АД — артериальное давление

ДИ — доверительный интервал

SpО₂ — насыщение гемоглобина крови кислородом

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ГМК — гладкие мышечные клетки

ДЗЛК — давление заклинивания легочных капилляров

ДЗСТ — диффузные заболевания соединительной ткани

ДМПП — дефект межпредсердной перегородки

ДПП — давление в правом предсердии

ЕТ-1 — ЕТ 1-го типа

ЕТ-А — эндотелин типа А

ЕТ-В — эндотелин типа В

ИЗЛ — инфекционные заболевания легких

ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ

ЛА — легочная артерия

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия

ЛГ — легочная гипертензия

ЛСС — легочное сосудистое сопротивление

ПЖ — правый желудочек

СД — среднее давление

СИ — сердечный индекс

ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой

ФДЭ-5 — фосфодиэстераза-5

ФК — функциональный класс

ФН — физическая нагрузка

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая ЛГ

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭК — эндотелиальные клетки

ЭР — эндотелиновые рецепторы

ЭТ — эндотелин

ЭхоКГ — эхокардиография

Легочная гипертензия (ЛГ) — одно из наиболее серьезных хронических нарушений функционирования малого круга кровообращения. Это общий синдром, в который входят состояния разнообразной этиологии и патогенеза, характеризующийся постоянным увеличением сопротивления легочных сосудов (легочное сосудистое сопротивление — ЛСС), потенциально приводящим к нарастанию правожелудочковой недостаточности и смерти пациентов [1—5]. Гемодинамически ЛГ определяется как повышение среднего давления (СД) в легочной артерии (ЛА) в покое больше чем 25 мм рт.ст. [1, 6]. Для определения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), кроме указанных значений СДЛА, обязательно наличие нормального давления заклинивания легочных капилляров — ДЗЛК (<15 мм рт.ст.) и нормального или сниженного сердечного индекса (СИ) [7—12].

По данным регистров разных стран, минимальная распространенность ЛАГ и особенно идиопатической ее формы составляет от 15 до 5,9 случая на 1 млн взрослого населения соответственно [6, 10, 13]. Минимальная заболеваемость ЛАГ достигает от 15 до 2,4 случая на 1 млн взрослого населения в год. По совокупным европейским данным (основаны на регистре Шотландии и других стран), реальная распространенность ЛАГ колеблется от 15 до 50 на 1 млн в общей популяции [14, 15].

Современная классификация ЛГ включает все возможные состояния, приводящие к развитию данной патологии, и состоит из 5 основных групп, базирующихся на причине ее возникновения [16, 17]. Последняя классификация ЛГ (2008 г.) утверждена на Международном симпозиуме по ЛГ (США, Калифорния, Дана Пойнт) [18, 19]. Однако на последнем Всемирном симпозиуме по ЛГ, который состоялся в Ницце в феврале 2013 г., была предложена новая версия классификации ЛГ. Основные изменения коснулись подгруппы наследственной ЛАГ в связи с открытием новых генетических факторов, связанных с морфогенезом данной патологии (SMAD9, CAV1, KCNK3) [1, 8, 20, 21], а также ЛГ, ассоциированной с различными заболеваниями, в частности с врожденными пороками сердца (синдромом Эйзенменгера, послеоперационной ЛАГ) [8, 22—26.] По новой версии классификации к 5-й группе ЛГ отнесена хроническая гемолитическая анемия [27].

Клиническая классификация ЛГ (Nice, 2013)

1. ЛАГ

1.1. Идиопатическая ЛАГ

1.2. Наследственная ЛАГ:

1.2.1. BMPR2

1.2.2. ALK1 (включая наследственную телеангиэктазию), SMAD9, CAV1, KCNK3^[*]

1.2.3. Неизвестные

1.3. Связанная с приемом лекарственных и токсичных веществ

1.4. ЛАГ, ассоциированная с:

1.4.1 диффузными заболеваниями соединительной ткани (ДЗСТ)

1.4.2 ВИЧ-инфекцией

1.4.3 портальной гипертензией

1.4.4 врожденными пороками сердца (синдром Эйзенменгера)

1.4.5 шистозомозом

1.4.6 хронической гемолитической

1.5 Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз

2. ЛГ, связная с поражением левых отделов сердца

2.1. Систолическая дисфункция

2.2. Диастолическая дисфункция

2.3. Поражения клапанов сердца

2.4. Врожденные пороки сердца (с поражением левых отделов сердца)

3. ЛГ при заболеваниях легких/гипоксемии

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

3.2. Инфекционные заболевания легких

3.3. Другие заболевания легких

3.4. Нарушения дыхания во время сна

3.5. Синдром ожирения—гиповентиляции

3.6. ЛГ в условиях высокогорья

3.7. Аномалии развития легких

4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

5. ЛГ, связанная с различными факторами

5.1. Миелопролиферативные заболевания, спленэктомия, хроническая гемолитическая анемия

5.2. Системные болезни: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиолейомиоматоз легких, нейрофиброматоз, васкулиты

5.3. Метаболические нарушения: болезни накопления гликогена, заболевания щитовидной железы

5.4. Другие: обструкция сосудов легких при опухолевых поражениях, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, диализ

Клиническая классификация предполагает выделение 5 типов ЛГ в зависимости от причин ее возникновения и механизмов развития [28—30]. В большинстве случаев наблюдается ЛАГ. Она может быть идиопатической или ассоциироваться с другими патологическими процессами: ДЗСТ (системная склеродермия, системная красная волчанка) [31], врожденными пороками сердца, портальной гипертензией, а также возможны ЛГ, инициированная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и приемом некоторых лекарственных средств. К этому типу относят также персистирующую ЛГ новорожденных и редко встречающиеся виды ЛГ, такие как веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз [32].

К другим типам относят ЛГ, ассоциированную с патологией левых отделов сердца, паренхиматозными заболеваниями легких, а также ЛГ вследствие тромбоэмболии в сосуды малого круга кровообращения [33—36].

ЛГ также подразделяется на 4 функциональных класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения в зависимости от степени влияния на качество жизни пациентов и толерантность к физическим нагрузкам — ФН (функциональная классификация). ЛГ I ФК не оказывает существенного влияния на повседневную жизнь пациентов. У пациентов с II—IV ФК отмечаются изменения повседневной жизнедеятельности различной степени выраженности (от небольших ограничений физической активности до манифестации симптомов заболевания даже в состоянии покоя) (см. таблицу).

В работе французских исследователей изучалась выживаемость пациентов с идиопатической ЛАГ (ИЛАГ) в зависимости от исходного ФК (рис. 1).

Патофизиология ЛГ включает ряд изменений регуляции давления, которые приводят к дисбалансу между расширением и сокращением ЛА [40]. Устойчивое повышение ЛСС, являющееся следствием ремоделирования легочной артериальной сосудистой сети, делает состояние гипертензии постоянным. Эти изменения ведут к тяжелой правожелудочковой недостаточности [41, 42].

Эндотелиальные клетки (ЭК) являются основным регулятором тонуса мышечного слоя ЛА. Они продуцируют множество различных медиаторов, например оксид азота (NO) и простациклин, а также имеют рецепторы к эндотелину (ЭТ) [43, 44]. Все эти вещества регулируют тонус сосудов. У пациентов с ЛГ эндотелий подвергается серьезной перестройке и теряет способность к нормальной регуляции сосудистого тонуса [45, 46]. Трансформация легочного артериального русла включает большое количество микроскопических повреждений сосудов, приводящих к пролиферации всех слоев сосудистой стенки, тем самым запуская каскад необратимых реакций многочисленных цитокинов и хемофакторов, приводящих к развитию ЛГ [18, 47—49].

Обследование для выявления ЛГ обязательно должно проводиться в группах риска, т.е. у лиц со склеродермией, портальной гипертензией, паренхиматозными заболеваниями легких, у ВИЧ-инфицированных и др. [50, 51]. Возникновение одышки при ФН, обморочных состояний и болей в грудной клетке значительно усиливает подозрение на наличие ЛГ, а в отсутствие четкой связи с указанными состояниями чаще всего подразумевает идиопатическую форму заболевания [30, 52]. При физическом обследовании у таких пациентов чаще всего выявляются усиление пульсовой волны на яремной вене (положительный венозный пульс), акцент и расщепление II тона над ЛА и грубый систолический шум.

При обычном обследовании обычно можно получить ценные данные. При лабораторных обследованиях выявляют полицитемию, гиперкоагуляцию или снижение функции тромбоцитов [40, 53, 54]. На рентгенограмме грудной клетки видны увеличение ЛА, дилатация ее ветвей и застойные явления в легких. На электрокардиограмме определяются признаки гипертрофии правого желудочка (ПЖ), однако необходимо помнить, что этот метод не является чувствительным и специфичным для данного вида патологии. Допплеровская эхокардиография (ЭхоКГ) дает результаты, которые теснее коррелируют с данными катетеризации сердца, и является хорошим скрининговым методом для выявления ЛГ [55, 56].

Однако катетеризация правых отделов сердца остается «золотым стандартом» для точного определения давления в ЛА и должна обязательно выполняться перед принятием решения о тактике лечения пациентов с ЛАГ [40]. Кроме определения параметров легочной гемодинамики, которые тесно коррелируют с прогнозом у пациентов с ИЛАГ [57], катетеризация сердца помогает исключить врожденные клапанные поражения сердца, оценить состояние левых отделов сердца и провести прямые «острые» тесты с лекарственными препаратами [50].

Диагностический алгоритм при ЛГ хорошо отработан и включает целый комплекс клинических, функциональных и инструментальных методов исследования [19, 31, 32, 34] (рис. 3).

За последние два десятилетия интерес к исследованиям в области терапии ЛАГ значительно вырос. В течение последних 5 лет появились принципиально новые подходы к лечению таких больных. Цель лечения ЛАГ состоит в том, чтобы улучшить состояние и повысить выживаемость пациентов, используя при этом наименее агрессивные меры [15, 29].

ЛАГ (идиопатическая форма) включена в проект постановления Правительства Российской Федерации от 27 февраля 2012 г., утверждающий перечень угрожающих жизни и редких (орфанных) хронических заболеваний, приводящих к резкому сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности.

В связи с этим основные усилия медицинской науки сосредоточены на патогенетическом лечении больных ЛАГ, так называемой ЛАГ-специфичной терапии.

В настоящее время в России доступно несколько вариантов лекарственной терапии ЛГ, причем все они осуществляются при помощи оригинальных лекарственных средств из всех известных классов патогенетического лечения ЛАГ: антагонисты эндотелиновых рецепторов — ЭР (бозентан), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 — ФДЭ-5 (силденафил), аналоги простациклина (илопрост) (рис. 4).

Наиболее изученным, а следовательно, имеющим внушительную доказательную базу, является бозентан, относящийся к группе антагонистов ЭР [58—72]. Это «пионер» из группы ЛАГ-специфичной терапии, появившийся в России.

Механизм действия бозентана основан на блокаде рецепторов ЕТ-1 — пептида, состоящего из 21 аминокислоты. Он вырабатывается преимущественно ЭК и гладкими мышечными клетками (ГМК) сосудов и характеризуется мощным вазоконстрикторным и митогенным действием (в 100 раз сильнее норадреналина и в 10 раз сильнее ангиотензина) [51, 73].

ЕТ 1-го типа (ЕТ-1) связывается с рецепторами 2 типов: к эндотелину типа А (ЕТ-А) и эндотелину типа В (ЕТ-В). Рецепторы к ЕТ-А находятся в ГМК, рецепторы к ЕТ-В — в ЭК и ГМК. Активация рецепторов ЕТ-А и ЕТ-В на ГМК вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффекты ЕТ-1 [74—76].

Высокая активность системы ЕТ-1 обнаружена как в плазме [47], так и в легочной ткани больных ЛАГ [46, 72]. Хотя остается неясным, является ли повышение уровня ЕТ-1 в плазме крови человека причиной или следствием ЛАГ, исследования функции системы тканевого ЕТ-1 подтвердили значимую роль ЕТ-1 в патогенезе ЛАГ [77, 78] (рис. 5).

Бозентан — первый пероральный неселективный антагонист ЭР, вазодилататор. Он конкурентно блокирует ЭР, не связываясь с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что ведет к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [60].

В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях показано, что лечение бозентаном повышает толерантность к ФН, улучшает не только функциональный статус пациентов, но и их эхокардиографические и гемодинамические показатели, а также увеличивает время до клинического ухудшения течения заболевания [59, 60, 65, 79—81].

Пристальное внимание к препарату группы антагонистов ЭР объясняется еще и тем, что данный класс ЛАГ-специфичной терапии позволил изменить прогноз у пациентов с ЛАГ. Эти результаты представлены в одном из последних крупных исследований по оценке выживаемости пациентов с ЛГ. Оно основано на анализе данных крупнейших регистров ЛАГ (американский регистр REVEAL и национальный французский регистр). Показано, что 3-летняя выживаемость пациентов с ЛАГ с начала применения антагонистов ЭР составила около 75%, тогда как до появления данного вида терапии она достигала лишь 47%. При этом 5-летняя выживаемость увеличилась с 36 до 65% [38, 82] (рис. 6).

В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 32 пациентам с ЛАГ был назначен бозентан в течение 12 нед [25]. У 27 пациентов диагностирована ИЛАГ, у 5 — системная склеродермия. У всех пациентов исходно имелся III—IV ФК, выраженность одышки по шкале Борг составляла 4,5 балла, а исходное расстояние в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ) — 360 м. Пациенты были рандомизированы в две группы: 21 получал бозентан и 11 — плацебо. Препарат назначался по стандартной схеме: 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед с последующим увеличением дозы до 125 мг 2 раза в сутки. Сопутствующая терапия включала антикоагулянты и антагонисты кальция. В результате в группе пациентов, принимавших бозентан, расстояние в ТШХ увеличилось на 70 м (р<0,05), тогда как в группе плацебо никаких изменений не наблюдалось. Особое внимание в данном исследовании обращено на показатели центральной гемодинамики, которые имеют наибольшее клиническое и прогностическое значение у пациентов данной категории. Так, ЛСС достоверно снизилось в группе бозентана (р=0,0002), тогда как у пациентов, получавших плацебо, оно выросло. Сходная картина продемонстрирована и по изменению СДЛА: достоверное снижение в группе бозентана (р<0,013) и тенденция к увеличению в группе плацебо. СИ достоверно вырос у пациентов, получавших бозентан (р<0,0001), и снизился в группе плацебо (рис. 7).

Благодаря лечению бозентаном значительно увеличилось время до клинического ухудшения течения ЛАГ (р=0,033). Ухудшение состояния (развитие правожелудочковой недостаточности или обострение ЛАГ) отмечено у 3 пациентов на 51, 58 и 84-й дни наблюдения, все они получали плацебо и завершили участие в исследовании. В ходе исследования не умер и не перенес трансплантацию легких ни один пациент. Из побочных эффектов отмечено повышение активности печеночных трансаминаз обеих изучаемых группах, которое носило транзиторный характер и не потребовало отмены бозентана или назначения корригирующей терапии [63].

В одно из наиболее крупных исследований по оценке эффективности и безопасности бозентана включены 213 пациентов с ЛАГ из 27 центров Европы, Северной Америки, Израиля и Австралии. Препарат назначался по следующей схеме: 74 пациента получали бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки, 70 пациентов — 250 мг 2 раза в сутки и 69 пациентов — плацебо. Период наблюдения составлял 28 нед. Группы пациентов были сопоставимы по демографическим показателям, ФК, уровню переносимости ФН, показателям гемодинамики. Все пациенты имели ЛАГ, причем большинство — ИЛАГ и лишь немногие — ЛАГ на фоне системной склеродермии и системной красной волчанки. В связи с тем что ТШХ является надежным инструментом для оценки толерантности к ФН у пациентов с ЛАГ [83, 84], а также независимым прогностическим фактором летальности [85, 86], его результаты были выбраны в качестве основного критерия оценки («первичной конечной точки») эффективности лекарственного вещества. Увеличение расстояния в ТШХ в группе бозентана составило около 47 м (в обеих группах, получавших 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки), тогда как у пациентов, получавших плацебо, расстояние уменьшилось на 5 м (р<0,0001). Исходно более чем у 90% пациентов имелся III ФК по ВОЗ. К 16-й неделе лечения в группах, получавших 125 и 250 мг бозентана, 38 и 34% больных соответственно перешли во II ФК (с умеренно выраженной симптоматикой), а 3 и 1% соответственно — в I ФК. В отличие от этого в группе плацебо во II ФК перешли только 28% больных, и никто не достиг I ФК. В общей сложности 42% из группы бозентана и 30% из группы плацебо к 16-й неделе терапии имели более высокий ФК, чем изначально, что в среднем имело терапевтический эффект, равный 12% в пользу бозентана (при 95% доверительном интервале — ДИ — от –3 до 25%). Клинически значимых изменений средней ЧСС (83±13 уд/мин исходно против 82±14 уд/мин в конце исследования) или среднего артериального давления — АД (88±13 мм рт.ст. исходно против 85±11 мм рт.ст. в конце исследования) бозентан не вызывал. В ходе всего исследования (до 28 нед) бозентан по сравнению с плацебо значительно увеличивал время до клинического ухудшения состояния больных (р=0,002). Зависимый от дозы эффект не был постоянен, имелось существенное различие обоих доз бозентана (р=0,01 для 125 мг 2 раза в сутки и р=0,01 для 250 мг 2 раза в сутки) в отличие от плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами во всех 3 группах были головная боль, головокружение, кашель, одышка, обморочные состояния. У 9 (6%) пациентов обеих групп бозентана и 5 (7%) пациентов группы плацебо побочные реакции привели к преждевременному прекращению приема исследуемого препарата. Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах бозентана, ведущими к прекращению лечения, было повышение активности печеночных трансаминаз у 3 (2%) пациентов на бозентан и ни у одного пациента на плацебо, а также клиническое усугубление симптомов ЛАГ и обморочных состояний в группе плацебо у 4 (6%) больных и у 2 (1%) в группе бозентана 250 мг 2 раза в сутки и ни у одного в группе бозентана 125 мг 2 раза в сутки.

Таким образом, результаты исследования показали, что бозентан улучшает толерантность к ФН и увеличивает время до клинического ухудшения у пациентов с тяжелой формой ЛАГ. Кроме того, бозентан существенно снижал число пациентов с IV ФК по ВОЗ, что доказывало его возможность замедлять прогрессирование болезни [64].

В другом исследовании изучались безопасность и эффективность лечения бозентаном у пациентов с ЛАГ в отдаленные сроки. Пациенты получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки первые 4 нед с последующим достижением целевой дозы (125 мг 2 раза в сутки) или плацебо. При отрицательной динамике ЛАГ был возможным подбор дозы до 125 мг 2 раза в сутки до 4 нед или до 250 мг 2 раза в сутки после 4 нед. В случае возникновения любых побочных эффектов, связанных с приемом препарата (например, гипотония), дозировку оставляли прежней или постепенно снижали до 62,5 мг 2 раза в сутки через 4 нед. Основными критериями оценки в исследовании были параметры безопасности: побочные реакции, показатели жизнедеятельности и лабораторные тесты. Дополнительные критерии оценки («вторичные конечные точки») эффективности включали результаты толерантности к ФН на 4-й неделе (по данным ТШХ); ФК по модификации NYHA на 4-й неделе, 6-м и 12-м месяцах; частота случаев отмены лечения вследствие клинического ухудшения состояния. Дополнительно ТШХ провели у 19 пациентов на 6-м месяце, а гемодинамические параметры (СИ, ЛСС), СДЛА, ДЗЛК и среднее давление в правом предсердии (ДПП) измерены у 11 пациентов с помощью катетеризации правых отделов сердца (исходно и на 12-м месяце). Улучшение показателей толерантности к ФН, достоверно продемонстрированное в этой работе, сохранялось еще дополнительно 6 мес. Лечение бозентаном пациентов с ЛАГ на протяжении более года привело к существенному снижению ЛСС и повышению СИ. Хотя в исследовании не было контрольной группы, наблюдаемые гемодинамические улучшения вряд ли могли иметь спонтанный характер у пациентов с ЛАГ [30], а скорее всего связаны с положительным влиянием бозентана на ремоделирование легочных сосудов. Длительная эффективность бозентана, по мнению исследователей, поддерживается повышением ФК по классификации NYHA (New-York Heart Association — Классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца) и снижением числа случаев клинических обострений. Во время исследования у 7 (24%) пациентов развилось обострение ЛГ. У 4 из них постепенное повышение дозы бозентана до 250 мг 2 раза в сутки привело к улучшению клинического состояния. Дополнительно отмечен лишь один случай отмены терапии после обострения симптоматики, возникшей как результат недостаточного соблюдения режима терапии. Показательным в отношении терапии бозентаном является то, что более чем за 1 год наблюдения не умер ни один пациент с ЛАГ.

Переносимость бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки была достаточно высокой, и ни один пациент не прекратил лечения по причине появления побочных реакций. Эти результаты соответствуют данным предыдущих клинических исследований бозентана [28], в которых также доказана хорошая переносимость бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки. Снижение дозы с 125 мг до 62,5 мг 2 раза в сутки в начале настоящего открытого исследования не спровоцировало осложнений у пациентов, хотя сниженная доза могла быть недостаточной для поддержания удовлетворительного клинического статуса у некоторых из них. При наличии клинических признаков осложненной ЛАГ на фоне использования бозентана дозе 125 мг 2 раза в сутки повышение ее до 250 мг 2 раза в сутки, вероятно, является дополнительным необходимым параметром. Таким образом, настоящее исследование демонстрирует доказательства того, что исходный клинический эффект препарата бозентана как перорального двойного антагониста ЭР сохраняется в течение 1 года. Данное исследование также подтверждает целесообразность длительного применения бозентана как наиболее действенного подхода для лечения больных ЛАГ; это позволяет расширить существующие принципы терапевтического подхода [61].

В исследовании BREATHE-5 изучалось действие бозентана на системное кислородное насыщение, легочную и системную гемодинамику, а также физическую выносливость у пациентов с синдромом Эйзенменгера. Данная патология характеризуется наличием сообщения между малым и большим кругом кровообращения на аортолегочном уровне или на уровне предсердий и желудочков [87]. Обструктивное повышение сопротивления в ЛА приводит к сбросу крови справа налево [24—26]. Синдром Эйзенменгера представляет собой мультисистемное расстройство, ассоциированное с множеством угрожающих жизни осложнений, включая кровохарканье, цереброваскулярные травмы, абсцессы мозга, аритмии и обморочные состояния [88]. У пациентов этой категории также существенно снижена переносимость ФН. Хотя ограничения ФН и одышка при повседневной деятельности могут оставаться стабильными на протяжении многих лет, низкая переносимость пациентами ФН определяет наличия у них высокого риска госпитализации или смерти [35]. При синдроме Эйзенменгера продолжительность жизни резко снижена, при том что многие больные доживают до 3-й или 4-й декады жизни. Так, японские исследователи продемонстрировали данные по выживаемости с момента проведения диагностической катетеризации: 98% за 1 год, 77% за 5 лет и 58% за 10 лет [89]. У больных с синдромом Эйзенменгера повышены уровни ЭТ-1 в плазме крови и тканях [90, 91]. Следовательно, направленное воздействие антагонистов ЭР на систему ЭТ-1 может стать доказательством эффективности данной тактики лечения у пациентов этой группы.

Группа пациентов (n=56) была отобрана с учетом клинических, функциональных и гемодинамических показателей. В дополнение к основной терапии ЛАГ (пероральные вазодилататоры, сердечные гликозиды, диуретики, антикоагулянты и кислород) пациенты получали 62,5 мг бозентана 2 раза в сутки или сходную дозу плацебо в течение 4 нед и бозентан 125 мг 2 раза в сутки или сходную дозу плацебо в последующий период наблюдения. В случае непереносимости целевой дозы 125 мг 2 раза в сутки ее снова снижали до исходной дозы 62,5 мг 2 раза в сутки.

В конце исследования все пациенты имели право на участие в открытом исследовании бозентана. Периодически осуществлялся клинический осмотр, оценивались насыщение гемоглобина крови кислородом (SpО₂) и ФК по ВОЗ. ТШХ и катетеризация сердца производились в начале исследования и на 16-й неделе. Оценивались следующие показатели гемодинамики: ЧСС, ДПП, давление в левом предсердии; в случае дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП), давление в ЛА, ДЗЛК, системное АД, конечное диастолическое давление ЛЖ, насыщение крови кислородом в верхней полой вене, в ЛА, насыщение кислородом системной артериальной крови и легочных вен (измеряют при ДМПП, в других случаях принимают за 96%). Насыщение артериальной крови кислородом, оцененное по показателю SpО₂ или измеренное напрямую во время катетеризации левых отделов сердца, на начальном этапе в группах плацебо и бозентана было одинаковым (83,6±5,1% против 83,7±6,2% и 82,4±53% против 80,2±8,9% соответственно). Эти результаты подтверждают, что лечение бозентаном не снижает уровень насыщения артериальной крови кислородом. Ни у одного пациента не отмечено снижения уровня SpО₂ ≥10% за весь период от начала лечения до конца исследования (максимальное снижение –5,8% в группе плацебо и –3,5% в группе бозентана). ЛСС, вторая «первичная конечная точка», было статистически значимо выше в группе плацебо на 5,4% и ниже в группе бозентана на 9,3%. Снижение СДЛА отмечено только в группе бозентана, что привело к заметному терапевтическому эффекту –5,5 мм рт.ст. (р=0,0363). Расстояние в ТШХ оказалось меньше в группе плацебо на 9,7±22,3 м и больше в группе бозентана на 43,4±8,1 м; таким образом, лечебный эффект составил 53,1 м (р=0,008). Функциональный статус у 2 (13%) пациентов группы плацебо стал соответствовать II ФК по ВОЗ, тогда как в группе бозентана — у 13 (35%); 1 (6%) пациент из группы плацебо и 1 (3%) из группы бозентана продемонстрировали отрицательную динамику с переходом в IV ФК по ВОЗ; у всех остальных пациентов остался III ФК по ВОЗ.

К побочным эффектам, которые чаще наблюдались у пациентов группы бозентана, чем в группе плацебо, относятся периферические отеки (19% против 6%), головная боль (14% против 12%), тахикардия (11% против 0%), головокружение (8% против 6%) и боль в грудной клетке (8% против 0). Несколько побочных реакций имели сильную выраженность (8% в группе бозентана против 18% в группе плацебо). В открытую фазу расширенного клинического исследования включены 37 пациентов, закончивших участие в слепом рандомизированном исследовании (11 получали плацебо, 26 получали бозентан). Через 24 нед все пациенты были живы; у 24 имелись ограничения по II ФК по ВОЗ, а у 13 — по III ФК. Никакой дополнительной целевой терапии для ЛГ не назначалось. Расстояние в ТШХ увеличилось в группе пациентов, получавших плацебо (33,2±23,9 м), и осталось неизменным в группе бозентана (6,7±10,0 м). У 2 (5,4%) пациентов отмечено увеличение активности печеночных аминотрансфераз в 3 раза выше нормы.

Таким образом, в данном исследовании для взрослых больных с синдромом Эйзенменгера применение бозентана обеспечило значительное улучшение гемодинамики и физической выносливости без отрицательного влияния на насыщение кислородом системной артериальной крови [66].

В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EARLY (Endothelin Antagonist Trial in Mildly Symptomatic Pulmonary Arterial Hypertension Patients), в котором участвовала 21 страна, бозентан впервые был назначен пациентам с ЛАГ, имеющим II ФК. Период наблюдения составил 6 мес. Всего рандомизированы 185 пациентов: 93 в группу бозентана и 92 в группу плацебо. Средний возраст участников был 45 лет и все они относились к 1-й группе ЛАГ по современной классификации ЛАГ, т.е. имели диагноз ИЛАГ, наследственной ЛАГ или ЛАГ на фоне ВИЧ-инфекции, применения анорексигенов, ДМПП диаметром менее 2 см, дефекта межжелудочковой перегородки диаметром менее 1 см, открытого артериального протока, наследственного заболевания соединительной ткани или аутоиммунного нарушения.

В результате исследования показано снижение ЛСС на 22,6% (при 95% ДИ от –33,5 до –10,0%; р<0,0001 в пользу бозентана) и 77% замедление клинического ухудшения при применении бозентана по сравнению с группой плацебо на 24-й неделе терапии. Динамика расстояния в ТШХ оценена у 177 пациентов. Среднее расстояние в группе бозентана увеличилось на 19,1 м (при 95% ДИ от –4,6 до 27,0 м) и уменьшилось на 7,9 м в контрольной группе (при 95% ДИ от –24,5 до 8,5 м). Кроме того, в группе бозентана по сравнению с контролем отмечены увеличение времени до клинического ухудшения заболевания (р=0,0114), меньшая частота увеличения ФК по ВОЗ (3,4% против 13,2%; р=0,0285), лучшие гемодинамические параметры (СДЛА –2,7 мм рт. ст. против +3,0 мм рт. ст.; р<0,001; СИ 0,09 л/мин/м² против –0,15 л/мин/м²; р=0,025; насыщение кислородом гемоглобина в смешанной венозной крови 1,2% против –3,5%; р=0,002), большее снижение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (разница –471 пг/л; р=0,0003 в пользу бозентана). Кроме того, в группе активной терапии отмечено улучшение качества жизни по опроснику SF-36 (р=0,0244).

Продолжается открытая фаза исследования EARLY, в котором все участники получают бозентан 125 мг 2 раза в сутки [68]. Согласно результатам промежуточного анализа полученных данных у большинства пациентов в течение 30 мес непрерывного лечения бозентаном функциональный статус не ухудшился, а 3-летняя выживаемость составила 89,9%.

В связи с тем что многие пациенты с ЛАГ, особенно с высоким ФК, нестабильным течением заболевания, а также в момент клинического ухудшения нуждаются в комбинированной ЛАГ-специфичной терапии, необходимо рассмотреть работы по оценке эффективности и безопасности бозентана в сочетанием с другими препаратами.

В исследовании по изучению влияния сочетанного применения бозентана и ингибитора ФДЭ-5 силденафила на гемодинамику у пациентов с ЛАГ показано, что данная комбинация весьма положительно влияет на легочную гемодинамику; в частности, отмечено достоверное снижение ЛСС (–15,2% при 95% ДИ от –20,8 до –9,6%) уже через 1 ч после приема силденафила [92].

В другом плацебо-контролируемом исследовании STEP (Safety and Pilot Efficacy Trial in Combination With Bosentan for Evaluation in PAH) использована комбинация бозентана с препаратом из группы аналогов простациклина ингаляционным илопростом у 67 пациентов с ЛАГ. Период наблюдения составил 12 нед и основное внимание уделено толерантности к ФН, оцененной в ТШХ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: группу бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в комбинации с плацебо и группу приема бозентана в сочетании с ингаляциями илопроста 2,5 мкг до 9 ингаляций в сутки. В результате в группе, получавшей комбинированную ЛАГ-специфичную терапию, увеличилось расстояние ТШХ на 47 м (р<0,0001), тогда как пациенты, принимавшие бозентан в сочетании с плацебо, не достигли достоверных изменений этого показателя [69, 93, 94].

В заключении следует отметить, что лечение бозентаном приводит к улучшению параметров легочной гемодинамики, снижению ФК по классификации ВОЗ, уменьшению одышки, повышению переносимости ФН, а также не ухудшает газообмен у пациентов с ЛАГ, имеющих различную природу заболевания и функциональный статус. Особый интерес представляют данные о том, что бозентан может вызывать обратное развитие ремоделирования легочных сосудов [61]. Данный вид терапии является безопасным, не вызывает угрожающих жизни и тяжелых побочных эффектов, а повышение активности печеночных ферментов протекает бессимптомно, может наблюдаться у 9—10% пациентов, принимающих бозентан в дозе 250 мг/сут [70], и не требует отмены терапии. Более того, длительная терапия бозентаном улучшает качество жизни пациентов с ЛАГ [59, 68], замедляет прогрессирование болезни и позволяет с оптимизмом смотреть на прогноз у больных данной категории [30].

Необходимо добавить, что бозентан с доказанным терапевтическим эффектом может применяться у пациентов с ЛАГ уже на начальных стадиях заболевания (II ФК) [59] и может быть с успехом использован как в качестве препарата первого ряда, так и в составе комбинированной терапии.