АД — артериальное давление

АТ₁-рецептор — рецептор 1-го типа ангиотензина II

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ДН — диабетическая нефропатия

МПГН — мезангиопролиферативный гломерулонефрит

ПФР — почечный функциональный резерв

СД-1— сахарный диабет 1-го типа

СД-2— сахарный диабет 2-го типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФВ — фактор Виллебранда

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭТ-1 — эндотелин-1

FII — фактор II свертывания крови

FV — фактор V свертывания крови

MTHFR — метилентетрагидрофолатредуктаза

Перспектива повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) во многом связана с внедрением в реальную клиническую практику принципов персонифицированной медицины — подхода к медицинской практике, при котором выбор тактики ведения больного основывается на результатах оценки его уникальных (в первую очередь клинических и генетических) характеристик, позволяющих одновременно осуществлять точное индивидуальное прогнозирование вероятности развития и особенностей течения заболеваний, эффективности применяемых лекарственных препаратов, а также риска осложнений [1, 2].

Развитие персонифицированной медицины стимулировало исследования генетической предрасположенности (маркерами которой чаще всего служат однонуклеотидные полиморфизмы в экзонах, однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные в интронах, в промоторных или регуляторных областях и в 5',3'-нетранслируемых областях генов, последовательности ДНК, в которых имеются вставки или делеции одного или нескольких нуклеотидов, а также полиморфные мини- или микросателлиты, представляющие собой тандемные повторы с изменяющимся числом повторяющихся единиц) к реализации специфических, обусловленных непосредственно характером заболевания, а также универсальных (неспецифических) механизмов прогрессирования ХБП, и стало «точкой роста» для создания так называемых таргетных медицинских технологий [1, 3—8].

В частности, с учетом понимания роли основных видов наследственных тромбофилий в механизмах прогрессирования ХБП различной природы ведется активный поиск эффективных методов направленной коррекции нарушений первичного и вторичного звеньев гемостаза у пациентов с данным вариантом мультиморбидной патологии [9—17]. В этом контексте актуальным представляется изучение связанных с влиянием на функциональное состояние системы гемостаза плейотропных эффектов фармпрепаратов из групп лекарственных средств, составляющих основу современной стратегии нефропротекции (нейрогуморальные модуляторы, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов).

Целью настоящего исследования явилось изучение влияние блокатора рецепторов 1-го типа ангиотензина II (АТ₁-рецепторов) с симпатолитической активностью эпросартана на состояние системы гемостаза у больных ХБП, ассоциированной с наследственной тромбофилией.

В 12-недельное открытое неконтролируемое исследование плейотропного влияния эпросартана (Теветен, «Abbott healthcare products B.V.») на состояние системы гемостаза включили 31 больного ХБП I—II стадии: 15 — хроническим мезангиопролиферативным гломерулонефритом (МПГН) и 16 — диабетической нефропатией (ДН), отягощающей в 10 случаях сахарный диабет 1-го типа (СД-1), а в 6 случаях — сахарный диабет 2-го типа (СД-2). У всех больных МПГН не позднее чем за 2 мес до включения в исследование завершен успешный 2-летний курс активной патогенетической терапии циклофосфамидом (модифицированная схема, предложенная A. Steinberg), применение которого диктовалось клиническими и морфологическими признаками активности нефрита.

Программа исследования включала обычные клинические и параклинические тесты, принятые в нефрологической и эндокринологической клиниках. Для оценки функции почек вычисляли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) с помощью уравнений CKD-EPI [18], а также определяли почечный функциональный резерв (ПФР) в нагрузочной пробе с белком [19, 20]. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

У всех пациентов ХБП ассоциирована с одной из гетерозиготных форм предтромботического состояния (признаки венозного или артериального тромбоза при клиническом и инструментальном обследовании отсутствовали). Его наличие относили к критериям включения в исследование: полиморфный вариант С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) выявили у 18 больных, полиморфный вариант G1691А гена фактора V свертывания крови (FV Leiden) — у 9, полиморфный вариант G20210A гена фактора II свертывания крови (FII) — у 4.

Материалом для диагностики однонуклеотидных полиморфных вариантов в генах, связанных с изменением функционального состояния системы гемостаза и более распространенных среди пациентов с ХБП, чем среди здоровых лиц [9, 21, 22], служили образцы геномной ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови методом фенолхлороформной экстракции. Для выявления полиморфизма генов FII и FV Leiden, а также для генотипирования варианта С677Т гена MTHFR использовали метод полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Продукты амплификации и рестрикции разделяли с помощью электрофореза соответственно в 2% агарозном и 7% полиакриламидном гелях, окрашивая бромистым этидием [23, 24]. В работе использованы комплекты реагентов, включающие специфические праймеры и рестриктирующие эндонуклеазы, любезно предоставленные сотрудниками группы фармакогеномики (руководитель М.Л. Филипенко) Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск.

У всех обследованных в соответствии с алгоритмом распознавания наследственных тромбофилий [25] изучали состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

В обследование не вовлекали больных ХБП, которые не дали информированного согласия на участие (протокол исследования одобрен этическим комитетом СибГМУ Минздрава России, регистрационный №2873), пациенты старше 65 лет, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также с противопоказаниями к назначению блокатора АТ₁-рецепторов.

Эпросартана мезилат (600 мг/сут) в качестве нефропротективного средства назначали в условиях стационара. Терапию продолжали в амбулаторных условиях (степень соблюдения больными схемы назначенного лечения контролировали по использованным блистерным упаковкам таблеток) и в конце исследования полное обследование пациентов повторяли.

При статистической обработке данных применяли пакеты программ Биостатистика 4.03 и Statistica 6.0 (StatSoft, Inc.). Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и процентилей (25-го и 75-го), качественные признаки — в виде абсолютного числа (в %). Статистическую значимость различий между двумя зависимыми количественными переменными оценивали, используя критерий Вилкоксона.

Патология гемостаза, диагностированная у больных ХБП, ассоциированной с протромботическими генотипами, может быть классифицирована как комбинированная форма тромбофилии, обусловленная различными вариантами констелляции нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза, а также дефицита физиологических антикоагулянтов и плазминогена. Несмотря на наличие строго очерченных маркерных нарушений в тех или иных звеньях системы гемостаза, характерных для каждой из трех анализируемых миссенс-мутаций, признаки дисфункции эндотелия носили облигатный характер при любом варианте выявленной наследственной гематогенной тромбофилии. Это служило дополнительным аргументом для назначения препарата из группы блокаторов АТ₁-рецепторов, которые, как известно, являются высокоэффективными в такой клинической ситуации [26—30].

Все больные, включенные в протокол терапии эпросартаном, закончили лечение препаратом, удовлетворительно перенося его в дозе 600 мг/сут. Ни одного случая появления побочных эффектов, которые с учетом известной фармакодинамики эпросартана можно было бы однозначно связать с его применением, выявить не удалось. Монотерапия эпросартаном позволила достигнуть целевого уровня систолического и диастолического артериального давления — АД (<130 и 80 мм рт.ст.) у 4 из 5 пациентов с гипертоническим вариантом МПГН (одному пациенту для контроля АД потребовалось дополнительно назначить диуретик). При этом клинически значимого снижения АД у больных с его исходно нормальным уровнем не наблюдалось. Хорошая переносимость эпросартана убедительно продемонстрирована в ряде хорошо организованных клинических исследований [31, 32].

Нефропротективная активность эпросартана проявилась в виде антипротеинурического (у пациентов с МПГН и ДН), антигематурического действия (у пациентов с МПГН), а также положительной динамики параметров внутриклубочковой гемоциркуляции со статистически и клинически значимым увеличением ПФР (на 85,7 и 50% соответственно у пациентов с МПГН и ДН; табл. 2).

Как и в ранее опубликованной работе [29], результаты настоящего исследования позволяют отметить наряду с высокой нефропротективной эффективностью эпросартана его положительное влияние на сосудодвигательную функцию эндотелиальной выстилки резистивных артерий. В свою очередь повышение сосудистого дилатационного резерва, связанное с нормализацией чувствительности эндотелия сосудов к «деформации сдвига», сопряжено со снижением прокоагулянтной активности эндотелиоцитов: депрессия повышенной (несмотря на прием дипиридамола!) агрегации тромбоцитов, редукция профицита ФВ и ЭТ-1. Обозначенная способность эпросартана оптимизировать агрегационную активность тромбоцитов у больных ХБП согласуется с таковой, представленной в исследовании В.Б. Симоненко и соавт. [33], в которое вошли пациенты с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом.

Терапия эпросартаном больных с ХБП в течение 12 нед обеспечила также положительную динамику показателей вторичного гемостаза (снижение активности VII фактора свертывания крови, увеличение АЧТВ), противосвертывающей (снижение степени дефицита антитромбина III) и фибринолитической (повышение концентрации в крови плазминогена) систем. Указанные саногенные эффекты эпросартана более выражены в группе пациентов с иммунокомплексной природой ХБП (см. табл. 2). Эти данные дополняют накопленные к настоящему времени достаточно убедительные доказательства высокой эффективности эпросартана при коррекции гиперкоагуляционного синдрома у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [34, 35].

Результаты 12-недельной терапии у больных МПГН и ДН блокатором АТ₁-рецепторов эпросартаном (600 мг/сут) демонстрируют наряду с высокой нефропротективной эффективностью препарата его положительное влияние на сосудодвигательную функцию эндотелиальной выстилки резистивных артерий, которое сочеталось с нормализацией ее прокоагулянтной активности (снижение агрегации тромбоцитов, редукция профицита ФВ и ЭТ-1), а также показатели, характеризующие состояние вторичного гемостаза (снижение уровня VII фактора свертывания крови, увеличение АЧТВ), противосвертывающей (снижение степени дефицита антитромбина III) и фибринолитической систем (повышение концентрации в крови плазминогена).