит к более выраженному, чем в группе сравнения, улучшению липидного состава крови. Снижение индекса НОМА выявлено только в группе лиц, получающих метформин.

Эффекты метформина более существенны при АО с МС и ИР, чем без таковых. Назначение метформина лицам с АО приводит к снижению ОТ, МТ и улучшению липидного обмена даже в отсутствие МС, что позволяет использовать его в качестве препарата для профилактики МС при АО.