Стратегия ведения пациенток с функциональной стресс-ассоциированной ановуляцией

Актуальность исследования обусловлена тем, что в последние десятилетия значительно увеличилось число женщин детородного возраста, у которых в стрессовых условиях на фоне нарушения работы центральной нервной системы (ЦНС) [1] возникают изменения нейрорегуляции репродуктивной системы, имеющие неблагоприятные последствия в виде ановуляции, аменореи и бесплодия [2—6]. Условия современной жизни — профессиональная деятельность, повышенная информационная нагрузка, урбанизация и ускоряющийся технический прогресс — отрицательно влияют на организм [7, 8]. Закономерность реакции организма на эти факторы выражается развитием хронического стресса, сопровождаемого изменениями эмоционального восприятия действительности и нейрорегуляции репродуктивной системы, что приводит к ановуляции и бесплодию. Об этом говорили еще У. Кэннон и Г. Селье [цит. по 9], предложившие термин «стресс» в 1929 году. Современная доказательная медицина считает, что в экономически развитых странах «фактор стресса» провоцирует значительные сложности с деторождением [10—12]. Проблема приобретает особую значимость в контексте общего снижения рождаемости, отсроченного деторождения и депопуляции населения [13—15].

Поскольку нервная система включает в себя практически все регулирующие центры человеческого организма, последствия стресса определяют работу всех органов и систем, в частности, репродуктивной системы женщины [16, 17].

Целью статьи явилась систематизация результатов опубликованных работ по вопросам патогенеза ановуляции, связанной с хроническим психоэмоциональным стрессом, изучения основных методов восстановления функции репродуктивной системы, определения возможных репродуктивных прогнозов у пациенток этой категории.

Согласно современным классификационным подходам к овуляторным нарушениям, ановуляция, возникающая на фоне стресса, энергетического дефицита или чрезмерной физической нагрузки, рассматривается как вариант функциональной гипоталамической аменореи (ФГА) [18—21]. Отметим, что ФГА является функциональным и потенциально обратимым нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси репродуктивной системы и не должна отождествляться с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом, который, как правило, связан с врожденными или органическими дефектами секреции/действия ГнРГ. При этом считается, что проблема влияния хронического стресса на репродуктивную систему женщин детородного возраста в современной литературе рассмотрена достаточно широко, но не полно [22—25]. Ученые отмечают факт того, что бесплодие и хронический стресс являются взаимопровоцирующими факторами [26—28]. Например, установлено, что расстройство ритма менструаций в результате хронического стресса встречается у 3—5% женщин репродуктивного возраста [29]. Удельный вес первичной стрессогенной аменореи в структуре ФГА составляет 3%, вторичной — порядка 60% [30, 31]. Очевидна защитная реакция организма, временно «отключающая» репродуктивную систему в условиях, которые он воспринимает как неблагоприятные. Хронический стресс активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, что приводит к повышенному выбросу кортизола и адреналина — гормонов стресса. Кортизол может подавлять секрецию гонадотропин-рилизинг- гормона (ГнРГ) в гипоталамусе, который отвечает за стимуляцию гипофиза для выработки фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Снижение уровня этих гормонов может привести к нарушению овуляции или ее отсутствию (ановуляции), что отрицательно влияет на регулярность и характер менструаций.

Ключевые характеристики ФГА:

— отсутствие менструаций в течение 6 мес и дольше;

— недостаточная продукция эстрогенов или их содержание на нижней границе нормы;

— нормальный или пониженный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ);

— нормальные уровни пролактина;

— отсутствие органических поражений гипоталамо-гипофизарной области.

При нормальных значениях ФСГ и ЛГ диагностика ФГА должна быть особенно тщательной и дифференциальной с синдромами поликистозных яичников (СПЯ), преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), гиперпролактинемией, заболеваниями щитовидной железы, органическими поражениями гипоталамо-гипофизарной области, беременностью и субклиническими вариантами овуляторной дисфункции, включая недостаточность лютеиновой фазы.

Согласно концепции Г. Селье, хронический стресс проходит несколько стадий: стадию тревоги (первые 48 ч от начала стрессового воздействия), резистентности (участие стероидных гормонов, изменения в тимусе, возможное формирование язвы желудочно-кишечного тракта, изменения в составе микробиоты пищеварительного тракта, снижение функции гонад) и истощения (изменения в периферических органах). При достижении третьей стадии возможно развитие депрессии, которая проявляется в нарушениях сна, потере аппетита, расстройствах полового поведения и репродукции.

Опираясь на проведенные исследования G. Aimagambetova и соавт. [29] в 2020 г., установили, что выраженность тревоги и клинических проявлений депрессии может быть связана с исходами программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). N. Miller и соавт. [31] годом ранее сопоставляли уровень тревожности и воспринимаемого стресса с содержанием кортизола в слюне и фолликулярной жидкости [цит. по 33]. В указанной работе повышение концентрации кортизола в фолликулярной жидкости рассматривалось как неблагоприятный фактор, ассоциированный с худшими репродуктивными исходами. Этот вывод согласуется с представлением о том, что хроническая стрессовая активация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси репродуктивной системы может нарушать фолликулогенез, усиливать оксидантный стресс в гранулезных клетках и ухудшать качество [34—36]. В исследованиях [37—39] установлено, что кортизол является одним из наиболее информативных стрессовых маркеров, а его длительное повышение сопровождается окислительным стрессом, влияющим на все уровни клеточного обмена. В работе Z. Zhou и соавт. [38] в 2024 г. приведены данные эксперимента, в котором хронический непредсказуемый стресс сопровождался тревожно-мнительным поведением, оксидантным стрессом и снижением овариального резерва.

Ключевые патогенетические механизмы функциональной гипоталамической аменореи:

— Нарушение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона. Хронический стресс активирует симпатическое звено вегетативной нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, что может подавлять пульсирующую секрецию ГнРГ. По данным исследования Е.Н. Андреевой и соавт. [37] при функциональных нарушениях яичников на центральном уровне изменяется секреция гипоталамических-релизинг-гормонов; далее, на уровне гипофиза снижается продукция ЛГ и эстрадиола при повышении содержания кортизола, чтоприводит к гипоэстрогении и ановуляции [40].

— Роль кисспептина. KISS1-нейроны регулируют секрецию ГнРГ [41]. В 2001 году S. Funes и соавт. выделили кисспептин и определили его роль в нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы [42]. KISS1-нейроны в зоне аркуатного ядра экспрессируют нейротрансмиттеры — нейрокинин B и динорфин [42]. Связь стресса с нарушениями функции репродуктивной системы осуществляется посредством динорфина, уровень которого повышается в ответ на действие стресса и физических нагрузок. При этом подавляется секреция ГнРГ и ЛГ, развивается ановуляция и гипогонадотропная аменорея [19].

— Гормональные изменения. Повышение уровня кортизола как маркера гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (стрессовой) оси. Из исследования N. Miller и соавт. [31], более высокий уровень кортизола в фолликулярной жидкости ассоциировался с менее благоприятными показателями этапов ВРТ, снижение уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола; возможное повышение уровней пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ). По данным Л.Н. Горобец и соавт. [41] дефицит дофамина вызывает гиперпролактинемию при первом эпизоде психотической реакции; низкий уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1).

— Оксидантный стресс. Хронический стресс вызывает окислительное повреждение гранулезных клеток яичников, что снижает овариальный резерв. В исследовании Z. Zhou и соавт. [38] (2024 г.) зафиксированы результаты эксперимента, в котором показано, что хронический стресс приводит к окислительному процессу в яичниках мышей, повреждению митохондрий, апоптозу гранулезных клеток.

— Влияние микробиоты кишечника. Исследователи Г.Е. Чернуха, А.Е. Бобров, Д.В. Гусев и соавт. [42] в 2019 г. показали, что функциональная гипоталамическая аменорея часто сочетается с психическими расстройствами, нарушениями питания, энергетическим дисбалансом и гиполептинемией (у 94% больных), нарушениями питания, энергетическим дисбалансом и гиполептинемией. Учитывая связь нарушений пищевого поведения, энергетического дефицита и стресс-реакции, микробиота кишечника рассматривается как дополнительный, но пока недостаточно изученный компонент патогенеза. Поэтому ее роль при ФГА следует трактовать как гипотетическую и требующую дальнейших исследований, а не как самостоятельный доказанный механизм ановуляции.

— Генетические факторы. В исследовании F. Barbagallo, D. Bosoni, V. Perone, L. M и соавт. [43] в 2024 г. выявлены редкие варианты генов, ассоциированных с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Эти данные важны для дифференциальной диагностики: при подозрении на врожденный или стойкий гипогодадотропный гипогонадизм пациентка не должна автоматически относиться к группе ФГА, поскольку ФГА является диагнозом исключения и предполагает обратимый функциональный характер нарушения.

Также ученые выделяют несколько основных биологических маркеров хронического стресса, влияющих на формирование ановуляции у женщин: кортизол — наиболее точный маркер, который рассмотрен в работе Г.А. Арсахановой [33] 2020 г., где показано, что острый стресс вызывает уменьшение массы тимуса и вызывает воспалительные процессы [34]; дегидроэпиандростерон (ДГЭА) — антагонист кортизола, который в период стресса имеет защитный характер, снижая повреждающее влияние кортизола; соотношение ДГЭА / кортизола отражает адаптационный период.

Специалисты отмечают, что диагностика хронического стресса остается затрудненной, поскольку в значительной степени опирается на субъективные переживания пациентки. На ранних этапах полностью отсутствует специфическая морфологическая составляющая патологического процесса, а биологические маркеры становятся более информативными при выраженной или длительной стрессовой нагрузке. В связи с этим в клинической практике используются психометрические шкалы, основанные на оценке симптомов и субъективного восприятия стрессовой ситуации. Их основная ценность заключается в стандартизированной оценке выраженности стресса и динамики состояния пациентки. Впервые подобная шкала была опубликована в англоязычной версии в 1983 г. S. Cohen, T. Kamarck и R. Mermelstein [30]. В настоящее время данный вариант персонифицированной психометрии является одним из наиболее объективных инструментов измерения воспринимаемого стресса. Шкала содержит 14 утверждений, позволяющих оценить, «насколько испытуемые считали свою жизнь напряженной, непредсказуемой и перегруженной.

В русскоязычном варианте Т.А. Немчиным [44] была предложена «Методика Оценки нервно-психического напряжения», которая включала список признаков нервно-психического напряжения и содержала 30 характеристик, разделенных на три группы по степени выраженности. Результаты оценивались в баллах. Другими учеными — P.F. Lovibond, S.H. Lovibond [45] — была представлена шкала депрессии, тревоги и стресса (DASS-21), основной целью которой были выделение и идентификация аспектов эмоционального расстройства. Проведенное исследование позволило авторам показать, что DASS обладает удовлетворительными психометрическими свойствами.

Еще одна сокращенная русскоязычная адаптированная версия была представлена В.А. Абабковым и соавт. [46] в 2016 г. — вопросник ШВС-10 (PSS-10) содержит 10 вопросов, позволяющих объективно определить, насколько стрессовым человек считает предыдущий месяц его жизни. Шкала содержит две составляющих: первая предназначена для субъективной оценки ситуации, а вторая отражает уровень усилий, предпринимаемых человеком для преодоления психоэмоциональных нарушений. Проведя оценку надежности предложенной шкалы по критерию α-Кронбаха, авторы указали на ее достаточную валидность и надежность, что предполагает широкое использование шкалы в практической и научной работе. Стоит упомянуть и о шкале PSM-25, которая адаптирована Н.Е. Водопьяновой [47] для измерения стрессовых ощущений в соматических, поведенческих и эмоциональных показателях и также дает рабочие результаты.

Таким образом, в настоящее время существует целый ряд достаточно объективных, но не безупречных тестов, позволяющих оценить субъективный ответ организма на стрессовое влияние и, используя те или иные терапевтические методики, нивелировать повреждающее действие стрессовых факторов на репродуктивное и соматическое здоровье пациентки.

Общепризнано, что при установлении диагноза функциональной гипоталамической ановуляции необходим комплексный подход к лечению, включающий не только восстановление гормонального гомеостаза, но и устранение причин, приведших к развитию указанных нарушений.

В рассматриваемой нами литературе терапия ФГА имеет три основных, параллельно проводимых направления:

1) снижение уровня стресса — психотерапия или медикаментозное воздействие;

2) восстановление гормонального фона;

3) проведение вспомогательных репродуктивных технологий.

Репродуктивный прогноз у пациенток с ФГА вариабелен. При длительной ановуляции стрессогенная овуляторная и эндометриальная дисфункция может существенно ухудшать качество ооцитов и стать причиной идиопатического бесплодия. В этом случае необходимо обратиться к врачу за консультацией. При длительном стрессе, выраженных гормональных нарушениях и сопутствующих психических расстройствах прогноз может быть неблагоприятным. Однако при своевременной индивидуализированной диагностике, установлении стрессовых факторов, коррекции образа жизни и нутритивного статуса, гормональной терапии и психологической поддержке шансы на восстановление фертильности и успешное зачатие высоки.

Варианты наиболее оптимального лечения разрабатывались как в нашей стране, так и за рубежом. В частности, C.Gordon и соавт. [48] в 2017 г. опубликовали клиническое руководство, в котором ФГА определяется как форма хронической ановуляции, связанная со стрессом, потерей массы тела, чрезмерными физическими нагрузками или их сочетанием. В руководстве указано, что обследование таких пациенток должно включать оценку системных и эндокринологических причин, поскольку ФГА является диагнозом исключения. К лечению рекомендован междисциплинарный подход, включающий медицинскую, диетическую и психологическую поддержку. В России в практическом здравоохранении используются клинические рекомендации «Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса», в которых также предусмотрено комплексное лечение, включая консультации гинеколога, психотерапевта и диетолога.

Диагностический алгоритм при подозрении на стресс-ассоциированную должен быть последовательным и предусматривать исключение других причин нарушения овуляции. На первом этапе необходимо подтвердить наличие нарушений менструального цикла и исключить беременность [16, 17]. Далее проводится тщательный сбор анамнеза с оценкой психоэмоционального стресса, дефицита массы тела, нарушений пищевого поведения, чрезмерных физических нагрузок и лекарственных факторов, способных приводить к угнетению функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси [7, 8, 20, 22].

Следующим этапом является лабораторное обследование, включающее определение уровней ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона, свободного тироксина, а при необходимости — антимюллерова гормона и маркеров гиперандрогении для исключения синдрома поликистозных яичников [9, 15, 16, 37, 41]. Обязательным компонентом обследования является ультразвуковая оценка состояния яичников и эндометрия, позволяющая исключить структурные изменения органов репродуктивной системы и уточнить характер овуляторных нарушений [16, 18].

После этого проводится дифференциальная диагностика с преждевременной недостаточностью яичников, синдромом поликистозных яичников, гиперпролактинемией, заболеваниями щитовидной железы и органической патологией гипоталамо-гипофизарной области [9, 16, 18, 37, 41]. Для объективизации психоэмоционального компонента целесообразно использовать валидизированные психометрические шкалы (PSS, DASS-21 и др.), позволяющие количественно оценить уровень воспринимаемого стресса, тревоги и депрессии [4, 22, 30, 32].

Только после исключения перечисленных заболеваний и подтверждения функционального характера нарушений стресс-ассоциированная ановуляция может рассматриваться как вариант функциональной гипоталамической аменореи [8, 16, 18, 42].

Методы комплексного восстановления функции репродуктивной оси у женщин ФГА предполагают сочетания взаимодополняющих направлений:

— Психологическая поддержка, предусматривающая устранение или минимизацию воздействия стрессового фактора: проведение когнитивно-поведенческой терапии, направленной на снижение тревожности и депрессивной симптоматики, использование практик осознанности, а также краткосрочной психодинамической терапии по индивидуальным показаниям. Указанные методы способствуют уменьшению психоэмоционального напряжения и воостановлению нормальной нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции [4, 22, 24, 32, 42, 49].

— Коррекция образа жизни и нутритивного статуса, включающая нормализацию массы тела, восстановление энергетического баланса и уровня лептина, рациональное питание, восполнение дефицита макро- и микронутриентов, а также регулярную умеренную физическую активность. Витамины, минералы и растительные экстракты могут использоваться лишь как вспомогательный компонент коррекции нутритивного статуса и образа жизни. Они не заменяют заместительную гормональную терапию при длительной гипоэстрогении и не рассматриваются в качестве самостоятельного метода лечения при ФГА [8, 20, 22, 37, 42].

—Медикаментозная терапия предусматривает несколько направлений: антидепрессанты и анксиолитические препараты, которые назначаются только по показаниям совместно с психиатром или психотерапевтом при наличии значимых тревожных и депрессивных расстройств. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрадиолом в сочетании с прогестагенами в циклическом режиме у пациенток с длительной гипоэстрогенией назначается для профилактики снижения минеральной плотности костной ткани и других последствий дефицита эстрогенов [8, 16, 20, 42].

— Репродуктивная тактика. При планировании беременности после устранений причин ФГА рассматриваются восстановления спонтанной овуляции, индукции овуляции, периодическое введение гонадотропин-рилизинг-гормона, применение гонадотропинов, а при отсутствии эффекта — использование ВРТ по индивидуальным показаниям [15, 18, 20, 29, 31].

Функциональная стресс-ассоциированная ановуляция представляет собой обратимое нарушение нейроэндокринной регуляции функции репродуктивной оси, требующей поэтапной диагностики и исключения других причин ановуляции. Ключевое значение имеет правильная диагностика ФГА, СПКЯ, преждевременной недостаточности яичников, гиперпролактинемии, заболеваний щитовидной железы и органической патологии гипоталамо-гипофизарной области. Успешное ведение пациенток возможно при мультидисциплинарном подходе, включающем психологическую поддержку, коррекцию образа жизни и нутритивного статуса, лечение пациенток с сопутствующими тревожно-депрессивными нарушениями, а при длительной гипоэстрогении — обоснованное применение заместительной гормональной терапии. При этом ряд вопросов, касающихся патогенеза, диагностики и лечения женщин с психоэмоциональном стрессом, требует дальнейших исследований. Репродуктивная тактика должна определяться индивидуально: после устранения стрессовых и метаболических факторов возможно восстановление овуляции, а при сохраняющемся бесплодии — применение методов индукции овуляции или ВРТ по клиническим показаниям.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Целкович Л.С., Балтер Р.Б.

Сбор и обработка материалов —Котельников В.В., Осадчая Е.И., Иванова Т.В

Написание текста — Е.И. Осадчая, О.А. Ильченко

Редактирование — Балтер Р.Б., Целкович Л.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Tselkovich L.S., Balter R.B.

Datf collection and processing of the material — Kotelnikov V.V., Osadchaya E.I.., Ivanova T.V.

Text writing — Osadchaya E.I., Ilchenko O.A.

Editing — Balter R.B., Tselkovich L.S.

Authors declare lack of the conflicts of interests.