АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ГБ — гипертоническая болезнь

ГЦ — гомоцистеин

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МАУ — микроальбуминурия

МС — метаболический синдром

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС — сердечно-сосудистая система

ТГ — триглицериды

ТСПН — терминальная стадия почечной недостаточности

ФР — фактор риска

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХС — холестерин

Последнее десятилетие ознаменовалось существенным увеличением частоты выявления у населения хронической сердечной недостаточности и хронической почечной недостаточности (ХПН) [1, 2]. По данным крупных регистров NHANES (National Health and Nutrition examination Survey), распространенность стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин в общей популяции составляет 13% [3]. Это сопоставимо с частотой заболеваний, традиционно рассматриваемых как социально значимые — ишемическая болезнь сердца (ИБС), бронхиальная астма, сахарный диабет (СД). При этом лишь около ¹/₄ лиц со сниженной СКФ информированы о наличии у них хронической болезни почек (ХБП) [4]. Результаты эпидемиологических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимыми факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти [5].

По данным исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), легкая ХБП (креатинин плазмы 124—200 мкмоль/л) независимо от других ФР и лечения ассоциировалась с увеличением на 40% сердечно-сосудистой смертности, частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [6].

Взаимосвязи дисфункции почек и изменений сердечно-сосудистой системы (ССС) носят многогранный характер и выстраиваются по типу обратной связи [7, 8]. В этом контексте, с одной стороны, почка может выступать как орган-мишень для действия большинства известных факторов, связанных с изменениями ССС; с другой — активно вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых патологических процессов, являясь активным генератором и традиционных, и нетрадиционных ФР [3, 9]. Сведения о взаимообусловленности патологических процессов в ССС и почках, двунаправленность действия ФР, клиническая предсказуемость конечных результатов такого сочетания позволяют представлять данные взаимоотношения как непрерывную цепь событий, составляющих кардиоренальный синдром [10].

В «Национальных рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике» (ВНОК, 2011) отмечено, что женщины находятся в менее выигрышном положении по сравнению с мужчинами практически на всех этапах кардиоваскулярного континуума [11].

В нашем обзоре мы попытаемся показать, что женщины также подвержены быстрому прогрессированию заболеваний в рамках кардиоренального континуума.

В последние десятилетия ХХ века пришло понимание того, что женщины болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и умирают от них так же часто, как и мужчины [12]. У женщин чаще имеется сочетание нескольких дополнительных ФР. Если у мужчин распространенность коронарных осложнений, связанных с двумя или более дополнительными ФР, составляет 30%, то у женщин — почти 70% случаев [13]. Наиболее уязвимы в отношении риска развития ССЗ женщины в период менопаузы, когда прекращается защитное действие эстрогенов. Однако ошибочно полагать, что до момента менопаузы женщина защищена от ССЗ [12].

Риск развития ССЗ начинает повышаться у женщин примерно на 10 лет позже, и умирают от ССЗ женщины в более пожилом возрасте, чем мужчины [11], но при этом профилактические мероприятия должны быть начаты задолго до наступления фатальных ССО.

В структуре обращаемости взрослого населения в России по поводу болезней системы кровообращения на долю ИБС приходится 26,6%, а в структуре заболеваемости среди взрослого населения — 20,1%. Распространенность стенокардии резко увеличивается с возрастом: у мужчин от 2—5% в возрасте 45—54 лет до 11—20% в 65—74 года, а у женщин от 0,5—1 до 10—14% соответственно. Среди лиц среднего возраста стенокардия развивается в 2 раза чаще у мужчин, чем у женщин, а после 75 лет эта разница почти исчезает [11, 14—16]. В настоящее время растет частота случаев внезапной смерти среди женщин 35—44 лет, страдающих ИБС [17]. В последнее время появились данные о половых различиях в результатах коронарной ангиопластики [18]. Одной из возможных причин повышенной смертности среди женщин исследователи считают относительно меньшую площадь поверхности тела и большую частоту нарушения функции почек [19].

Точное измерение экскреторной функции почек крайне важно как в клинической практике, так и в исследовательских работах. Как отмечают К.Г. Геддес, Р. Мактиер [20], введение в практику измерения СКФ и новой дефиниции «хроническая болезнь почек» возобновили интерес к методам исследования функции почек.

В соответствии с рекомендациями K/DOQI (2007) наличие ХБП следует констатировать, основываясь на признаках поражения почек и уровне СКФ независимо от диагноза, приведшего к почечной патологии [21].

В США хронические заболевания почек чаще встречаются у женщин, чем у мужчин [22]. В настоящее время в России отсутствуют крупные исследования, посвященные изучению распространенности снижения функции почек у женщин [23].

Несмотря на широкую распространенность ХБП и ассоциированный с ней высокий риск развития ССО, она часто остается недиагностированной, а осведомленность пациентов о наличии у них этой патологии очень низкая. Скрининговое обследование для выявления ХБП должно занять важное место в структуре профилактики как заболеваний почек, так и ССЗ [9]. Все это обусловливает актуальность изучения ФР развития и прогрессирования хронических заболеваний почек и ССЗ, в том числе у женщин.

Концепция кардиоренального синдрома основана на существовании взаимно влияющих патогенетических факторов, как неблагоприятно влияющих на сократительную способность миокарда, так и определяющих прогредиентное снижение функциональной способности и выживаемости почки [7, 8, 24].

Таким образом, выделяют общие ФР развития и прогрессирования хронических заболеваний почек и ССЗ [21, 25].

Остановимся на некоторых модифицируемых ФР развития и прогрессирования кардиоренальных осложнений [21], на которые потенциально можно повлиять, проводя профилактику хронических заболеваний почек и ССЗ. Необходимо отметить, что у женщин, благодаря репродуктивному статусу [14], таких ФР несколько больше, чем у мужчин.

При более подробном изучении вопроса попробуем объяснить, почему у женщин риск развития и прогрессирования хронических заболеваний почек и ССЗ не меньше, а по некоторым показателям даже выше, чем у мужчин.

1. Дислипидемия. Известно, что уже для молодого возраста характерна высокая частота гиперхолестеринемии, достигающая более 41% у мужчин и более 51% у женщин, причем в группе 55—64 лет она увеличивается до 76 и 82% соответственно [26]. Преобладание повышенных концентраций холестерина (ХС) в крови у женщин отмечают во всех возрастных группах [27].

Повышенный риск развития ССЗ при гиперхолестеринемии непосредственно обусловлен увеличением концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшением — липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), поэтому изменение данных показателей в сыворотке крови свидетельствует о нарастающей угрозе развития атеросклероза [16].

Распространенность низкой концентрации в крови ЛПВП (менее 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин) в Российской популяции составляет 16,6 и 20,8% соответственно [26, 28].

Частота развития гипертриглицеридемии в 2,5—3 раза выше у мужчин, чем у женщин, в возрасте 20—50 лет; при этом в более старшем возрасте этот показатель у мужчин практически не изменяется, а у женщин продолжает увеличиваться, достигая 28,5% [27].

2. Артериальная гипертония (АГ). Частота развития такой распространенной патологии, как гипертоническая болезнь (ГБ), в Российской Федерации характеризуется у мужчин снижением (с 37,2 до 36,6%), а у женщин ростом (с 40,4 до 42,9%) [16]. Известно, что ГБ у женщин возникает в более поздние сроки, чем у мужчин, но при этом отличается более тяжелым течением и частым развитием осложнений [29].

Почки — одни из основных органов-мишеней при АГ. По данным USRDS (United States Renal Data System), АГ является вторым по значимости (после СД) ФР развития ХПН [30].

3. СД. Большинство исследователей указывают на преобладание среди больных СД женщин, доля которых колеблется от 57 до 65% [31]. Наличие СД повышает риск возникновения ИБС у женщин в 3—7 раз, у мужчин — в 2—3 раза, а при метаболическом синдроме (МС) риск смерти у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин [32]. При этом риск развития нефропатии при СД более значимый у женщин, чем у мужчин [33].

Женщины с гестационным диабетом в анамнезе имеют больший риск развития СД 2-го типа в дальнейшем [11].

4. Курение. В последние годы, по данным ВОЗ, наблюдается отчетливая тенденция к увеличению распространения курения среди молодых женщин. Так, в возрастной группе 20—29 лет доля курящих женщин в 10 раз больше, чем в возрасте старше 60 лет.

Известно, что курение, особенно у молодых женщин, существенно увеличивает риск развития ССЗ (риск развития ИБС, ИМ, инсульта, сердечной недостаточности, смертельных осложнений от этих заболеваний и внезапной смерти, а также СД) [11]. Риск развития заболеваний и осложнений зависит от количества выкуриваемых сигарет. В отличие от мужчин, у которых риск увеличивается при выкуривании более 15 сигарет в сутки, у женщин он увеличен даже при выкуривании 1—4 сигарет. Курение также способствует раннему наступлению менопаузы [14].

5. Ожирение. По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста распространения данной патологии к 2025 г. в мире будет насчитываться более 300 млн человек с диагнозом «ожирение», из них более 200 млн составят женщины репродуктивного возраста [34].

Во всех странах мира ожирение чаще встречается у женщин, чем у мужчин, причем за последние 20 лет частота развития ожирения среди женщин увеличилась в 2 раза [35, 36]. Одной из причин половых различий при ожирении является прибавка массы тела после менопаузы, которая отмечается более чем у 50% женщин [37—39]. Увеличение массы тела в климактерический период приводит к формированию менопаузального МС, основные проявления которого — абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена [35, 38]. В настоящее время частота развития ожирения у женщин старше 20 лет в популяции достигает 35% [40], причем в возрасте 30—39 лет ожирение встречается в 2 раза чаще [38].

Кроме того, высокий индекс массы тела является независимым и потенциально модифицируемым ФР развития терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) [41]. При избыточной массе тела риск развития ТСПН повышается в 1,9 раза при ожирении I степени — в 2,6 раза, II степени — в 6,1 раза и III степени — в 7,1 раза [42].

6. Снижение СКФ. Снижение функции почек необходимо рассматривать в качестве причины ускоренного развития изменений ССС, что объясняется метаболическими и гемодинамическими сдвигами, сопутствующими развитию дисфункции почек и обеспечивающими в данной ситуации формирование таких ФР, как альбуминурия/протеинурия, системное воспаление, оксидантный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия [10, 43, 44].

Распространенность ХБП у женщин, особенно определенных возрастных категорий, не столь существенно отличается от таковой у мужчин и, более того, связана с действием тех же самых ФР [45].

7. Гипергомоцистеинемия. Высокие концентрации гомоцистеина (ГЦ) — важнейший фактор раннего развития атеросклероза и тромбоза. Повышение уровня ГЦ в плазме крови сопровождается угнетением синтеза тромбомодулина, снижением активности антитромбина III и гепарина, а также активацией продукции тромбоксана А₂ [46]. В высоких концентрациях ГЦ способствует агрегации тромбоцитов посредством снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора — оксида азота, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладких мышечных клеток. Он оказывает непосредственное повреждающее действие на эндотелий сосудов, приводя к развитию дисфункции эндотелия (ДЭ) [47].

Следует отметить, что повышение концентрации ГЦ на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов сердца на 80% у женщин и на 60% у мужчин [48].

7. Микроальбуминурия (МАУ). Известно, что МАУ представляет собой проявление генерализованного нарушения проницаемости эндотелия и повышает риск развития ССО у больных АГ, СД [49]. МАУ является одним из наиболее надежных и достоверных маркеров ДЭ, отражая высокую вероятность не только ухудшения функции почек, но и развития ССО [7, 8, 21, 48].

Частота развития МАУ в общей популяции колеблется от 5 до 15% [9]. При этом, по данным R. Pontremoli [49], распространенность МАУ у мужчин и женщин практически одинаковая (6,4 и 7,1% соответственно).

8. Анемия. Данная патология занимает первое место среди 38 самых распространенных заболеваний человека [50]. Особенно актуальна эта проблема для детей и женщин репродуктивного возраста, в том числе беременных [51, 52]. В ряде работ показано значение анемии в развитии ремоделирования миокарда [52, 53]. Анемия может способствовать развитию ишемии миокарда, вызывая повышение сердечного выброса, уменьшение времени наполнения коронарных артерий, снижение обеспечения миокарда кислородом и вазодилатационного резерва [54]. Комплекс клинических и структурно-функциональных изменений ССС у пациентов с железодефицитной анемией принято называть анемическим сердцем или, по современной классификации, метаболической (анемической) кардиомиопатией [55, 56], при которой требуются специальные лечебных мероприятий.

9. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена. С 35 лет у женщин и с 45 лет у мужчин начинается физиологическая потеря костной массы [57—59]. В начале потеря не превышает 0,3—0,5% в год, при наступлении менопаузы потеря костной ткани ускоряется до 2—3% в год, продолжаясь в таком темпе до 65—70 лет [59].

При нарушении фосфорно-кальциевого обмена кальций накапливается в медиальной оболочке артерий и атеросклеротических бляшках [60]. При ХБП кальций накапливается в гладкомышечном слое сосудов и в кардиомиоцитах, способствуя повышению артериального давления (АД), кальцификации сосудов и клапанов сердца, гипертрофии миокарда, сердечной недостаточности [57]. Эти нарушения могут изменить соотношение между потребностью и обеспечением миокарда кислородом с развитием ишемии [54]. По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедренной кости, в 70% случаев имеется патология ССС [61].

Частота развития данных нарушений выше у женщин [58]. Так, в работе Z. Nowak и соавт. [62] в зависимости от исследуемого отдела скелета остеопороз был диагностирован у 20—68% женщин и 2—40% мужчин.

10. Пероральные противозачаточные средства и заместительная гормональная терапия. У женщин репродуктивного возраста риск развития ИМ увеличивается в 3—4 раза при использовании пероральных противозачаточных средств [63]. Одним из возможных объяснений этого может быть то что прием эстрогенсодержащих контрацептивов ведет к гипергомоцистеинемии, которая, как мы отмечали, является независимым модифицируемым ФР развития ДЭ [64], лежащей в основе патогенеза кардиоренальных осложнений.

Применение пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии также связано с повышенной экскрецией альбумина с мочой и клиренсом креатинина, увеличением резистентности почечных сосудов и фильтрационной фракции [63], а, следовательно, и с прогрессированием снижения функции почек.

АГ и метаболические нарушения во время беременности (гестационная АГ, преэклампсия, эклампсия, гестационный СД) являются маркерами повышенного риска развития ССЗ в дальнейшем [11]. Примерно 50% обследуемых пациенток с ГБ отмечали, что впервые АД у них повышалось время беременности; у многих женщин в последующие годы после родов уровень АД был нормальным, а ГБ развивалась обычно после 40 лет [65].

У женщин, имеющих в анамнезе преэклампсию, отмечено увеличение смертности от ССЗ в 1,65 раза, а если преэклампсия заканчивалась преждевременными родами, то риск смерти от ССЗ в будущем увеличивался в 8 раз [14, 65, 66]. Тяжелая преэклампсия, эклампсия может сопровождаться также развитием почечной недостаточности [28].

Кроме того, в настоящее время беременность рассматривают в качестве физиологической модели хронического стресса, сопряженной с высокой активностью симпатико-адреналовой системы, что также является одним из ФР развития и прогрессирования ХБП и ССЗ [28].

11. Менопауза. Утрата гормональной активности у женщин с наступлением менопаузы обусловливает формирование нарушений липидного состава крови (повышение уровня ХС, ЛПНП, триглицеридов — ТГ) [67], возникновение изменений в сосудах (снижение продукции простациклина, увеличение уровня эндотелина, уменьшение зависимой от эндотелия вазодилатации) [68]. Женщины в период менопаузы и постменопаузы больше подвержены риску развития ССО.

Результаты, полученные М.В. Леоновой и соавт. [69], показали, что часто развивается постменопаузальный МС, который сопровождается повышением концентрации лептина в 2 раза, а сочетания постменопаузального МС с патологическим (морбидным) ожирением — в 3 раза. Существует гипотеза о роли лептина в формировании дисфункции почек и нефроангиосклероза [39, 40].

Своевременное назначение медикаментозной терапии позволяет снизить риск развития ССО и ренальных осложнений, замедлить прогрессирование дисфункции почек [9, 14].

Сохранение субклинических нарушений функции почек на фоне лечения, даже при достижении контроля таких ФР, как АД, и регресс других органных поражений, может отрицательно сказываться на прогнозе у пациента [9]. Так, если частота развития ССО при СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² составляет 5,3%, то при снижении этого показателя <60 мл/мин/1,73 м² она достигает 10,1%; частота развития инсульта составляет 2,8 и 7,5% соответственно, смертность — 8,1 и 23% соответственно, частота развития всех осложнений (смерть и сердечно-сосудистые катастрофы) — 13,2 и 30,1% соответственно [70]. Риск развития ССЗ возрастает прямо пропорционально увеличению МАУ [30]. Таким образом, необходима своевременная оценка факторов «кардиоренального риска» и их комплексная коррекция.

Большое значение в ведении женщин репродуктивного возраста, а также в период менопаузы и постменопаузы должно уделяться оценке всех ФР развития и прогрессирования хронических заболеваний почек и ССЗ. Изучение особенностей этих факторов у женщин, включение их в крупные рандомизированные исследования наряду с мужчинами будет служить основой для разработки более эффективных программ профилактики и терапии ССЗ и ренальной патологии, а, следовательно, позволит снизить инвалидизацию, повысить качество жизни и увеличить ее продолжительность.