Стремительные темпы распространения сахарного диабета (СД) и ожирения в мире обусловливают необходимость незамедлительных мероприятий по изменению образа жизни и назначения терапии, начиная с ранних этапов развития заболевания. Это позволит избежать дальнейшего развития нарушений углеводного и липидного обменов, а также их осложнений [1]. Согласно большинству стандартов препаратом первого ряда для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) одновременно с изменением образа жизни является метформин. В связи с прогрессирующим характером заболевания со временем возникает необходимость добавления второго препарата. Критериями выбора оптимального препарата согласно современным требованиям являются обеспечение длительного гликемического контроля, безопасность, позитивное влияние на массу тела, положительные негликемические эффекты [2]. В настоящее время применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) - один из перспективных терапевтических подходов к выбору препаратов первого (при непереносимости метформина) и второго ряда для сахароснижающей терапии, а также для стартовой терапии в комбинации с метформином.

С 2006 г. в клинической практике используется первый одобренный к применению препарат из группы ингибиторов ДПП-4 - ситаглиптин, являющийся высокоселективным, полностью обратимым ингибитором ДПП-4. В результате его действия происходит глюкозозависимое увеличение синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы и снижение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы [3]. Благодаря этому механизму использование препаратов данного класса связано с низким риском развития гипогликемии.

Следует отметить, что терапия ингибиторами ДПП-4 обладает также положительными негликемическими эффектами, о чем свидетельствуют как продолжающиеся, так и проведенные рандомизированные клинические исследования. В числе таких эффектов отсутствие влияния на массу тела, положительное влияние на липидный профиль, уровень артериального давления, факторы хронического воспаления, костную ткань, кардиопротективный, нефропротективный, нейропротективный эффекты. В нестоящее время разрешено применение ситаглиптина в виде монотерапии, в комбинации с метформином, в двух- и трехкомпонентных комбинациях сахароснижающих препаратов, комбинации с инсулином.

Цель исследования - оценить влияние ситаглиптина в комбинации с метформином на глюкозо- и липотоксичность у пациентов с СД-2 и избыточной массой тела.

В исследование включили 82 пациента в возрасте 30-70 лет (средний возраст 55,3±9,1 года) с СД-2, избыточной массой тела, дислипидемией, не достигших целевых уровней гликированного гемоглобина (HbA1c) на фоне монотерапии метформином и диетотерапии. Длительность заболевания составила в среднем 3,5 года. Пациенты рандомизированы в 2 группы: 1-я (основная) включала 42 пациентов, не достигших целевых уровней HbA1c (<7%) на фоне монотерапии метформином; им к терапии добавляли ситаглиптин 100 мг/сут. Во 2-ю (контрольную) группу включены пациенты, находящиеся на монотерапии метформином в дозе 1,5-2 г/сут.

Методы обследования включали сбор анамнеза, измерение роста, массы тела, окружности талии, окружности бедер и их соотношения. Индекс массы тела (ИМТ) определяли по формуле: масса тела (кг)/рост² (м). Степень ожирения оценивали по критериям ВОЗ (1997).

Для изучения жирового и липидного обменов определяли концентрации лептина, адипонектина, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В (апоВ).

Количество и характер распределения жировой ткани оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) висцерального жира на уровне LIV. Площадь висцерального жира (ПВЖ) ≥130 см², соотношение ПВЖ/площадь подкожного жира (ППЖ) ≥0,4 интерпретировали как висцеральное ожирение.

Для оценки углеводного обмена определяли уровень глюкозы в плазме крови натощак (ГН) и после приема пищи (так называемая постпрандиальная гликемия - ППГ), уровень HbA1c.

Инсулинорезистентность (ИР) и функциональную активность β-клеток определяли при помощи индексов HОМА IR и НОМА-β. Расчет проводили по следующим формулам:

HOMA-IR = уровень инсулина в сыворотке натощак (мкед/мл) · ГН (ммоль/л)/22,5; HOMA-β=20· иммунореактивный инсулин (ИРИ) (мкед/мл)/ГН (ммоль/л) –3,5.

Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ Statistica 8. Для оценки различий показателей до и после лечения использовали критерий Вилкоксона. Различие динамики в основной и контрольной группах определяли с помощью критерия U Манна-Уитни. Парные взаимосвязи показателей определяли с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для проверки статистических гипотез о виде распределения применяли критерий Шапиро-Уилкса. Различия считали достоверными при p<0,05.

В группе терапии ситаглиптином в комбинации с метформином отмечено выраженное улучшение углеводного обмена, которое сопровождалось достоверным снижением уровней ГН, ППГ и HbA1c. В 1-й группе уровень HbA1c снизился с 8,3±1,6 до 6,6±1,24%, т.е. на 1,6% (p<0,01), во 2-й группе с 8,35±1,75% до 7,62±1,39%, на 0,7% (p<0,01) (рис. 1).

Улучшение углеводного обмена сопровождалось снижением массы тела в 1-й группе на 4,9±3,2 кг (5,2%), во 2-й группе - на 2,0±0,94 кг (2,07%), ИМТ - соответственно на 1,8±1,3 (5,2%) и 0,68±0,3 (1,96%), уменьшением окружности талии (ОТ) на 6,5±4,7 см (5,8%) в 1-й группе, на 2,42±1,02 см (2,1%) во 2-й. Отношение OT/окружность бедер (OБ) в 1-й группе уменьшилось с 0,95±0,06 до 0,91±0,05 (на 3,28%), во 2-й группе - с 0,94±0,03 до 0,93±0,03 (на 0,98%).

Число пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9 кг/м²) в 1-й группе до лечения составило 14%, через 24 нед терапии число увеличилось до 28%. При этом число больных с ИМТ ≥40 кг/м² исходно достигало 22%, а на фоне терапии сократилось до 11%. В группе монотерапии метформином число больных с ИМТ ≥40 кг/м² с 21% сократилось до 14%. Подробнее динамика ИМТ по степени ожирения представлена на рис. 2, 3.

Кроме того, с помощью МРТ висцерального жира показано выраженное уменьшение ПВЖ в 1-й группе в среднем на 20,62 см² (7,5%) по сравнению со 2-й группой - 5,7 см² (1,76%; p<0,0001). ППЖ также более выражено уменьшилась в 1-й группе, но достоверных различий по динамике показателя между группами нет. Соответственно ПВЖ/ППЖ уменьшилось в 1-й группе на 0,18±0,24 (15%; p<0,0001), во 2-й группе - на 0,008±0,008 (1,14%; p<0,0001) (рис. 4).

Особый интерес представляло изучение гормонов жировой ткани: лептина и адипонектина. Известно, что секреция лептина положительно коррелирует с ОТ, ИМТ, чувствительностью к инсулину, а уровень адипонектина отрицательно коррелирует с ОТ, ИМТ, количеством висцерального жира. В нашем исследовании в 1-й группе уровень адипонектина увеличился на 1,9±1,53 мкг/мл (27%), во 2-й группе - на 0,49±0,26 мкг/мл (7,1%; p<0,0001), а уровень лептина снизился на 7,37±5,69 (30,4%) и на 1,21±1,34 нг/мл (5,4%; p<0,0001) соответственно (рис. 5).

При анализе липидного состава крови отмечена достоверная положительная динамика в обеих группах по уровням ОХС, ЛПВП, апоВ; различия между группами отмечались только по динамке наиболее атерогенных ЛПНП и ТГ. Уровень ЛПНП в 1-й группе снизился на 0,7 ммоль/л, во 2-й группе - на 0,3 ммоль/л (p<0,05), а уровень ТГ - на 1,33 и 0,63 ммоль/л (p<0,05) соответственно (см. таблицу).

В исследовании получено улучшение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и снижение ИР: индекс HOMA-β увеличился в 1-й группе на 23,4 усл.ед. (33%), во 2-й группе - на 4,86 усл.ед. (11%; p<0,005). Индекс HOMA-IR достоверно снизился в 1-й группе на 32%, а во 2-й группе - на 11% (p<0,05).

В исследовании изучено влияние ситаглиптина в комбинации с метформином и в виде монотерапии метформином на углеводный и жировой обмены у пациентов, некомпенсированных на метформине. Согласно полученным данным на момент включения в исследование целевой уровень HbA1c (<7%) не наблюдался ни у одного больного. Через 24 нед в группе комбинации ситаглиптина с метформином целевых уровней HbA1c достигли 69% больных, в группе монотерапии метформином - 38%. Положительная динамика уровня HbA1c сопровождалась достоверным снижением средних значений ГН и ППГ.

Наблюдаемое улучшение гликемического контроля, более выраженное в 1-й группе, происходит на фоне достоверного снижения ИРИ, повышения HOMA-β, уменьшения HOMA-IR. Это следует рассматривать как положительное влияние ситаглиптина на функцию поджелудочной железы на долгосрочной основе, что способствует сохранению ее функции в последующем. Снижение степени ИР и уменьшении ИРИ свидетельствует об улучшении утилизации глюкозы на периферии.

Кроме того, в группе комбинации ситаглиптина с метформином по сравнению с группой монотерапии метформином отмечались более выраженное снижение массы тела и ИМТ, а также уменьшение ОТ, ОТ/ОБ.

В нашем исследовании у пациентов обеих групп были повышены концентрации лептина. Это может свидетельствовать о лептинорезистентности, часто сочетающейся с ИР, что также продемонстрировано в работе. Уровень лептина положительно коррелировал с ИМТ, ОТ/ОБ, ПВЖ, уровнем инсулина, HOMA-IR, ОХС, что не противоречит данным литературы. По мнению ряда авторов, нарушение действия лептина при ожирении может быть ведущим фактором в развитии ИР и нарушении метаболизма жира и глюкозы [4]. На фоне терапии ситаглиптином и метформином отмечалось более выраженное снижение уровня лептина на 30,4%, в то время как на фоне монотерапии метформином - всего на 5,4%. Это может быть связано с более выраженным уменьшением ИМТ, ОТ и ПВЖ в 1-й группе. В работе отмечена динамика еще одного адипокина - адипонектина, играющего важную роль в метаболизме глюкозы и липидов. Продемонстрировано более выраженное повышение уровня адипонектина на 27% в 1-й группе по сравнению с 7% во 2-й группе. Кроме того, получены отрицательная корреляция уровня адипонектина с массой тела, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ТГ, уровнем инсулина, HOMA-IR, уровнем HbA1c и положительная корреляция c концентрацией ЛПВП. Адипонектин является дополнительной мишенью терапевтического воздействия благодаря его способности к уменьшению ИР, которая характерна для больных СД-2 с избыточной массой тела, а также благодаря его противовоспалительным, антидиабетическим и антиатеросклеротическим эффектам.

Комбинированная терапия ситаглиптином в сочетании с метформином обеспечивает эффективный и безопасный контроль гликемии, способствует снижению глюкозо- и липотоксичности.

Физиологичный сахароснижающий эффект ингибиторов ДПП-4 позволяет использовать их в качестве препаратов второго ряда, у пациентов, не достигших целевых уровней HbA1c на фоне монотерапии метформином, а также не старте терапии.

У больных СД-2 и ожирением при использовании данной комбинации дополнительным механизмом, обеспечивающим коррекцию ИР, является изменение гормональной активности жировой ткани.