Снижение уровня холестерина (ХС) с помощью гиполипидемических средств признано важнейшим средством профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration) [1]. Статины, или ингибиторы глутарил-КоА-редуктазы, вызывают достоверное пролонгированное ингибирование синтеза в печени общего ХС (ОХС) и триглицеридов (ТГ). Это приводит к снижению концентрации наиболее атерогенной фракции липидов - липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Такие сдвиги в липидном составе крови способствуют благоприятным долговременным эффектам в отношении течения и исходов заболевания. Кроме того, установлены плейотропные эффекты статинов, один из которых противовоспалительный, играет важную роль, препятствуя развитию атеросклеротического процесса. Эзетимиб дает гиполипидемический эффект через другой механизм - ингибирование абсорбции ХС в кишечнике. Важную роль в механизме абсорбции играет транспортный белок NPC1L1 [2], который локализуется в ворсинчатом эпителии кишечника. Регуляция уровня ХС осуществляется механизмом обратной связи между синтезом эндогенного ХС и абсорбцией экзогенного в кишечнике. Снижение выработки эндогенного ХС может компенсироваться увеличением его абсорбции в кишечнике, поэтому дополнительное воздействие на процесс абсорбции может быть полезным. В свою очередь торможение абсорбции ХС при монотерапии эзетимибом приводит к повышению концентрации предшественников ХС [3]. Статины способствуют экспрессии белка NPC1L1, причем активнее этот процесс происходит при применении более высоких доз статинов [4]. Монотерапия эзетимибом приводит к снижению концентрации в плазме ОХС, ХС ЛПНП, ХС, не связанный с липопротеидами высокой плотности (не-ЛПВП) и концентрации аполипопротеида АпоВ. Субфракционирование содержащих апоВ липопротеидов показало снижение концентрации ЛПНП во всех подфракциях. Более выраженное снижение концентрации мелких, плотных частиц ЛПНП наблюдалось у больных с повышенным уровнем ТГ [5].
В крупных многоцентровых исследованиях показано благотворное влияние статинов на прогноз сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Однако хорошо известно, что не во всех случаях при назначении статинов удается достигнуть целевого уровня ХС ЛПНП, что, согласно существующей концепции, обеспечивает улучшение прогноза заболевания. Поэтому вполне естественен интерес к комбинированной гиполипидемической терапии (ГЛТ) препаратами различных классов, способными потенцировать эффект и облегчить достижение целевого уровня ХС ЛПНП. Заслуживают внимания исследования по оценке эффекта комбинации одного из самых распространенных статинов симвастатина и препарата эзетимиб. Применение статинов способно стабилизировать богатую липидами атеросклеротическую бляшку за счет утолщения ее фиброзной покрышки, что подтверждено в исследованиях состояния коронарных артерий с помощью оптической когерентной томографии [6].
Состояние вопроса об эффективности и безопасности применения комбинации эзетимиба и симвастатина (Э+С). Вопросы эффективности, безопасности, побочных явлений при монотерапии каждым из этих средств детально изучались на протяжении 90-х годов прошлого века и в первой декаде настоящего. В проведенных исследованиях по оценке эффективности, безопасности эзетимиба и его комбинации с симвастатином не выявлено существенных различий по сравнению со спектром безопасности симвастатина. Среди более поздних работ заслуживает внимания исследование VYMET (VYtorin in METabolic syndrom study) в котором сравнивали эффект комбинации Э+С в дозе 10/20 мг с эффектом аторвастатина в дозе 40 мг [7]. Авторы отмечали низкую и приблизительно одинаковую частоту нежелательных реакций печени, мышечной системы, кишечника, аллергических, кожных реакций при 6-недельном курсе терапии. Установлено, что эффект препарата не зависит от времени суток, в которое его принимают [8]. Эффект комбинации не имеет половых различий [9]. В недавно опубликованном метаанализе обобщены материалы 27 исследований по профилю безопасности комбинации эзетимиба и различных статинов, охватившие более 22 тыс. больных [10]. Отражены материалы, полученные в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Данные о комбинации Э+С получены при обработке информации о 11 746 больных, получавших такое лечение. Длительность терапии в этих исследованиях колебалась от 6 до 24 нед. Метаанализ показал, что добавление к терапии различными статинами эзетимиба не вызывало значительного увеличения гепатотоксичности или частоты регистрации рабдомиолиза по сравнению с монотерапией статинами. Частота нежелательных эффектов не превышала показатели на фоне монотерапии как статинами, так и эзетимибом. Уровень трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы зарегистрирован всего в 0,56% наблюдений, что, однако несколько больше, чем при монотерапии статинами (0,35%; р=0,0017). Частота развития миопатии колебалась в пределах от 0,03 до 0,04% как в группе монотерапии статинами, так и при использовании комбинации с эзетимибом. В рассмотренных авторами исследованиях не отмечено ни одного случая рабдомиолиза. Исследования возможной канцерогенности препаратов обычно требуют более длительного периода наблюдения. По данным R. Peto и соавт. [11], анализировавших более длительные исследования терапии эзетимибом, не отмечено нарастания частоты онкологических заболеваний. У пожилых больных профиль безопасности (частота побочных эффектов, переносимость терапии) не отличался от данных других исследований с привлечением больных среднего возраста [12, 13]. Таким образом, применение комбинации Э+С характеризуется сходным профилем безопасности в сравнении с монотерапией статинами. Повышение активности печеночных ферментов при использовании в терапии данной комбинации незначительно.
Изучение гиполипидемического эффекта комбинации Э+С. Результаты проведенных исследований однозначно свидетельствуют о потенцировании гиполипидемического эффекта статинов при комбинировании с эзетимибом. Во всех исследованиях подтверждается достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП, наблюдается некоторое снижение концентрации ТГ, более выраженное при исходно повышенных значениях, а также снижение содержания апоВ (табл. 1).
A. Catopano и соавт. [14], показал, что прием Э+C позволяет добиться снижения уровня ЛПНП в среднем на 55,9%. Достижение целевого уровня ХС ЛПНП может быть весьма затруднено, особенно у больных семейной ГЛП. В работе H. Friedman и соавт. [15] на фоне приема Э+C удалось достичь целевого уровня у 81,8-82,8% больных, что превышало показатели на фоне монотерапии, а также на приеме аторвастатина и розувастатина в эквивалентных дозах. Под влиянием комбинированной терапии Э+C эффективно снижается уровень апоB [16].
В исследовании EHHANCE (Ezetimib and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerotic Regression) поставлена задача изучения возможности регрессии каротидного атеросклероза с помощью направленной на снижение уровня липидов медикаментозной терапии симвастатином в комбинации с эзетимибом у больных с семейной ГЛП. Для оценки динамики атеросклероза использован метод дуплексного сканирования сонных артерий. В группе вмешательства под влиянием комбинированного лечения удалось добиться снижения уровня ЛПНП на 55,6% (р<0,01) [17] (табл. 2).
Применение комбинации Э+C у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) нашло отражение в исследовании L. Lipka и соавт. [18]. Показано значительное снижение под влиянием лечения концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, сходное с таковым у молодых пациентов.
Исследование EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness) показало возможность дополнительного снижения на 2,7% уровня ХС ЛПНП с помощью комбинации Э + C к уровню, достигнутому при применении статина + плацебо (–23,1%). Особенно выраженным оказался дополнительный эффект у лиц с малым числом факторов риска (ФР). Это многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, охватывавшее когорту 3030 лиц с гиперхолестеринемией, показало, что на фоне приема Э+C достичь целевого уровня по критериям Национальной образовательной программы по холестерину, США (National Cholesterol Education Programm - NCEP III) удалось в целом по группе вмешательства у 71%, среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС) - у 69,5%, у лиц, имеющих больше 2 ФР, - у 75,1%, а при наличии только 1 ФР - у 90,7%. Частота критического подъема активности (в 3 раза выше верхней границы нормы) трансаминаз не различалась между группами и составляла 0,1-0,4% [19].
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование SHARP (Study of Heart and Renal Protection) проводилось для оценки влияния комбинации симвастатин 20 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут по сравнению с плацебо [20]. Необходимость подобного исследования определялась тем, что в крупнейшем метаанализе [Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration] не удалось продемонстрировать положительного влияния ГЛТ у больных c почечной недостаточностью (ПН). Авторы связали это с недостаточным числом включенных в исследование больных с патологией почек. В исследование SHARP включили 9270 больных с признаками ПН, в том числе 3023 проходивших гемодиализ. Исследование показало, что назначение ГЛТ и снижение уровня ЛПНП у больных с ПН может привести к снижению частоты развития ишемического инсульта и процедур реваскуляризации, хотя применение этой комбинации не сказалось на смертности от ИБС и частоте развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ). В группе вмешательства (4650 больных) отмечено 526 сердечно-сосудистых осложнений (ССО), что составило 11,3% и включало нефатальный ИМ, коронарную смерть, ишемический инсульт, реваскуляризацию миокарда. В группе плацебо (4620 больных) выявлено 619 (13,4%) аналогичных осложнений. Следовательно, относительный риск развития ССО в группе больных, принимавших комбинированную терапию Э+C, снижался на 17% (р=0,0021; относительный риск 0,83 при 95% доверительном интервале от 0,74 до 0,94). Таким образом, исследование SHARP показало, что комбинированная ГЛТ (Э+C), направленная на снижение уровня ХС ЛПНП у лиц с хроническим заболеванием почек, в том числе находящихся на гемодиализе, способствует снижению частоты ССО [20].
Увеличение дозы статина в 2 раза ведет к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП примерно на 6%. Однако комбинация Э+C оказывается в этом отношении эффективнее тактики удвоения дозы статина, что нашло подтверждение во многих исследованиях. Так, в канадском исследовании EZE(STAT)2 удвоение дозы разных статинов не имело преимуществ перед назначением комбинации Э+C, в которой симвастатин назначался в минимальной дозе [21].
В работе, обобщающей результаты 27 клинических исследований, удалось выделить факторы, которые в наибольшей степени влияли на итоговую оценку результатов терапии. Высокий исходный уровень ХС ЛПНП, сахарный диабет (СД), негроидная раса, преклонный возраст и мужской пол были ассоциированы с достоверным снижением уровня ХС ЛПНП при обоих видах терапии. Лечение эзетимибом в сочетании со статинами вызывало значительно более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови, ОХС, ХС не-ЛПВП, АпоВ, ТГ, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ). Одновременно повышался уровень ЛПВП и АпоА-1 [22].
Результаты сравнения комбинации Э + C с другими статинами (аторвастатин, розувастатин). В исследовании VYTELD (Vytorin in Elderly) проведено сравнение эффективности комбинированной терапии Э+C и монотерапии аторвастатином у пожилых лиц с повышенным риском развития ИБС. В рандомизированное исследование включили 1289 человек: 513 получали комбинацию Э+C и 771 - аторвастатин. После сравнения эффекта начальных доз комбинации Э+C 10 мг/20 мг и аторвастатина 10 и 20 мг дозы обоих статинов повышали в 2 раза: симвастатина до 40 мг и аторвастатина до 40 мг. Сопоставление данных в 5 подгруппах больных показало, что наиболее выраженное влияние на уровни ОХС и ХС ЛПНП получено при приеме комбинации Э+C 10 мг/40 мг: –41 и –59% соответственно; монотерапия аторвастатином в дозе 40 мг позволила снизить уровень ХС ЛПНП на 50,8%. Этот результат прослеживался во всех подгруппах больных независимо от возраста, пола, наличия СД, исходного уровня ОХС [23]. В исследовании EXPLORER (EXamination of Potential Lipid-modifying effect Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone) изучали эффект 6-недельного применения эзетимиба 10 мг и другого статина розувастатина в дозе 40 мг. Комбинация Э+C снижала уровень ХС ЛПНП значительно сильнее, чем монотерапия розувастатином (–69,8% против 57,1%; р<0,001) [24]. Примерно такие же результаты получены в схожей по структуре работе, в которой комбинацию розувастатина с эзетимибом сравнивали с монотерапией удвоенными дозами правастатина, аторвастатина и симвастатина [25]. Комбинация Э + C превосходила по эффективности монотерапию более высокими дозами аторвастатина и розувастатина [26]. Таким образом, комбинированное лечение с использованием эзетимиба позволяет достичь целевых уровней ХС ЛПНП с использованием меньших дозировок различных статинов, нежели при монотерапии статинами.
Нелипидные эффекты комбинации Э+C. В группе плейотропных эффектов эзетимиба заслуживает внимания снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) на фоне лечения с применением данной комбинации средств, что хорошо документировано многими исследователями [17, 19, 23, 24, 27-31] (табл. 3).
В исследовании Т. Pearson и соавт. [27], изучалось снижение концентрации ХС ЛПНП и СРБ на фоне применения комбинации Э+C в дозах 10, 20, 40 и 80 мг, монотерапии симвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг и плацебо. Эти данные сравнили с ранее полученными результатами в группе больных, получавших по аналогичной схеме аторвастатин. Оказалось, что при сочетанном приеме Э+C различия по сравнению с плацебо достигали 23% (р<0,001). Влияние комбинированной терапии Э+C на уровень СРБ прослеживалось во всех подгруппах больных в зависимости от возраста, пола, расы, индекса массы тела, наличия СД, метаболического синдрома (МС), исходных концентраций липидов и СРБ.
Среди противовоспалительных эффектов комбинации Э + C заслуживает рассмотрения его влияние на ассоциированную с липопротеидами фосфолипазу А-2(ЛпФЛА2), которая осуществляет гидролиз фосфолипидов в окисленных ЛПНП. Накапливаемая в атероме ассоциированная с липопротеидами фосфолипаза А
О превосходстве комбинации по влиянию на факторы воспаления (СРБ, ICAM-1, TNF-a, INF-γ) свидетельствуют результаты, полученные польскими исследователями [33].
Вместе с тем не обнаружено влияния комбинированной терапии на концентрацию лептина, общего и высокомолекулярного адипонектина, резистина [34].
Гиперлипидемия, воспаление, ОС являются факторами, способствующими прогрессированию атеросклероза. Показано, что комбинированная терапия Э + C влияет на экспрессию иммуномодулирующих генов, формирующих воспалительный ответ и ОС, а также на экспрессию генов, ответственных за активацию, адгезию клеток и каскад коагуляции [35].
Комбинация Э + C у больных СД. Важность снижения уровня атерогенных фракций липидов и липопротеидов в плазме крови у лиц с СД обусловлена ускоренным развитием атеросклероза и его осложнений у этих больных. В исследованиях, в которых больные СД не объединялись в отдельную группу, и в исследованиях, посвященных ГЛТ только у больных СД, не отмечено принципиальных различий в эффекте статинов и эзетимиба. В исследовании SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Trial изучалось влияние терапии статинами в сопоставлении с эффектом комбинированной терапии статинами и эзетимибом по влиянию на динамику каротидного атеросклероза. Лабораторные эффекты у этой группы больных через 36 мес терапии заключались в снижении концентрации ОХС по сравнению с исходной в группе, получавшей комбинацию, на 27 мг/дл, а в группе, получавшей только статины, - на 37 мг/дл (р<0,0001). В группе сравнения этот показатель повысился на 2 мг/дл. Средняя концентрация ХС ЛПНП снизилась в группе комбинированной терапии на 31 мг/дл, в группе монотерапии - на 34 мг/дл. В обеих группах зарегистрировано существенное снижение уровня СРБ - на 24-26% (р<0,008) [36]. G. Bardini и соавт. [37] в исследовании LEAD, в которое включили больных СД с высоким риском развития ССО, на фоне применения комбинированной терапии достигли снижения концентрации ХС ЛПНП на 32% от исходного значения по сравнению со снижением на 21% при монотерапии симвастатином 20 мг (р<0,001). Авторы подчеркивают хорошую переносимость комбинированной терапии. Сходные результаты в отношении эффекта комбинированного применения Э + C у больных СД 2-го типа получили P. Ruggenenti и соавт. [38], наблюдавшие в условиях многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования группу больных СД, у которых ранее не удавалось достичь целевых уровней ХС ЛПНП. Как отметили авторы, под влиянием лечения в 4 раза увеличилось число больных, у которых удалось достичь целевых концентраций ХС ЛПНП без повышения дозы симвастатина. В работе A.-L. Kater и соавт. [39] в группе больных преддиабетом показано не только гиполипидемическое, но и синергичное противовоспалительное действие, выражавшееся в снижении интерлейкина-6, СРБ. Масса тела больных с СД не влияла на результаты ГЛТ [40, 41].
В метаанализе 27 контролируемых клинических исследований с применением комбинации Э + C у больных СД показано, что комбинация Э + C эффективнее снижает высокие концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, ХС не-ЛПВП, апоВ и вч-СРБ и значительно повышает концентрацию ЛПВП при сходном профиле безопасности по сравнению с монотерапией статином. При этом у больных СД эти эффекты проявляются отчетливей [42].
Исследования по влиянию ГЛТ на атеросклероз сонных артерий. В исследовании ENHANCE (Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression) сравнивали два режима терапии: симвастатин (монотерапия) против комбинации Э+C на динамику толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) у больных с семейной гиперхолестеринемией (СГХС); исследование не показало преимуществ комбинации по сравнению с монотерапией [17]. По сравнению с исходным значением ТИМ этот показатель через год наблюдения увеличился на 0,0058±0,0037 мм в группе больных, получавших монотерапию симвастатином, и на 0,0111±0,0038 мм в группе комбинированной терапии; однако различия статистически незначимы (р=0,29). Через 2 года в группе монотерапии дополнительный прирост ТИМ составил 0,0095±0,0040 мм (р=0,02) и 0,0121±0,0038 мм в группе комбинированного лечения, т.е. в обеих группах отмечено некоторое увеличение TИМ (р<0,001). Во многом различия этих результатов объяснили несовершенством структуры исследования и, в частности, отсутствием стандартизированного протокола дуплексного сканирования сонных артерий [17]. В то же время некоторые исследователи считают, что показатель ТИМ может служить лишь одним из инструментов оценки эффекта препарата, но не годится в качестве инструмента оценки прогноза заболевания [43].
О том, что не во всех исследованиях возможно получение однозначных результатов, свидетельствуют данные упомянутого исследования SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Trial, в котором также сравнивали влияние гиполипидемической монотерапии и комбинированной терапии на каротидный атеросклероз [36]. Авторам удалось получить более значимый результат по уменьшению ТИМ в группе комбинированной терапии, что они связали с более высокими исходными значениями ТИМ по сравнению с теми, которые имелись в исследовании ENHANCE. Авторами выявлено очень умеренное уменьшение ТИМ (–0,025 мм) за 3 года. Последнее может трактоваться как признак стабилизации атеросклеротического процесса в сонных артериях. В исследовании ARBITER 6 HALTS (Arterial Biology for the investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis), однако, не удалось показать улучшения показателей ТИМ в двух сравниваемых группах пациентов (одна группа получала комбинацию симвастатина с ниацином замедленного высвобождения, другая - симвастатин с эзетимибом): уменьшение ТИМ за период лечения оказалось статистически незначимым, но несколько лучше в группе статина с ниацином [44]. Ряд исследователей [45, 46] связывают отсутствие влияния на ТИМ после ГЛТ с перераспределением частиц внутри фракций липидов. В отличие от симвастатина и эзетимиба, вызывающих снижение концентрации только частиц ХС ЛПНП, применение медленновысвобождающейся формы ниацина сопровождается повышением уровня «защитного» ХС ЛПВП, что, возможно, и объясняет более заметное уменьшение ТИМ в группе, принимавшей никотиновую кислоту. Однако опыт большинства рандомизированных клинических исследований ставит под сомнение такое объяснение, поскольку пока единственным фактором, при снижении которого уменьшается риск развития ССО, остается ХС ЛПНП.
Влияние комбинированной терапии Э + C на дисфункцию эндотелия. Дисфункция эндотелия - ранний признак атеросклероза. Можно ожидать реакции эндотелия на снижение уровня ХС ЛПНП под влиянием интенсивной ГЛТ. В одном из исследований у больных с ИБС и нарушенной толерантностью к углеводам наблюдали прирост кровотока по результатам пробы с реактивной гиперемией на фоне комбинации эзетимиб 10 мг/симвастатин 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг при полуторамесячном курсе терапии (n=20 и n=19): +1,5 и +0,9% (р=0,39) [47]. Между группами показатели в конце курса не различались. О положительном влиянии комбинации Э + C на функцию эндотелия сообщали и другие исследователи [32, 48, 49].
Влияние комбинированной терапии Э + C на уровень PCSK9. Прием статина в комбинации с эзетимибом вызывает существенное повышение уровня фермента PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9), который способствует инактивации рецепторов к ЛПНП [50, 51]. B то же время эти данные не находят подтверждения в других работах, в которых снижение уровня ХС ЛПНП плохо коррелировало с концентрацией PCSK9 [52]. По мнению немецких исследователей, при применении комбинации Э + C основная роль в осуществлении обратной регуляции уровня циркулирующего пропротеина PCSK9 принадлежит симвастатину [51]. Очевидно, что дальнейшие исследования помогут внести большее понимание в суть этого сложного метаболического процесса.
Комбинирование эзетимиба с другими статинами. Во многих исследованиях сравнивали эффективность комбинации эзетимиба с другими статинами, по большей части с аторвастатином. В работе H. Bays и соавт. [53] сравнивалась эффективность розувастатина, аторвастатина с комбинацией эзетимиб + аторвастатин. При монотерапии для достижения целевых уровней приходилось использовать высокие дозы статинов, в то время как аналогичный эффект достигался при назначении комбинированной терапии с эзетимибом в сочетании с аторвастатином в дозе, в 2 раза меньшей, чем при монотерапии. Эффект касался всех параметров липидного состава крови - ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, АпоАI, ТГ, ХС не-ЛПВП, а также вч-СРБ. Такой подход особенно оправдан у больных ИБС, имеющих высокий риск развития ССО и у которых применение высоких доз статинов чревато развитием побочных явлений.
По материалам исследования ZETia in ELDerly (ZETELD) изучали эффективность комбинации аторвастатина и ззетимиба у лиц старше 65 лет [54]. В работе сравнивали эффективность комбинации аторвастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг и монотерапии аторвастатином 40 мг с использованием целевых значений, согласно канадским и европейским рекомендациям. Европейские рекомендации разделяют больных по степени риска, непременным оценочным показателем которого является возраст. С возрастом вопрос о необходимости агрессивной ГЛТ становится менее очевидным из-за вероятности нежелательных эффектов. Использование комбинации аторвастатина с эзетимибом позволяет достичь целевых значений терапии по критериям обоих рекомендаций при меньших дозировках статинов, снижая, таким образом, вероятность развития побочных явлений у пожилых больных.
Комбинированная терапия и прогноз. Исследования с анализом лабораторных показателей на фоне комбинированной терапии статинами и эзетимибом были, как правило, короткими и в них не оценивали влияние терапии на клинические исходы. Исключение составляют исследования SHARP и SEAS (Statine and Esetimibe in Aortic Stenosis), в которых получены положительные результаты по влиянию терапии на ССО [55-57]. В исследовании SHARP в группе пациентов с хроническим заболеванием почек, получавших комбинированную терапию Э+C, наблюдали достоверное снижение на 17% частоты развития ССО, обусловленных атеросклерозом, главным образом за счет снижения частоты развития ишемических инсультов и операций по реваскуляризации миокарда, но различия по общей смертности отсутствовали [55]. Однако больные, включенные в эти два исследования, характеризовались выраженными нарушениями метаболизма, в частности в исследовании SHARP у больных имелась ПН, в том числе при которой требовался гемодиализ, а в исследовании SEAS - стеноз устья аорты, что не могло не влиять на конечный результат, который оказался не столь обнадеживающим, как этого ожидали. В работе A. Patel и соавт. [58] собраны данные о 3827 больных, которым проводили лечение статинами (у 2909) либо статинами в комбинации с этизимибом (у 918). Сведения о больных собирались ретроспективно из базы данных университета г. Канзас. Авторы исследования не получили различий по летальности между этими группами больных. Правда, полученные данные касались только показателей общей смертности без учета необходимого в таких случаях анализа в подгруппах с учетом других причин, в частности характера проводимой терапии. В аналогичном по организации ретроспективном исследовании использованы данные, представленные аптеками по анализу рецептов, выписанных в штате Мичиган. Установлено, что среди больных, принимавших статины, и больных, дополнительно принимавших эзетимиб, частота развития основных ССО (обострение ИБС, ишемия мозга, заболевания периферических артерий, смерть) существенно не различалась между обеими группами [59]. Однако, как и в предыдущей работе, осталось много вопросов, касающихся главным образом организационных особенностей проведенных исследований. Хотя комбинированная ГЛТ сопровождается значительным снижением уровня основной атерогенной фракции ХС ЛПНП, возлагавшиеся на комбинированную терапию ожидания значительного улучшения по отдаленному прогнозу заболевания в проведенных к настоящему времени рандомизированных исследованиях не нашли однозначного подтверждения. Возможно, что более весомый аргумент в пользу комбинированной терапии принесут результаты исследования IMPROVE-IT., в котором комбинация статина с эзетимибом изучается у больных с острым коронарным синдромом.
Заключение
Комбинированная терапия Э + C позволяет добиться столь же значимого гиполипидемического эффекта, что и монотерапия высокими дозами статинов. Преимущества комбинации очевидны для тех больных, которым не показано назначение высоких доз статинов (пожилые люди, пациенты с нарушенной выделительной функцией почек, со склонностью к миопатии или повышению активности печеночных ферментов).
Несмотря на выраженный эффект снижения уровня липидов под влиянием комбинированной терапии, в настоящее время отсутствуют убедительные данные рандомизированных клинических исследований, свидетельствующие в пользу значимого снижения частоты развития ССО при применении этих препаратов. Пока такие результаты достигнуты только в исследованиях со статинами. Вместе с тем, признавая необходимость эффективного снижения уровня атерогенного ХС ЛПНП как одного из важных факторов, влияющих на снижение частоты развития ССО, возможно, в целом ряде клинических ситуаций, которые рассматривались в настоящем обзоре, назначать комбинированную терапию, которая может быть разумной альтернативой применению статинов в высоких дозах. Дальнейшие исследования по изучению влияния комбинированной терапии на исходы ССО все еще необходимы.