Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Земцовский Э.В.

ФГУ "Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова" Росмедтехнологий, Санкт-Петербург

Парфенова Н.Н.

ГОУ ВПО "Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия"

Хасанова С.И.

ГОУ ВПО "Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия"

Митрофанова Л.Б.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Склеродегенеративные поражения аортального клапана и наследственные нарушения соединительной ткани

Авторы:

Земцовский Э.В., Парфенова Н.Н., Хасанова С.И., Митрофанова Л.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(1): 32‑36

Прочитано: 14504 раза


Как цитировать:

Земцовский Э.В., Парфенова Н.Н., Хасанова С.И., Митрофанова Л.Б. Склеродегенеративные поражения аортального клапана и наследственные нарушения соединительной ткани. Терапевтический архив. 2013;85(1):32‑36.
Zemtsovskiĭ ÉV, Parfenova NN, Khasanova SI, Mitrofanova LB. Sclerodegenerative aortic valve lesions and hereditary connective tissue disorders. Therapeutic Archive. 2013;85(1):32‑36. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Трех­лет­ние ре­зуль­та­ты не­окус­пи­да­ли­за­ции аор­таль­но­го кла­па­на (опе­ра­ция Ozaki): мно­го­цен­тро­вое рет­рос­пек­тив­ное ис­сле­до­ва­ние. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(4):428-435
Не­пос­редствен­ные и от­да­лен­ные ре­зуль­та­ты си­муль­тан­ной ритм-кон­вер­ти­ру­ющей про­це­ду­ры Cox-Maze IV при мно­гок­ла­пан­ной кор­рек­ции. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(12-2):25-34
Срав­не­ние сре­дин­ной стер­но­то­мии с ми­ни­дос­ту­пом при про­те­зи­ро­ва­нии аор­таль­но­го кла­па­на: propensity score matching ана­лиз. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(6):617-623
Пре­дик­то­ры дис­фун­кции аор­таль­но­го кла­па­на пос­ле про­це­ду­ры Ozaki. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(6):624-628
Пов­тор­ные опе­ра­ции на кор­не аор­ты с ис­поль­зо­ва­ни­ем аор­таль­но­го го­мог­раф­та. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(6):686-690
Ауто­пе­ри­кар­ди­аль­ная не­окус­пи­ди­за­ция у па­ци­ен­тов с уз­ким фиб­роз­ным коль­цом. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2024;(4):66-71
Не­пос­редствен­ные ре­зуль­та­ты мит­раль­но-аор­таль­но­го про­те­зи­ро­ва­ния од­но­мо­мен­тно с ритм-кон­вер­ти­ру­ющей про­це­ду­рой Cox-Maze IV. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2025;(1):28-33
Рус­ский кон­ду­ит: но­вый под­ход в хи­рур­гии кор­ня и вос­хо­дя­ще­го от­де­ла аор­ты. Не­пос­редствен­ные и сред­не­от­да­лен­ные ре­зуль­та­ты од­но­го цен­тра. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2025;(1):70-80
Не­пос­редствен­ные и сред­нес­роч­ные ре­зуль­та­ты опе­ра­ции Рос­са и Оза­ки у взрос­лых па­ци­ен­тов. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2025;(2):127-134
Ише­мия ми­окар­да, выз­ван­ная ме­ха­ни­чес­кой ком­прес­си­ей на­тив­ной ко­ро­нар­ной ар­те­рии пе­ри­кар­ди­аль­ной дре­наж­ной труб­кой: кли­ни­чес­кий слу­чай. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2025;(2):77-81

АК — аортальный клапан

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ДК — дисморфогенез костей

ДСиФ — диспластические синдромы и фенотипы

ДСТ — дисплазия соединительной ткани

КАС — кальцифицирующий аортальный стеноз

МАС — малые аномалии сердца

МВ — марфаноидная внешность

МД — миксоматозная дегенерация

МПФ — марфаноподобный фенотип

ННСТ — наследственные нарушения соединительной ткани

ПДС — повышенная диспластическая стигматизация

ПМК — пролабирование митрального клапана

СГМС — синдром гипермобильности суставов

СДПА — склеродегенеративные поражения клапанного аппарата аорты

ЭПФ — элерсоподобный фенотип

ЭхоКГ — эхокардиография

Склеродегенеративные поражения клапанного аппарата аорты (СДПА) — одна из наиболее распространенных патологий у лиц старших возрастных групп, а замена аортального клапана (АК) по поводу критического кальцифицирующего аортального стеноза (КАС) занимает 3-е место среди всех кардиохирургических вмешательств [1].

Роль наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) в развитии СДПА ранее не рассматривалась. Помимо редких моногенных наследственных синдромов (Марфана, Элерса—Данло и др.) Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2009 г. предложено выделять весьма распространенную группу ННСТ, имеющих полигенно-мультифакторную природу, которую принято обозначать термином «дисплазии соединительной ткани» (ДСТ). Последние согласно Российским рекомендациям по наследственным нарушениям соединительной ткани [2] следует делить на диспластические синдромы и фенотипы (ДСиФ). Прежде всего речь идет о первичном пролабировании митрального клапана (ПМК), марфаноидной внешности (МВ), марфано- и элерсоподобном фенотипах (МПФ и ЭПФ соответственно), а также о синдроме гипермобильности суставов (СГМС). Первые исследования, проведенные с использованием упомянутого подхода, показали его перспективность и позволили выявить роль МВ в изменении вегетативной регуляции ритма сердца у лиц молодого возраста и в развитии аритмического синдрома у пациентов с ИБС [3, 4].

Цель настоящего исследования — оценить роль различных ДСиФ в формировании СДПА и КАС.

Материалы и методы

Обследовали 150 пациентов (82 мужчин и 68 женщин) в возрасте от 42 до 83 лет. В основную группу включили 89 пациентов (средний возраст 60,7±8,9 года), среди которых у 56 (средний возраст 63,4±9,9 года) имелся КАС, а у 33 (59,7±7,5 года) при эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлялись локальные уплотнения и акустическая тень от аортальных полулуний без увеличения скорости трансаортального потока (т.е. СДПА). В контрольную группу вошел 61 пациент без клинических, объективных и эхокардиографических признаков СДПА (средний возраст 61,3±7,6 года). У 25 обследованных больных с критическим КАС проведена хирургическая замена АК с последующим гистологическим исследованием аортальных полулуний. Замороженные срезы заслонок окрашивали суданом III, парафиновые — гематоксилином и эозином, толуидиновым синим, по ван Гизону с докрашиванием эластических волокон фукселином по Вейгерту и без него, конго красным с последующей поляризационной микроскопией. Для иммуногистохимического исследования использовали антитела к легким цепям κ и λ, АА-амилоиду фирмы «DAKO» и к преальбумину фирмы «Millipore».

Диагностику ДСиФ проводили по методике, предложенной нами ранее [5] и одобренной Комитетом экспертов ВНОК [2]. МВ диагностировалась при выявлении в процессе фенотипического обследования 4 малых костных признаков ДСТ и более. Первичное ПМК, выявленное при ЭхоКГ на основании признаков пролабирования одной или обеих створок митрального клапана более чем на 2 мм в парастернальной продольной позиции [6], делили на классический (толщина створок в диастолу ≥5мм) и неклассический (без утолщения створок).

Результаты

Анализ распространенности ДСиФ в сформированной выборке показал, что наиболее часто в старших возрастных группах встречаются лица с МВ (27, или 18% случаев) и ПМК (16, или 10,7% случаев). Среди пациентов с ПМК у 5 имелось классическое и 11 неклассическое ПМК. Другие ДСиФ (СГМС, ЭПФ) в нашей выборке оказались немногочисленными (2 и 1,3% соответственно).

В 29,3% случаев выявлено повышенное число стигм дизэмбриогенеза (3—5 признаков), что в соответствии с первыми Российскими рекомендациями по ННСТ предлагается рассматривать как вариант, близкий к норме, и классифицировать как повышенную диспластическую стигматизацию (ПДС). Таким образом, лишь у 1/3 обследованных лиц старших возрастных групп выявляется один из ДСиФ, наиболее распространенными из которых являются МВ и первичное ПМК.

Отдавая себе отчет в вероятной «смещенности» сформированной выборки, причиной которой мог стать целенаправленный поиск случаев поражения аорты, мы провели анализ распределения ДСиФ в группах лиц с эхокардиографическими признаками СДПА и без таковых. Результаты оценки распространенности ДСиФ в группах лиц со СДПА и без них представлены на рис. 1.

Рисунок 1. Распространенность ДСиФ у пациентов старших возрастных групп с признаками СДПА. ПДСв — ПДС висцеральная.
Согласно представленным данным среди пациентов, имеющих признаки СДПА, МВ выявлялась в 4 раза чаще, чем среди лиц контрольной группы (25,8 и 6,5% случаев соответственно; p<0,001). Таким образом, стала очевидной взаимосвязь между костными признаками, которые принято ассоциировать с синдромом Марфана, и рядом родственных ему ННСТ, с одной стороны, и СДПА, с другой. Оказалось, что у лиц с СДПА 3 костных признака выявляются в 3 раза чаще, чем у лиц без СДПА (16,9 и 4,9% соответственно; р<0,05).

Мы проверили взаимосвязь между признаками дисморфогенеза костей (ДК) и показателями ЭхоКГ. Все пациенты с КАС были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были включены пациенты с 1—2 костными признаками (n=17), во 2-ю — с 3 костными признаками и более (табл. 1).

Как видно, в группе пациентов с 3 признаками ДК и более имеется более высокий максимальный трансаортальный градиент давления. Закономерность выявленных изменений подтверждается и более выраженными признаками ремоделирования сердца у этой группы пациентов. Речь идет о достоверном увеличении размеров левого и правого предсердий, толщины миокарда левого желудочка. Таким образом, наши данные позволяют утверждать, что между числом признаков ДК и выраженностью КАС имеется причинно-следственная связь.

Вопрос о взаимосвязи степени выраженности аортального стеноза и малыми аномалиями сердца (МАС) рассмотрен нами после формирования двух групп пациентов с различной степенью КАС. Как известно, последняя может быть оценена на основе определения скорости потока и трансаортального градиента давления [6, 7]. Легкий КАС выявлен нами у 17 пациентов, умеренный — у 5, выраженный/критический — у 34. Поскольку группа с умеренным КАС оказалась немногочисленной, мы распределили этих пациентов в группы с легким и выраженным стенозом АК, используя степень отклонения показателей от средних значений. Таким образом, были сформированы 2 группы пациентов с легким и выраженным КАС (n=20 и n=36 соответственно). Проведено сравнение частоты выявления МАС среди пациентов с различной степенью КАС (табл. 2).

Как видно из представленных данных, МАС при выраженном КАС выявляются достоверно чаще, чем у пациентов с легким КАС. Среднее число МАС в группе с выраженным КАС оказалось значимо выше, чем у лиц с легким КАС. Эти данные позволяют утверждать, что существует причинно-следственная связь между висцеральными стигмами дизэмбриогенеза, которые принято рассматривать как свидетельство системного дефекта соединительной ткани, с одной стороны, и степенью выраженности аортального стеноза — с другой.

Анализ результатов фенотипического обследования 25 пациентов, оперированных по поводу критического КАС, показал, что у пациентов с миксоматозной дегенерацией (МД) удаленных аортальных полулуний (9 человек) имелось большее число признаков ДК, чем у пациентов без таковых (3,8±0,6 и 2,8±1,0 признака соответственно; p<0,01). Лишь у 3 (18,8%) из 16 пациентов без признаков МД створок выявлены диспластические фенотипы, в то время как у 7 (77,8%) из 9 лиц с МД выявлялся тот или иной ДСиФ (р<005). Из 7 указанных пациентов с МД аортальных полулуний у 4 выявлены признаки МВ, еще у 3 — первичное ПМК (2 случая неклассического и 1 классического ПМК). Еще у 2 оперированных пациентов с признаками МД показатели дизэмбриогенеза не выявлены. Таким образом, МД не всегда сочетается с системным вовлечением соединительной ткани и значит может быть изолированным патологическим процессом, локализованным в створках АК.

Морфологически у пациентов с признаками МД створок АК (см. рис. 2 на цв. вклейке)

Рисунок 2. Стеноз АК, ДСТ: заслонки клапана с участками миксоматоза (пунктирные стрелки) и кальциноза (сплошные стрелки).
средняя длина аортальных полулуний была достоверно больше, чем у пациентов без признаков МД в створках АК (2,9±0,2 и 2,0±0,5 см соответственно; p<0,01). При гистологическом исследовании аортальных полулуний с МД удалось выявить, что пораженный клапан вне зон петрификатов был представлен полями миксоматозной ткани с нарушением нормальной гистоархитектоники (см. рис. 3 на цв. вклейке).
Рисунок 3. ДСТ, кальциноз АК: миксоматоз (прерывистая стрелка) и петрификат (сплошная стрелка). Окраска ­гематоксилином и эозином, ув. 100.
В участках с МД располагались плохо дифференцируемые мезенхимальные клетки. Наблюдались фрагментация, расщепление, спирализация, диссоциация коллагеновых и эластических волокон с их явным дефицитом. Во всех случаях в субэндотелиальном отделе и на границе pars spongiosa — pars fibrosa, а также по краю кальцинатов выявлялись депозиты амилоида, которые окрашивались конго красным в оранжево-красный цвет и давали яблочно-зеленое свечение в поляризованном свете. Депозиты были резистентны к предварительной обработке перманганатом калия. При иммуногистохимическом исследовании с антителами к АА-амилоиду, легким цепям κ и λ, к преальбумину экспрессии этих антигенов не выявлено. Кроме того, во всех случаях обнаружены признаки атеросклероза в виде пенистых клеток, отложений липидов и/или кристаллов холестерина. Хрящевая метаплазия выявлена в 2 (8%) клапанах, в одном из них она сопровождалась костной метаплазией.

Обсуждение

Суммируя результаты проведенного исследования, следует подчеркнуть, что у лиц старших возрастных групп различные ДСиФ выявляются примерно в 1/3 случаев, а наиболее распространенными из них являются МВ, диагностируемая на основании выявления 4 малых признаков ДК, и первичное ПМК. Последний был представлен в 3,3% случаев классическим ПМК и в 7,3% случаев неклассическим, что существенно отличает наши данные от результатов Фрамингемского исследования (1,3% классическое и 1,1% неклассическое) [8]. Причина столь существенных различий лежит в том, что наше исследование не было популяционным. Кроме того, нельзя исключить, что существует причинно-следственная связь между ПМК как наследуемой патологией и СДПА, а наша выборка, безусловно, была смещенной в связи с целенаправленным поиском пациентов с поражением аорты. Наконец, необходимо понимать, что нельзя ставить знак равенства между фрамингемской и петербургской популяциями ни по уровню наследственной отягощенности, ни по уровню агрессивности окружающей среды.

Вторым важным результатом проведенного исследования является обнаружение причинно-следственной связи между СДПА и МВ, которая среди пациентов с признаками СДПА встречается в 5 раз чаще, чем в контрольной группе. МВ констатировали лишь в отсутствие признаков классического или неклассического ПМК. Кроме того, как показал проведенный анализ, у лиц с СДПА даже 3 признака ДК выявлялись в 3 раза чаще, чем у пациентов без признаков СДПА. Таким образом, наличие 3—4 костных признаков, перечисленных в пересмотренных Гентских критериях диагностики синдрома Марфана [9], в перечне критериев системного вовлечения соединительной ткани следует рассматривать как предиктор развития СДПА и КАС.

Вопрос о причинах выявленной взаимосвязи заслуживает специального обсуждения. По данным литературы, при неревматическом поражении АК в створках обнаруживается трансформирующий фактор роста TGF-β1 [10], который относится к мультипотентным цитокинам, участвующим не только в морфогенезе костной ткани, процессах восстановления тканей и регенерации кости, но и в развитии соединительнотканного каркаса сердца и аорты. Кроме того, дефект генов TGF-β1 и TGF-β2 и их рецепторов встречается при таких ННСТ, как синдромы Марфана и Льюиса—Дитца. Эти наследственные заболевания включают как нарушение морфогенеза костной ткани, так и поражение аорты. Так что выявленная нами связь между признаками ДК и СДПА, видимо, не случайна.

Остается открытым вопрос о том, является ли миксоматоз АК самостоятельной ННСТ или развивается в результате внешних воздействий. С одной стороны, несомненная связь СДПА с МВ подтверждает наследственную природу выявленного миксоматоза. Об этом же свидетельствует и то, что у 3 из 9 пациентов, оперированных по поводу КАС, имелось классическое или неклассическое ПМК. С другой стороны, трудно отказаться от мысли о роли вирусной инфекции в развитии миксоматозных изменений клапана. Вполне возможно, что нарушение гистоархитектоники АК при ННСТ создает благоприятные условия для фиксации и репликации вирусов герпеса. Роль последних в развитии МД убедительно продемонстрирована одним из авторов этой работы, обнаружившим у всех больных с МД в фибробластах АК вирус простого герпеса 1-го типа, а у 88% — 2-го типа [11].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что стигмы ДК следует рассматривать как свидетельство участия пока еще не изученных наследственных механизмов развития СДПА, в том числе КАС. Есть все основания полагать, что признаки ДК и МВ следует рассматривать как один из важных предикторов формирования СДПА.

Заключение

У 1/3 пациентов старших возрастных групп выявляются ДСиФ, среди которых наиболее распространенными являются МВ (18%) и ПМК (10,7%). Наличие 3 костных признаков ДК и более и МВ следует рассматривать как предиктор развития СДПА. КАС ассоциирован с увеличенным числом МАС, которые выявляются достоверно чаще среди пациентов с критическим аортальным стенозом, чем у пациентов с легкой степенью стеноза. Морфологическое исследование створок АК более чем у 1/3 пациентов позволяет выявить признаки их МД. Последняя, как правило, выявляется у лиц с МВ или ПМК.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.