Гемофилия - наследственное заболевание, связанное с нарушением плазменного звена гемостаза. Патологическая кровоточивость при гемофилии обусловлена нарушением процесса тромбопластинообразования во внутренней системе свертывания крови, что связано с дефицитом антигемофильного глобулина А (фактор VIII) или антигемофильного глобулина В (фактор IX). Специфической особенностью тяжелых форм гемофилии являются артропатии, вызванные кровоизлияниями в суставы [1]. Благодаря разработке высокоэффективных препаратов VIII и IX факторов появилась возможность эндопротезирования крупных суставов, что существенно улучшило качество жизни этих больных [2, 3]. Так как операции тотального эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов являются высокотравматичными, при их выполнении требуется интенсивное периоперационное обез­боливание. Однако у больных гемофилией проблема обез­боливания стоит особенно остро в связи с ограничениями использования регионарных методов анестезии и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [4, 5]. Спинально-эпидуральная анестезия, являющаяся «золотым стандартом» при ортопедических операциях, больным гемофилией противопоказана в связи с высоким риском развития геморрагических осложнений на фоне врожденной гипокоагуляции [6, 7]. НПВП с выраженной противовоспалительной активностью, являющиеся неотъемлемым компонентом мультимодальной аналгезии, блокируют агрегацию тромбоцитов и тем самым усиливают имеющуюся гипокоагуляцию. Кроме того, НПВП, негативно влияя на слизистую оболочку (СО) желудочно-кишечного тракта, увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений [8], что чрезвычайно важно, поскольку хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки являются второй по распространенности патологией у больных гемофилией [9]. Таким образом, вопрос аналгезии у больных гемофилией остается актуальным и нерешенным.

Настоящее исследование посвящено разработке схемы эффективного и безопасного обезболивания пациентов с гемофилиями после операций тотального эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов.

В качестве базового препарата мультимодальной аналгезии у пациентов с гемофилией выбран ненаркотический аналгетик парацетамол.

В проспективное исследование включены 24 пациента в возрасте от 22 до 57 лет (медиана 38 лет), страдающих тяжелой формой врожденной гемофилии А (n=22) и В (n=2), которым в период с 2012 по 2013 г. в Гематологическом научном центре Минздрава России выполнено эндопротезирование коленного (n=18) или тазобедренного (n=6) сустава, а в периоперационном периоде проводилось лечение боли по 2 схемам: парацетамол с тримеперидином и парацетамол с кетамином и тримеперидином.

Физическое состояние пациентов оценивали по классификации Американской ассоциации анестезиологов (ASA): состояние 4 пациентов оценено как ASA III (пациенты с тяжелым системным некомпенсированным заболеванием), остальные - ASA II (пациенты с системными расстройствами средней тяжести). У большинства больных выявлены сопутствующие заболевания: гепатит С - у 23 пациентов, хронический гастрит - у 18, язвенная болезнь желудка - у 3, гипертоническая болезнь II-III стадии - у 4. С целью определения возможной толерантности к периоперационному обезболиванию и выявления предикторов боли проводили сбор информации о предшествующем введении анальгетиков. Учитывали следующую анамнестическую информацию: количество предыдущих эндопротезирований, ранее использованные наркотические и ненаркотические анальгетики, злоупотребление алкоголем, применение запрещенных наркотических препаратов, курение.

С гемостатической целью за 1 ч до операции пациентам назначали препараты VIII или IX факторов в дозе, рассчитанной по формуле: доза (МЕ) = k × (масса тела, кг) × (планируемое повышение активности фактора, %). Для VIII фактора k=0,5, для IX фактора k=1,2. Всем пациентам эндопротезирование суставов выполняли в условиях эндотрахеальной анестезии с использованием пропофола, фентанила, севофлюрана, закиси азота и миорелаксантов. Длительность анестезии 4-5,5 ч. Интраоперационная доза фентанила составила от 0,7 до 1 мг. Для оценки боли через 4, 8, 12 и 18 ч после окончания операции использовали одновременно 2 балльные шкалы: визуальную аналоговую (Visual Analog Scale - VAS) и оценочно-цифровую (Numeric Rating Scale, NRS) шкалы. При использовании непрерывной VAS пациент отмечает на неградуированной линейке (длиной 100 мм) точку, соответствующую боли. При использовании NRS пациент дает словесную оценку боли от 0 (нет боли) до 10 (максимальная боль).

Структура исследования. Выбор структуры исследования определялся стремлением подобрать наиболее эффективную схему мультимодальной аналгезии с оценкой влияния парацетамола (ее основного компонента) на гемостаз и выявлением неблагоприятных его воздействий на системы организма (гепатотоксичность, желудочно-кишечные кровотечения).

У 14 из 24 пациентов аналгезию проводили парацетамолом 1000 мг внутривенно капельно в течение 20 мин с интервалом 6 ч (4 г/сут) и тримеперидином 10 мг внутривенно по требованию пациента при усилении боли. У 10 из 24 пациентов использовали схему обезболивания с использованием тех же доз парацетамола (4 г/сут) и тримеперидина (по требованию) и добавлением кетамина в малых дозах. Кетамин вводили сразу после индукции анестезии: вначале болюсно (0,1-0,2 мг/кг), потом инфузией (2-5 мкг/кг/мин в течение 24 ч). Всемирной федерацией гемофилии парацетамол (неопиоидный анальгетик центрального действия) разрешен к применению у больных гемофилией [10].

Парацетамол всем больным согласно инструкции вводили внутривенно в течение 20 мин. Первое введение парацетамола выполняли до начала операции. Влияние парацетамола на гемостаз оценивали с помощью коагулограммы и тромбоэластограммы (ТЭГ). До и после введения парацетамола определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), а также активность VIII и IX факторов свертывания крови. В связи с выраженной врожденной гипокоагуляцией у больных гемофилией все коагулологические тесты проводили только после введения препаратов VIII или IX факторов. В промежутке между тестированием показателей «до» и «после» введения парацетамола другие вещества не использовали.

Гемостазиологические тесты проводили в 4 временны'х точках (рис. 1): точки 1 и 2 до операции: 1- через 60 мин после введения расчетной дозы препарата фактора VIII или IX; 2 - через 100 мин после введения расчетной дозы препарата фактора VIII или IX и 20 мин от момента окончания инфузии парацетамола (т.е. на пике активности анальгетика).

Таким образом, первые две пробы выполнены на пике действия препаратов факторов свертывания крови, а третья и четвертая - во время стабилизации активности факторов в крови (т.е. на плато их действия). Данная структура исследования выбрана также для того, чтобы более точно оценить вклад парацетамола в гемостаз на различных этапах периоперационного периода.

Изучение влияния парацетамола на гемостаз выполнено у 18 пациентов с гемофилией А и В. По этическим соображениями сразу все 4 точки у одного пациента не исследовали: у 50% пациентов пробы выполнены до операции, у остальных - после операции. Изменения активности печеночных ферментов оценивали до начала терапии парацетамолом и спустя 1 сут после первого введения препарата с учетом того, что практически все больные гемофилией являются носителями вирусного гепатита С (вследствие множества трансфузий в анамнезе) [11, 12].

Статистический анализ. Динамику изменения мониторируемых показателей оценивали по различию средних, используя двусторонний одновыборочный t-критерий Стьюдента при сравнении изменения показателя одной и той же группы и двухвыборочный - разных групп. Выбор средней арифметической для характеристики распределений переменных и t-критерия для оценки их различия обусловлен свойствами распределений. Для категориальных переменных применяли частотный анализ. Учитывая особенности оценок по шкалам боли, следовали апробированной методике статистической обработки измерений по этим шкалам. Для расчетов использовали пакет статистических программ SAS 9.3. Данные представили в виде арифметических средних и стандартных отклонений.

По анамнестическим данным у 16 пациентов были ранее одна или две ортопедические операции в условиях комбинированной эндотрахеальной анестезии с последующим длительным обезболиванием (в том числе наркотическими анальгетиками). Признали злоупотребление алкоголем 3 пациента и 2 систематическое употребление запрещенных наркотических средств; 20 пациентов курили; 66% пациентов признали, что вынуждены постоянно применять анальгетики, 29% из них принимали опиоидные анальгетики (трамадол и омнопон), остальные НПВП. Среди наиболее часто используемых больными НПВП были кетопрофен, кетолак, пенталгин, нимесулид и диклофенак. Необходимо отметить, что большинство больных знали о побочных действиях НПВП на СО желудка, однако из-за интенсивных болей и отсутствия альтернативных доступных препаратов продолжали принимать НПВП на протяжении многих лет (иногда в дозировках, превышающих допустимые).

Анальгетический эффект комбинации парацетамола (4 г/сут) и тримеперидина (по требованию) изучен в группе из 14 пациентов. Уровень послеоперационной боли (по VAS) у всех больных через 8 ч после операции статистически значимо снизился (рис. 2).

Ретроспективный анализ послеоперационной потребности в наркотических анальгетиках больных гемофилией, оперированных в 2009 и 2010 г., показал, что средняя суточная доза тримеперидина при монотерапии у пациентов, отмечавших послеоперационную боль в диапазоне средняя - слабая, составила 80 мг. Исходя из этого опиоидсберегающий эффект парацетамола в периоперационном обезболивании больных гемофилией при ортопедических операциях оценивается нами равным примерно 40%.

В группе из 10 пациентов, у которых использовалась схема обезболивания, включающая малые дозы кетамина, парацетамол 4 г/сут и тримеперидином (по требованию), исследовали вклад кетамина в аналгезирующий эффект. При включении в терапию кетамина за 14-часовой период (от 4 до 18 ч) после операции боль снизилась на 30%: с 5 до 4 баллов (по NRS) и с 54 до 39 баллов (по VAS), без кетамина - на 20% (р<0,05). Прицельный анализ показал, что в обеих группах (с кетамином или без него) в течение первого 4-часового интервала (от 4 до 8 ч) клинически значимого снижения болевого синдрома не наблюдалось, но в следующие 10 ч (с 8 до 18 ч) после операции отмечалось клинически и статистически значимое снижение болевого синдрома (рис. 3).

Среди побочных явлений при использовании кетамина необходимо отметить длительный период пробуждения после анестезии, неадекватность, спутанность сознания в послеоперационном периоде (n=7), повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений (n=5), послеоперационную дрожь (n=3) и рвоту (n=1). Таким образом, включение кетамина в схему обезболивания в периоперационном периоде у пациентов с гемофилиями, перенесших тотальное эндопротезирование сустава, уменьшает интенсивность боли, но сопряжено с побочными эффектами.

Показатели ТЭГ, оценивающие влияние парацетамола на гемостаз у пациентов с гемофилиями, представлены в табл. 1.

Для того чтобы выяснить вклад вводимых факторов VIII или IX в отмеченную тенденцию к гиперкоагуляции, изучена динамика АЧТВ, зависящего от уровня факторов I, II, V, VIII-XII (табл. 2).

Результаты показывают, что АЧТВ и активность факторов свертывания VIII и IX до и после введения парацетамола статистически значимо не изменяются.

Таким образом, нет оснований считать, что парацетамол в используемой дозе отрицательно воздействует на гемостаз у пациентов с врожденной гипокоагуляцией.

По данным литературы, парацетамол обладает гепатотоксичностью [14-16]. Пациенты с гемофилией, страдающие гепатитом С, заведомо относятся к группе высокого риска развития гепатотоксичности, в связи с чем изучалось изменение активности печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) до и через сутки после начала использования парацетамола. Активность ферментов АлАТ и АсАТ до использования парацетамола составила 36,3±19,3 и 40,8±25,1 ед/л, после - 35,2±11,4, и 33,8±18,2 ед/л соответственно. Изменения активности ферментов не обнаружено, следовательно, не выявлено гепатотоксичности парацетамола при применении его в дозе 4 г в течение суток у пациентов с гемофилиями и гепатитом С.

Влияние парацетамола на СО желудка больных гемофилией и гепатитом С оценивали на основании клинической картины. Необходимо отметить, что ни один из пациентов не предъявлял жалоб на изжогу или боли в эпигастральной области, которые могли бы указывать на обострение хронического гастрита. Ни в одном случае не отмечено признаков желудочно-кишечного кровотечения в раннем послеоперационном периоде.

Больные гемофилией представляют сложную группу в плане проведения послеоперационного обезболивания. Это связано с низким болевым порогом (толерантностью к анальгетикам) у этих больных, сформировавшимся из-за вынужденного употребления обезболивающих препаратов в связи с хроническим болевым синдромом и перенесенными крупными операциями при этом заболевании. Проведенное исследование показало, что у больных гемофилией эффективное снижение интенсивной боли в раннем послеоперационном периоде после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов достигается мультимодальной аналгезией с использованием парацетамола (4 г/сут) и тримеперидина (45 мг/сут). По нашим оценкам, парацетамол дает 40% опиоидсберегающий эффект. Установили, что при включении в периоперационное обезболивание небольших доз кетамина интенсивность послеоперационной боли несколько снижается, однако при этом отмечаются побочные эффекты, в частности спутанность сознания при пробуждении после анестезии, тошнота и дрожь. При применении парацетамола в дозе 4 г в течение суток у больных гемофилией с сопутствующим гепатитом С гепатотоксичность не отмечена. Результаты исследования показателей гемостаза во время применения парацетамола позволяют сделать вывод, что препарат может безопасно использоваться у пациентов с гемофилиями и, возможно, с гипокоагуляционными состояниями другого генеза.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.