Плоский лишай (ПЛ) — один из наиболее часто встречаемых дерматозов слизистой оболочки рта (СОР); он является хроническим воспалительно-деструктивным заболеванием, характеризующимся хроническим течением и многообразием клинических форм.

Морфологическими элементами на СОР являются единичные или сливающиеся между собой «перламутровые» папулы, которые могут образовывать рисунок в виде колец или «листов папоротника». Наиболее часто элементы локализуются на щеках, десне, языке, особенно на боковых поверхностях, и на дне полости рта.

Термин «красный плоский лишай» (КПЛ) ввел Ф. Гебра в 1860 г. Впервые П.Л. СОР описал Е. Wilson в 1850 г. Первое сообщение о ПЛ в отечественной литературе сделали В.М. Бехтерев и А.Г. Полотебнов в 1881 г. Данное заболевание с локализацией на слизистой оболочке щек и боковой поверхности языка наблюдали Unna (1882), Crocker (1882), Thibierge (1885), Lieberthal (1907).

В начале и середине XX века в отечественной литературе появились работы по изучению этиологии, патогенеза и лечению ПЛ [25, 41].

Распространенность ПЛ среди населения, по данным эпидемиологических исследований, колеблется в пределах от 0,5 до 2,2%. Чаще им страдают женщины в возрасте от 30 до 60 лет [66, 74,76, 140, 154, 158, 166].

Согласно данным последних публикаций отечественных и зарубежных авторов, ПЛ принято рассматривать как полиэтиологичное заболевание, при котором эндогенные, экзогенные и иммунные факторы играют определенную роль в формировании и характере течения патологического процесса [30, 52, 111, 113, 123, 135, 144, 150, 155, 170].

Выделяют несколько теорий развития ПЛ: нейрогенную, наследственную, инфекционно-токсическую, травматическую, вирусную и аутоиммунную.

Нейрогенная этиология ПЛ подтверждается тем, что первые вспышки у ряда пациентов обнаруживались после стрессовых состояний. Ubaiduy, Nally в 1974 г. в качестве пускового механизма у 70% пациентов в анамнезе отметили хроническое нервное перенапряжение и у 33% — наличие стрессовых состояний. У некоторых больных КПЛ располагается только на одной половине тела и по ходу нервов; кроме того, замечено, что высыпания появляются чаще после нервно-психических травм [16, 82, 149]. Состояние стресса особенно часто предшествует возникновению эрозивно-язвенной формы ПЛ [20, 83,139, 149].

Наследственная теория подтверждается корреляцией между возникновением ПЛ и носительством антигена главного комплекса гистосовместимости HLA-A3 [114, 148]. Тенденция к увеличению частоты встречаемости антигенов HLA-В5 (27%), HLA-В35 (21%), HLA-В8 (12,5%) у больных ПЛ объясняет высокую частоту нарушений углеводного обмена (включая комбинацию с гипертонией), что часто наблюдается при эрозивно-язвенной форме ПЛ [86, 110].

Описаны случаи, когда ПЛ наблюдался в нескольких поколениях [122]. У пациентов с ПЛ СОР обнаруживались различные HLA-антигены (A3, B5, B8, B35, Bw52, Bw61, Cw3 и DRw9), что указывает на определенную генетическую предрасположенность к развитию ПЛ [73, 112].

В механизме развития ПЛ СОР большое значение играют иммунные нарушения [19, 33, 44, 63, 81, 88, 121, 128, 150, 159, 163].

С помощью традиционных методов исследования иммунного статуса у больных ПЛ был выявлен иммунный дисбаланс, который характеризовался снижением абсолютного числа Т-клеток и их субпопуляции — CD8⁺Т-лимфоцитов, особенно при активной форме заболевания. По данным пролиферативного ответа на Т-митогены, функциональная активность Т-клеток периферической крови у большинства больных несколько снижена [115]. Уровень В-лимфоцитов при ПЛ, как правило, не изменяется; некоторыми авторами отмечено снижение уровня IgA в сыворотке крови. Имеются данные о снижении активности факторов неспецифической резистентности при ПЛ: фагоцитоза и системы комплемента [29, 120, 128].

При исследовании продукции цитокинов установлено, что в сыворотке крови больных ПЛ снижен уровень β-интерферона; уровень же γ-интерферона (ИФγ) и фактора некроза опухолей-α (ФНОα) был в пределах нормы. При изучении синтеза цитокинов in vitro в культурах мононуклеаров периферической крови выявлено, что продукция ИФγ и интерлейкина-1 (ИЛ1) у больных ПЛ была выше, чем у доноров [45, 94, 118, 167].

В патогенезе ПЛ СОР определенная роль отводится микробному фактору и специфической инфекции [5, 77]. Так, основными этиологически значимыми микроорганизмами СОР больных ПЛ являются грибы рода Candida, Staphylococcus aureus и условно-патогенные энтеробактерии, колонизирующие в устойчивых ассоциациях 88% больных [22, 48, 79, 165].

У пациентов, страдающих тяжелыми формами ПЛ, отмечается отягощенный анамнез, что свидетельствует об общем ослаблении организма, влияющем на формирование патологического процесса на СОР: сахарный диабет, гипертония, заболевания желудочно-кишечного тракта, дерматозы, ревматоидный артрит [54, 97].

ПЛ может возникать вследствие раздражения СОР кариозными зубами, амальгамовыми пломбами, протезами, травмирующими слизистую оболочку, ароматизирующими веществами, особенно эфирами коричной кислоты, входящими в состав зубных паст. Развитие П.Л. связывают с профессиональными вредностями и воздействием лекарственных веществ, таких как препараты золота, изониазида, ртути, нестероидные противовоспалительные препараты ((НПВП), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы и другие токсичные вещества.

Клиническая картина ПЛ представлена несколькими формами заболевания. При типичной форме на СОР имеются единичные или слившиеся папулы, не возвышающиеся над уровнем окружающей слизистой, серовато-белого цвета. Слизистая оболочка вокруг папул не изменена. При поражении красной каймы губ в результате слияния элементов образуются полосовидные очаги или бляшки серовато-белого цвета с плотно сидящими мелкими чешуйками. При данной форме ПЛ пациент может не предъявлять жалоб или жаловаться на чувство дискомфорта, ощущение стянутости или шероховатости [68, 153].

Экссудативно-гиперемическая форма характеризуется наличием папулезного рисунка на застойно-гиперемированной СОР. При данной форме ПЛ пациенты жалуются на чувство жжения, дискомфорта, гиперемию слизистой, чувство стянутости; возможно ощущение шероховатости или сухости СОР [15, 101].

При эрозивно-язвенной форме ПЛ СОР ярко гиперемирована, отечна, с выраженным папулезным рисунком, в центре образуются эрозии и язвы. Пациентов беспокоят самопроизвольные боли, особенно во время приема пищи, отмечаются слабость и отсутствие аппетита [26, 49, 65].

Тяжелой формой ПЛ является буллезная, характеризующаяся образованием пузырей с плотной покрышкой, размером от булавочной головки до фасоли, с серозным или геморрагическим содержимым. Вокруг пузырей — папулезный рисунок. Пузыри вскрываются, образуя обширные эрозивные поверхности. Симптом Никольского отрицательный.

Атрофическая форма заболевания может быть первичной или вторичной. Первичная часто сочетается с кератотическими поражениями. Атрофические участки слизистой оболочки языка выглядят светлыми, красноватыми, с десквамативным эпителием; нередко они эрозируются или изъязвляются. Отмечается сочетание десквамативных участков с элементами гиперкератоза. При вторичной форме атрофия сохраняется после регресса типичных для заболевания высыпаний [4, 85, 134].

Диагноз обычно ставится на основании клинической картины. В целях диагностики и для подтверждения диагноза проводят биопсию и гистологическое исследование, а также применяют метод электронной микроскопии и иммуногистохимическое исследование [124].

У больных ПЛ фрагмент СОР для проведения биопсии иссекают из очагов поражения вблизи границы здоровой ткани. Процедуру биопсии осуществляют под местной анестезией.

Гистологически ПЛ характеризуется наличием плотного субэпителиального лимфогистиоцитарного инфильтрата. Разрушение базальных кератиноцитов и их фиксирующих элементов, а также разрыв базальной мембраны эпителия при ПЛ определяют ослабление эпителиально-соединительнотканного соединения, что может привести к формированию трещин (пространство Макса—Джозефа) в гистологической картине и реже (в клинической картине) — к формированию волдырей (буллезная форма ПЛ). Могут также наблюдаться паракератоз, акантоз и образование заострений эпителиальных межсосочковых отростков (симптом пилы) [28, 51, 138, 147, 154].

Согласно данным некоторых авторов [103, 151], большинство субэпителиально и интраэпителиально расположенных лимфоцитов в очагах ПЛ — CD8⁺. Обнаруживаются и CD8⁺Т-клетки, которые в очагах ПЛ располагаются совместно с кератиноцитами, подвергшимися апоптозу. Анализ этих данных свидетельствует о том, что CD8⁺Т-клетки принимают участие в патогенезе заболевания, и активированные CD8⁺Т-клетки могут выступать в роли триггерного фактора для апоптоза кератиноцитов при ПЛ.

На ранних стадиях формирования очагов ПЛ CD8⁺Т-лимфоциты могут распознавать антигены, ассоциированные с главным комплексом гистосовместимости класса I на поверхности кератиноцитов, расположенных в очаге поражения. После распознавания антигенов и активации CD8⁺ цитотоксические Т-клетки могут запускать процесс апоптоза кератиноцитов. Активация Т-клеток и последующее размножение их клона может лежать в основе ограниченной экспрессии гена рецептора VB на поверхности Т-клеток (особенно VB22 и VB23) путем инфильтрации Т-клеток в очаге ПЛ [99, 132, 171]. Активированные CD8⁺Т-клетки (и, возможно, кератиноциты) могут высвобождать хемокины, которые привлекают дополнительные лимфоциты и другие иммунные клетки в формирующийся очаг ПЛ [78, 168, 169]. Эти данные согласуются с гипотезой, предполагающей, что CD8⁺Т-клетки индуцируют апоптоз кератиноцитов в очагах ПЛ [130].

Таким образом, формирование плотного субэпителиального лимфогистоцитарного инфильтрата и изменения базальной мембраны эпителия, происходящие при ПЛ, могут являться результатом антигенспецифических взаимодействий между кератиноцитами и Т-клетками либо могут быть сопутствующими патологическими явлениями, ассоциированными с вовлечением Т-клеток другой специализации в очаг поражения ПЛ.

При иммуногистохимическом исследовании определяют маркеры апоптоза (bcl-2 и bax) и маркеры клеточной пролиферации (Ki67-антиген) в патогенезе ПЛ, а также белки теплового шока (БТШ) 60 и 70 (HPS60 и 70), которые принимают участие в патогенезе аутоиммунных заболеваний [78, 80, 102, 104].

Как было описано ранее, развитие или обострение течения ПЛ или лихеноподобных поражений СОР может быть инициировано механической травмой, вирусной и бактериальной инфекцией, приемом лекарственных средств, а также местным контактом с аллергенами, что стимулирует экспрессию БТШ кератиноцитами СОР и формирование анти-БТШ аутоиммунного Т-клеточного ответа [152].

При проведении иммуногистохимического исследования определяют белок р16, который выполняет функцию отрицательной регуляции клеточного цикла посредством ингибирования CDK4 и CDK6-киназ и последующего блокирования циклинзависимого фосфорилирования ретинобластомы. Montebugnoli и соавт. (2011) обнаружили положительную экспрессию белка р16 при экссудативно-гиперемической форме в 57% случаев, а при эрозивно-язвенной — в 79%, но это может быть вызвано наличием воспаления в тканях. При исследовании образцов тканей с неспецифическим воспалением положительная экспрессия р16 была обнаружена в 43% случаев. Данные этого исследования позволяют сделать вывод, что экспрессия р16 при КПЛ может быть вызвана наличием воспаления в тканях.

ПЛ не является предраковым заболеванием, но в некоторых случаях в существующих очагах ПЛ происходит развитие плоскоклеточной карциномы [69, 71, 87, 90, 142]. Причина повышенного риска развития рака полости рта у пациентов, страдающих ПЛ, неизвестна, однако СОР у таких пациентов более восприимчива к воздействию экзогенных мутагенов, таких как табак, алкоголь и Candida albicans. Некоторые случаи злокачественной трансформации очагов ПЛ могут представлять собой первичную реакцию на ранее существовавшую повышенную экспрессию БТШ опухолевыми клетками с последующим развитием истинной клинической и гистологической малигнизации. При хронической воспалительной реакции и происходящем одновременно процессе заживления эпителия при ПЛ возможно повышение вероятности генетических мутаций, приводящих к развитию рака.

Поскольку ПЛ — хронический процесс с различными по тяжести клиническими формами и сложным патогенезом, успешное лечение возможно только при комплексном и индивидуализированном подходе с использованием современных средств и методов [19, 45, 66, 133]. При выборе метода лечения необходимо руководствоваться механизмами развития ПЛ, клинической картиной и наличием соматических заболеваний. Лечение начинается с проведения профессиональной гигиены, устранения очагов одонтогенной инфекции и травматических факторов, замены амальгамовых пломб, перепротезирования и т. д. [86, 139, 153, 157]. Необходимо исключить из рациона пищевые продукты, вызывающие раздражение СОР (горячее, консервированные продукты, цитрусовые, шоколад, орехи, мед, алкогольные напитки), а также курение.

В комплексном лечении эрозивно-язвенной формы ПЛ применяли препарат эмпаркол, оказывающий противомикробное и ранозаживляющее действие [46].

При ПЛ происходит нарушение микроциркуляции, наиболее выраженное при эрозивно-язвенной форме, поэтому применяют Солкосерил — дентальную адгезивную пасту [86, 136].

Пациентам с выраженными нарушениями нервной системы назначают нейротропные средства: седуксен, реланиум, проводится иглотерапия [3, 32, 33, 57, 139]. Применение указанных препаратов в комплексной терапии ПЛ СОР способствовало улучшению общего состояния пациентов.

При использовании антигистаминных препаратов (кларитин, астемизол, пипольфен, тавегил, супрастин и др.), оказывающих противовоспалительное и антиаллергическое действие, некоторые авторы [64] также отмечали улучшение общего состояния пациентов.

Противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами обладают антималярийные препараты (хингамин, делагил, резохин), которые влияют на метаболизм иммунокомпетентных клеток [25, 63].

В последнее время при лечении ПЛ стали применять новую группу НПВП — топические ингибиторы кальциневрина, к которым относится такролимус. Он ингибирует фасфатазы кальцинерина, препятствуя дефосфорилированию фактора активированных Т-клеток (NF-AT) и его транслокации в ядро клетки. В результате происходит ингибирование транскрипции генов ключевых провоспалительных цитокинов — ИЛ2, 3, 4, 8, 10 и ФНОα, ИФγ. Такролимус дает также иммуномодулирующий эффект [7, 68, 110, 113, 137, 143].

В комплекс терапии при ПЛ входят также витамины В, РР, А, Е, С [111]. Широкое применение получил витамин, А и ретиноиды, как местно, в виде аппликаций, ротовых ванночек, так и для приема внутрь. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, используется как ингибитор системы цитохрома Р-450, что позволяет при комплексном лечении кортикостероидами снизить их суточную дозу и сократить сроки стероидной терапии [6].

Учитывая микробный фактор в патогенезе ПЛ, в лечении применяли антибиотики широкого спектра действия (тетрациклины, макролиды и др.), а также сочетание бифилиза с про- и пребиотиками и нуклеинатом натрия, что обеспечивало хороший клинический эффект на фоне коррекции гуморальных и клеточных систем обеспечения гомеостаза и улучшение кишечного микробиоценоза [18]. Некоторые авторы [133, 152] использовали при лечении тяжелых форм ПЛ микотические препараты (гризеофульвин, дифлюкан, низорал), тем самым нейтрализуя кандидозный фактор, который отягощает течение ПЛ.

При лечении тяжелых форм ПЛ применяли лимфотропную терапию [58, 63], основанную на депонировании лекарственных веществ в лимфатической системе при их лимфотропном введении с предшествующей стимуляцией лимфодренажа.

При эрозивно-язвенной форме ПЛ широко используют иммуномодуляторы деринат, галавит, иммудон, ликопид, полиоксидоний, неовир [1, 31, 32, 45, 47, 61, 63, 156]. На фоне приема этих препаратов отмечалась положительная динамика течения П.Л. Наблюдалась нормализация фагоцитарного звена естественной резистентности, отмечалась нормализация Т- и В-клеточного иммунитета, увеличивались сроки ремиссии, снижалось число рецидивов при всех формах ПЛ.

При лечении тяжелых форм ПЛ применяются кортикостероидные препараты в таблетированной форме и в виде растворов для инъекций (преднизолон, гидрокортизон, дексаметазон, триамцинолон и др.). При местной терапии назначают препараты данной группы в виде мазей, кремов, аэрозолей, полосканий. Указанные препараты ускоряют процессы репарации эпителия СОР [77, 108, 110, 129, 149], но оказывают выраженное побочное действие, поэтому их применение ограничено.

Некоторые авторы [2, 21, 42] применяют при лечении эрозивно-язвенной и экссудативно-гиперемической форм П.Л. Мексидол. Данный препарат обладает ноотропными свойствами, улучшает микроциркуляцию. При назначении препарата (0,125 мг 2—3 раза в день) пациентам с эрозивно-язвенной и экссудативно-гиперемической формами ПЛ в 25% случаев отмечалось ускорение эпителизации элементов и значительное уменьшение отечности и гиперемии СОР [27].

Помимо медикаментозных, существуют хирургические методы лечения ПЛ, направленные на иссечение эрозий и язв, долго существующих в полости рта [13, 14, 24, 117]. Одним из таких методов является лазерное иссечение очага поражения диодным лазерным скальпелем с длиной волны 0,97 мкм. При удалении эрозивно-язвенных элементов СОР этим скальпелем заживление наблюдается в среднем через 10—20 сут.

Один из современных методов лечения — фотодинамическая терапия (ФДТ). Этот метод характеризуется применением фотосенсибилизатора, который активизируется при определенной длине волны, попадающей в очень узкий диапазон — пик или максимум поглощения (630—670 нм, что соответствует красному свету спектра) лазерного излучения, выделяя синглетный кислород, который разрушает поврежденные клетки, а именно мембраны лизосом, и вызывает инактивацию белков [62, 105, 116, 127, 131].

ФДТ широко применяется в онкологии, в частности при опухолях головы и шеи [43, 81, 92], в оториноларингологии, дерматологии, гинекологии и хирургии [35, 38, 53, 55, 56, 109].

В настоящее время ФДТ стала широко применяться при инфекционно-воспалительных процессах в гинекологии, оториноларингологии, гнойной хирургии и других областях медицины [12, 17, 40, 59, 70, 72, 89, 91, 96, 98, 100, 107, 119, 125, 141, 160—162, 164].

ФДТ стали применять в стоматологии при лечении кариеса и его осложнений, в пародонтологии и челюстно-лицевой хирургии только в последние 10 лет [8—11, 23, 34, 36, 37, 39, 60, 93, 95, 106].

Вследствие применения ФДТ отмечается снижение количества патогенных микроорганизмов без применения антибиотиков и возникновения побочных явлений [67, 145].

Существует много видов фотостимуляторов, которые можно применять в стоматологической практике. Многие из них эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе Streptococcus mutans, sanguis, sabrinus, Fusobacterium nucleatum, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinomyces viscosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum, Porphyromonas gingivalis, Salmonella enteritidis, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterococcus faecalis. Это фотодитазин, метиленовый синий, толуидиновый синий [50, 84, 93, 126, 136, 146].

ПЛ — часто встречающееся заболевание, протекает оно тяжело. Наряду с традиционными методами лечения были разработаны схемы, включающие в себя иммуномодулирующие препараты. Несмотря на это, получить положительные результаты лечения тяжелых форм ПЛ довольно сложно [31, 47, 77, 129, 149]. Поэтому поиск новых методов диагностики и лечения тяжелых форм ПЛ остается актуальным.