Введение

Небные миндалины являются вторичными лимфоидными органами, в которых происходят иммунные процессы, влияющие на развитие как клеточного, так и гуморального ответа. На фоне хронического тонзиллита (ХТ) формируется иммунологический дисбаланс с активацией провоспалительных и противовоспалительных факторов [1, 2]. Около 80% самопроизвольных репродуктивных потерь беременности связаны с иммунологическими проблемами. Один из вариантов таких нарушений — выработка аутоантител к фосфолипидам или фосфолипидсвязывающим протеинам, хорионическому гонадотропину, а также повышенная активность естественных киллерных клеток. Предполагается, что в генезе развития этих нарушений могут играть роль стрептококковая и стафилококковая инфекции [3—5].

Органы ЛОР-системы имеют большое значение в защите организма от воздействия внешней среды: слизистые оболочки верхних дыхательных путей являются первыми, сталкивающимися с патогенными агентами и антигенами. ХТ остается актуальной проблемой, так как число наблюдений этой патологии продолжает расти [6—8].

Состояние небных миндалин у пациенток с иммунологическими причинами нарушения репродуктивной функции сильно недооценивается в современной клинической практике. Кроме того, как в отечественной, так и в зарубежной литературе отсутствуют сравнительные исследования по оценке течения и исходов беременности у женщин, страдавших ХТ, с отягощенным репродуктивными потерями анамнезом, получавших на этапе планирования следующей беременности в прегравидарном периоде лечение по поводу ХТ. Существующие методы лечения больных с ХТ разнообразны [9—14], разрабатываются новые консервативные методы лечения, включающие применение физических факторов [15—18]. В последние годы лазерные излучатели красного спектра, работающие в импульсном режиме, доказали свою эффективность в ЛОР-практике [19, 20]. Миндалины, которые составляют лимфоэпителиальное глоточное кольцо, играют важную роль в формировании иммунного барьера слизистых оболочек, что подчеркивает необходимость сохранения органов при выборе тактики лечения при ХТ [21].

Цель исследования — оценка влияния хронического тонзиллита на течение и исходы беременности у женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом.

Материал и методы

Проспективное исследование выполнено с января 2016 г. по февраль 2023 г. на базе Медицинского центра репродукции «Дети из пробирки» медицинской клиники Доктора Загера. В исследовании приняли участие 86 пациенток с ХТ и отягощенным репродуктивным анамнезом. Основную группу составили 45 пациенток, которым проводилось лечение по поводу ХТ на прегравидарном этапе. В группу сравнения была включена 41 пациентка, не получавшая лечение по поводу ХТ на прегравидарном этапе.

Критерии включения женщин в исследование были следующие: возраст 18—35 лет, наличие осложненного репродуктивного анамнеза, ХТ простой или токсико-аллергической формы (ТАФ1), наличие письменного информированного согласия пациентки на участие в исследовании. Критерии исключения: возраст младше 18 лет или старше 35 лет, наличие декомпенсированной формы ХТ, (ТАФ2), планирование беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, отказ от участия в исследовании, наличие генетических заболеваний у пациентки или ее супруга.

Лечение пациенток с ХТ включало промывание лакун миндалин и воздействие непрерывным лазерным излучением (через открытый рот) с оптической насадкой (аппарат «Матрикс») на слизистую оболочку небных миндалин, заднюю стенку глотки. В ходе исследования проанализированы осложнения и исходы беременности, исследован микробный состав мазков из ротоглотки, а также изучены динамика аутоиммунных антител до лечения по поводу ХТ и после него, течение беременности и ее исходы.

Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием программы StatTech v. 4.7.2 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели в группах исследования изучали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка. Параметрические показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). При распределении, отличном от нормального, количественные данные были представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q₁; Q₃]. Категориальные данные представлены в виде абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого в каждой из групп соответствовало нормальному при условии равенства дисперсий, выполняли с помощью t-критерия Стьюдента, в случае отличного от нормального распределения — с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10) или точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Сравнение бинарных показателей, характеризующих две связанные совокупности, осуществляли с помощью теста МакНемара. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей рассчитывали отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ОШ; 95% ДИ). При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах, использовали критерий Вилкоксона. При необходимости проведения множественных сравнений применяли поправку Бонферрони, при этом полученный уровень статистической значимости сравнивался не с α, а с α/m (где m — число проверяемых гипотез). Уровень критической значимости α, при котором отвергалась нулевая гипотеза, был равен 0,05.

Результаты

Пациентки обследуемых групп были сопоставимы по возрасту (p=0,077, U-критерий Манна–Уитни): медиана возраста в основной группе составила 31 год [29; 34], в группе сравнения — 30 [27; 32] лет. По характеру предъявляемых при первичном обращении жалоб в большинстве случаев также не выявлено статистически значимых различий между обследуемыми группами. Однако пациентки основной группы жаловались на дискомфорт в горле достоверно чаще, чем группы сравнения (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациенток обследуемых групп, n=86

Примечание. * — здесь и в табл. 2, 5: уровень значимости различий определен по точному критерию Фишера.

Пациентки исследуемых групп были сопоставимы по возрасту: в основной группе средний возраст составил 30,82±3,25 года, в группе сравнения — 29,49±3,29 года (p=0,070, t-критерий Стьюдента).

По распространенности различных форм ХТ пациентки обеих групп были сопоставимы. Так, у 25 (55,6%) пациенток основной и у 24 (58,5%) пациенток группы сравнения была диагностирована простая форма ХТ (p=0,780, точный критерий Фишера), токсико-аллергическая форма (ТАФ1) — у 20 (44,4%) и 17 (41,5%) пациенток соответственно (p=0,610, точный критерий Фишера).

По данным исследования микробного ландшафта, в лакунах миндалин превалировала как патогенная, так и условно-патогенная микрофлора. У каждой второй пациентки и в основной, и в группе сравнения был выделен вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ). При анализе распространенности патогенных агентов в зависимости от формы ХТ статистически значимых различий между группами не выявлено, кроме показателей S. viridans при ТАФ1, однако этим фактом можно пренебречь, поскольку микроорганизм относится к группе комменсальных¹ малопатогенных стрептококковых бактерий (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациенток обследуемых групп по распространенности различных возбудителей в зависимости от формы ХТ, абс. (%)

Примечание. ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр

Что касается видового разнообразия возбудителей в лакунах миндалин, число видов возбудителей при простой форме ХТ варьировало от 1 до 7 включительно как в основной группе —3,00 [3,00; 4,00], так и в группе сравнения 3,00 [2,00; 4,00] без достоверных различий между группами (p=0,274, U-критерий Манна—Уитни), при ТАФ1 — от 1 до 6 включительно как в основной группе Me 3,00 [2,00; 4,00], так и в группе сравнения — Me 3,00 [2,00; 4,00], без статистически значимых различий между группами (p=0,1274; U-критерий Манна—Уитни).

Исследование циркулирующих аутоантител в крови пациенток обследуемых групп на прегравидарном этапе до лечения показало, что их концентрация статистически значимо не различалась (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика концентраций аутоантител в крови пациенток обследуемых групп, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. * — уровень значимости различий определен по U-критерию Манна—Уитни.

После лечения по поводу ХТ через 4 нед у пациенток основной группы кровь на определение содержания аутоантител была повторно отправлена на исследование, результаты которого показали, что концентрация всех аутоантител статистически значимо снизилась (табл. 4).

Таблица 4. Динамика концентрации аутоантител в крови пациенток основной группы до и после лечения по поводу ХТ, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. * — уровень значимости различий определен по W-критерию Вилкоксона.

При анализе частоты развития осложнений беременности в обследуемых группах (табл. 5) обращает внимание, что самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках произошло у 2 (4,4%) пациенток основной группы и у 8 (19,5%) пациенток группы сравнения (p=0,043, точный критерий Фишера). Шансы на то, что самопроизвольный аборт не произойдет, в основной группе были в 5,212 раза ниже, чем в группе сравнения, различия шансов были статистически значимыми (ОШ 0,192; 95% ДИ 0,038—0,964).

Таблица 5. Осложнения беременности у пациенток обследуемых групп, абс. (%)

Примечание. ПОНРП — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты; МГМ — малая для гестационного возраста масса тела плода.

Ранний токсикоз беременных одинаково часто встречался в обеих группах обследования (p=1,000, точный критерий Фишера), и его частота в основной группе составила 17,8% (n=8), а в группе сравнения 17,1% (n=7). Шансы развития раннего токсикоза между группами не были статистически значимыми (ОШ 1,050; 95% ДИ 0,344—3,206).

Угроза прерывания беременности была диагностирована у 5 (11,1%) беременных основной группы и 13 (31,7%) пациенток группы сравнения. При оценке частоты угрозы прерывания беременности в зависимости от проведения лечения пациенток с ХТ были установлены статистически значимые различия (p=0,032, точный критерий Фишера), а шансы угрозы прерывания беременности в основной группе — в 3,714 раза ниже, чем в группе сравнения, различия шансов были статистически значимыми (ОШ 0,269; 95% ДИ 0,086—0,841).

Не выявлено различий по распространенности многоводия, частота которого в основной группе составила 9,3% (n=4), в группе сравнения — 12,1% (n=4), без статистически значимых различий (p=0,721, точный критерий Фишера). Шансы формирования многоводия в основной группе были в 1,345 раза ниже, чем в группе сравнения, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ 0,744; 95% ДИ 0,172—3,224).

Были установлены различия по частоте развития преэклампсии в зависимости от лечения пациенток с ХТ на прегравидарном этапе (p=0,025, точный критерий Фишера). В основной группе преэклампсия была диагностирована у 3 (7,0%) беременных, в группе сравнения — у 9 (21,9%). Шансы развития преэклампсии в основной группе были в 5 раз ниже, чем в группе сравнения, различия шансов были статистически значимыми (ОШ 0,200; 95% ДИ 0,049—0,812).

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) в основной группе (n=3; 7,0%) встречалась реже, чем в группе сравнения (n=12; 36,4%), различия были статистически значимы (p=0,003, точный критерий Фишера). Шансы на то, что произойдет ПОНРП в основной группе, были в 7,619 раза ниже, чем в группе сравнения, различия шансов были статистически значимыми (ОШ 0,131; 95% ДИ 0,033—0,517).

Частота рождения детей с малой для гестационного возраста массой тела (МГМ) (p=0,026, точный критерий Фишера) в основной группе была достоверно ниже (n=5; 11,6%), чем в группе сравнения (n=11; 3,3%). При этом шансы рождения ребенка с МГМ в основной группе были в 3,8 раза ниже, чем в группе сравнения (ОШ 0,263; 95% ДИ 0,081—0,857).

Преждевременные роды наступили у 4 (9,3%) пациенток основной группы и у 10 (30,3%) пациенток из группы сравнения (p=0,034, точный критерий Фишера). Шансы того, что роды произойдут преждевременно в основной группе были в 4,239 раза ниже, чем в группе сравнения, различия шансов были статистически значимыми (ОШ 0,236; 95% ДИ 0,066—0,839).

Обсуждение

За последнее десятилетие частота осложненного течения беременности значительно увеличилась, и иммунологические нарушения рассматривались как одна из возможных причин. Существует несколько признанных причин, связанных с нарушениями репродуктивной функции, а именно: генетические факторы, аномалии развития и заболевания матки (врожденные пороки развития, полипы эндометрия, миома матки и др.), гормональные и метаболические нарушения (дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет, синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемия и др.), тромбофилия, иммунологические нарушения и мужские факторы, однако почти в 50% случаев привычные потери беременности остаются необъяснимыми.

В настоящее время не вызывает сомнений, что при ХТ небные миндалины являются очагом инфекции, вследствие чего запускаются аутоиммунные процессы. При этом в некоторых публикациях утверждается, что показатели системного иммунитета изменяются несущественно и носят транзиторный характер [22, 23]. По мнению некоторых авторов, специфичных для доказательств аутоиммунного характера воспаления показателей при ХТ не выявлено, а значит, не доказана теория аутоиммунного воспаления [24]. Однако в нашем исследовании анализ динамики циркулирующих аутоантител до и после лечения ХТ на прегравидарном этапе доказал, что их концентрация достоверно снизилась у пациенток, получивших лечение по поводу ХТ. Это, по всей видимости, может быть обусловлено устранением хронического очага инфекции и, как следствие, снижением антигенной нагрузки на иммунную систему женщины.

Анализ частоты развития осложнений беременности показал, что самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках в основной группе происходило значительно реже (4,4%), чем в группе сравнения (19,5%), и различия шансов были статистически значимыми (ОШ 0,192; 95% ДИ 0,038—0,964; p=0,043). Подобные результаты могут быть обусловлены уменьшением аутоиммунной активности и снижением уровня аутоантител после лечения пациенток с ХТ. Таким образом, устранение хронического очага инфекции может рассматриваться как важный этап подготовки к беременности у пациенток с ХТ, особенно в сочетании с осложненным репродуктивным анамнезом.

В настоящем исследовании у женщин без лечения по поводу ХТ самопроизвольные потери беременности составили 19,5%, что несколько ниже результатов других авторов, которые сообщают о 25% самопроизвольных выкидышей на фоне заболевания ХТ [25].

В ряде публикаций сообщается о повышении частоты развития токсикоза на фоне ХТ [25], однако мы не обнаружили этой связи. Частота развития раннего токсикоза беременных была сопоставимой в обеих группах обследования, что подтверждается отсутствием статистически значимых различий (p=1,000). Несмотря на это, в основной группе шансы развития раннего токсикоза оказались выше (ОШ 1,050), однако доверительный интервал (95% ДИ 0,344—3,206) указывает на неопределенность этой оценки. Это может свидетельствовать, что лечение при ХТ не оказывает значимого влияния на риск развития раннего токсикоза.

В целом, полученные результаты демонстрируют тенденцию к снижению риска развития ряда осложнений беременности, таких как угроза прерывания беременности, ПОНРП, рождение детей с МГМ и преждевременные роды, после лечения пациенток с ХТ на прегравидарном этапе. Предполагается, что это может быть связано с тем, что циркулирующие аутоантитела могут «атаковать» клетки трофобласта, нарушая его инвазию в эндометрий и формирование плаценты, что приводит к недостаточной васкуляризации плаценты и развитию осложнений, таких как самопроизвольное прерывание беременности, преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода и ПОНРП. Таким образом, дисбаланс в работе иммунной системы, связанный с циркулирующими антителами, может существенно нарушить ключевые этапы ранней беременности по типу эмбриохориальной недостаточности.

Заключение

Изучение иммунного статуса при отягощенном репродуктивном анамнезе входит в стандарты обследования беременных, однако обследование небных миндалин в целях оценки их влияния на возникновение репродуктивных неудач остается неохваченной областью исследований. По мнению авторов статьи, изучение особенностей клинического течения и консервативного лечения пациенток с ХТ и самопроизвольными репродуктивными потерями иммунного генеза является перспективным направлением для улучшения репродуктивной функции у пациенток с ХТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Свистушкин В.М., Кирющенков П.А.

Сбор и обработка материала — Филипьева П.В., Золотова А.В.

Статистическая обработка — Филипьева П.В., Золотова А.В.

Написание текста — Филипьева П.В.

Редактирование — Свистушкин В.М., Кирющенков П.А., Старцева Н.М.

Authors declare lack of the conflict of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Svistushkin V.M., Kiryushchenkov P.A.

Data collection and processing — Filip’eva P.V., Zolotova A.V.

Statistical processing of the data — Filip’eva P.V., Zolotova A.V.

Text writing — Filip’eva P.V.

Editing — Svistushkin V.M., Kiryushchenkov P.A., Startseva N.M.

¹От франц. commensal — сотрапезник — тип взаимоотношений двух совместно обитающих видов, при котором один из них получает пользу от другого, не причиняя ему вреда.