Введение

Плацентарная дисфункция является основным фактором, способствующим задержке роста плода. Задержка роста плода реализуется за счет хронической гипоксии плода вследствие недостаточной плацентарной перфузии. Нарушение ангиогенеза является наиболее распространенным патогенетическим механизмом, способствующим нарушению развития плода [1, 2]. Задержка роста плода является основной причиной мертворождения, гипотрофии и нарушения антенатального развития нервной системы. Плод обладает способностью реагировать на гипоксию путем адаптивных механизмов, позволяющих регулировать рост на фоне недостатка питательных веществ. Однако при прогрессирующей плацентарной дисфункции гипоксия в ряде случаев приводит к тому, что плод больше не может адаптироваться, и это приводит к развитию дистресса [3, 4].

Частота задержки роста плода составляет 5—10%, при отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе и осложненной беременности — 10—25%. Частота задержки роста плода обратно пропорциональна сроку донашивания беременности и может достигать 60% среди родившихся недоношенными. При массе плода менее 10-го процентиля отмечается более высокий риск перинатальной смертности, а также мертворождения. Наиболее высокий риск данных осложнений наблюдался у плодов с массой тела при рождении менее 3-го процентиля. Задержка роста плода — фактор риска интранатальных осложнений, а также различных, нередко тяжелых, неврологических и ментальных нарушений после рождения [5].

Хроническая плацентарная недостаточность (ХрПН) оказывает непосредственное влияние на развитие нервной системы плода. В результате гипоксии плода происходит перераспределение кровотока, которое направлено на обеспечение жизненно важных органов, в том числе и головного мозга. Маточно-плацентарный комплекс пытается создать условия для развития в первую очередь центральной нервной системы плода, но этих компенсаторных механизмов зачастую бывает недостаточно. Неврологические проявления наиболее часто встречаются у детей, у которых была диагностирована задержка роста. На результаты развития нервной системы влияют сроки реализации плацентарной недостаточности и тяжесть задержки роста плода, гестационный возраст. Задержка роста плода широко связана с уменьшением общего объема мозга и измененным объемом и структурой коры, уменьшением общего количества клеток и дефицитом миелинизации. Внутримозговые связи также могут быть нарушены, о чем свидетельствует дефицит миграции нейронов и снижение интенсивности процесса образования дендритов [6—8].

Немаловажным остается и тот факт, что ХрПН приводит не только к задержке роста плода, но и является причиной развития преэклампсии. Инвазия трофобласта и его способность ремоделировать спиральные артерии матки играют ключевую роль в правильном формировании плаценты, что в свою очередь является залогом успешного прогрессирования беременности. Плацента является переходным органом, который поддерживает развитие плода. Она регулирует газообмен, обмен питательными веществами и отходами между матерью и плодом, а также секретирует многие гормоны, которые важны для роста плода и прогрессирования беременности. Соответственно, при нарушении формирования плаценты нарушается ее эндокринная функция. В результате неадекватной выработки биологически активных веществ плацентой происходит вазоконстрикция сосудов материнского русла с формированием гипертензивных расстройств и преэклампсии. Таким же образом гормональный дефицит приводит к недостаточному росту плода [9, 10].

Целью исследования явилось изучение современных представлений о патогенезе развития плацентарной недостаточности. В ходе исследования проведен детальный систематический анализ современной отечественной и зарубежной литературы, посвященной патогенетическим механизмам развития хронической плацентарной недостаточности. В исследовании использовались такие информационные базы, как: e-library, PubMed, ФИПС с момента создания до декабря 2022 г.

Роль фибриноида в патогенезе плацентарной недостаточности

Фибриноид — это сложное вещество, образованное за счет белков и полисахаридов, распадающихся коллагеновых волокон и основного вещества, а также плазменных белков крови и нуклеопротеидов разрушенных клеток соединительной ткани. В настоящее время в плаценте принято выделять два вида фибриноида (матричный и фибриноидный типы). Образование фибриноида матричного типа считают стереотипной реакцией на повреждение синцитиотрофобласта. Матричный фибриноид накапливается в межворсинчатом пространстве в ответ на снижение перфузии, которая может быть обусловлена нарушением ремоделирования спиральных артерий вследствие недостаточности ранней волны инвазии цитотрофобласта. Ворсины, окруженные фибриноидом, выключаются из кровотока и не участвуют в диффузии газов и метаболитов. Мальперфузия (плодная и материнская) значительно нарушает основную функцию плаценты — диффузию и ярче всего выражается в плацентах плодов с экстремально низкой массой тела. В 2014 г. коллективом зарубежных авторов было показано, что отложение фибрина в плаценте встречается в 9,2% мертворождений и 1,5% живорождений. А профессором А.Г. Франком и соавт. [11] в 2017 г. было доказано, что при скоплении фибриноида, захватывающего более 20% базальной пластины, зачастую наблюдается гипотрофия плода и нередко — преждевременные роды [11], а также мертворождение [12].

Опираясь на вышеперечисленные данные, можно сделать вывод, что фибриноид играет существенную роль в развитии ХрПН. Но остается неясной природа образования фибриноида. Существует ряд исследований, направленных на изучение патогенеза его образования. В качестве маркера был использован CD42b (мембранный белок, основной компонент тромбоцитарного комплекса). Фибриноид фибриноидного типа был связан с тромбоцитарными агрегатами, положительными при иммуноокрашивании CD42b в субхорионных и базальных областях пластинок, обращенных к материнской части кровотока и межворсинчатым пространствам. Следовательно, можно сделать вывод, что локальный застой крови в микроциркуляторном русле, турбулентность или повреждение слоя синцитиотрофобласта могут активировать материнские тромбоциты в плацентарном межворсинчатом пространстве и привести к образованию фибриноида фибриноидного типа. Фибриноид матричного типа не окрашивался CD42b, и он был обнаружен в межворсинчатых пространствах, трофобласте, внутриворсинчатых тканевых областях и сосудистых стенках при децидуальной васкулопатии. На основании данного исследования можно сделать вывод, что фибриноид фибриноидного типа в основном является результатом изменения ламинарного кровотока, что приводит к активации коагуляторных каскадов. Патогенез образования фибриноида матричного типа остается неясным [13, 14].

По мнению J. Guettler и соавт. [15], в процессе образования фибриноида существенную роль играют тромбоциты. Во время беременности количество тромбоцитов уменьшается с каждым триместром, в неосложненных случаях число тромбоцитов снижается примерно на десять процентов в течение всего периода гестации и восстанавливается до прежнего уровня через несколько недель после родов. Время, когда материнские тромбоциты начинают появляться в хориальной ткани, скорее всего совпадает с появлением слабо сплоченных эндоваскулярных трофобластных пробок, локализующихся в капиллярных каналах к середине I триместра. В это время тромбоциты накапливаются в межклеточных промежутках анкерных частей трофобластных колонн и начинают адгезироваться на хорионической пластинке. Это считается нормальным процессом, который способствует развитию плаценты, воздействуя как на экстравиллозный, так и на ворсинчатый трофобластный компонент. Высвобождение тромбоцитарного «груза» в межклеточные промежутки анкерных клеточных колонок может влиять на частичный эпителиально-мезенхимальный переход и инвазивность экстравиллозных трофобластов, а также на отложение фибриноидов в базальной пластине. Активация материнских тромбоцитов на ворсинчатой поверхности приводит к перивиллозному фибриноидному отложению, способствуя формированию развивающихся плацентарных ворсинок и межворсинчатого пространства. Напротив, избыточная активация тромбоцитов на ворсинчатой поверхности приводит к дерегуляции эндокринной активности, стерильному воспалению и местному апоптозу синцитиотрофобласта [15, 16].

Роль соединительнотканной дисплазии в патогенезе плацентарной недостаточности

Проблема дисплазии соединительной ткани (ДСТ), которая вызывает в последние годы повышенный интерес в различных областях медицины, обусловлена широким диапазоном ее частоты от 26 до 80% и разнообразными висцеральными проявлениями. В акушерстве ДСТ также является актуальной проблемой ввиду развития различных осложнений беременности у данной группы пациенток. Комплексное изучение последов при плацентарной недостаточности у пациенток с ДСТ с использованием обзорных методик и иммуногистохимического исследования (ИГХ) матриксных металлопротеиназ (ММП) 2-го и 9-го типов позволило установить снижение средней массы плаценты, увеличение концентрации солей кальция и фибриноида с формированием псевдоинфарктов, отставание созревания ворсинчатого хориона на 2—4 нед с преобладанием ворсин промежуточного типа, а также высокие значения уровней экспрессии ММП 2-го и 9-го типов. Во время беременности ММП являются важными регуляторами ремоделирования сосудов матки. Увеличение ММП 2-го и 9-го типов приводит к дилатации спиральных артерий, что способствует полноценной плацентации. Аномальная экспрессия маточно-плацентарных интегринов, цитокинов и ММП при ДСТ может привести к снижению апоптоза инвазивных клеток трофобласта, неадекватному ремоделированию спиральных артерий и снижению перфузионного давления в матке, что становится причиной ХрПН, а также гипертензивных расстройств во время беременности [17—19].

У пациенток, страдающих ДСТ, интенсивность ИГХ-реакции ММП повышена в синцитиотрофобласте терминальных ворсин и децидуальных клетках, но снижена в трофобласте базальной пластинки. При ХрПН интенсивность экспрессии ММП увеличивается. Важно отметить, что интенсивность экспрессии ММП 2-го и 9-го типов в плацентарной ткани коррелирует с тяжестью ДСТ. Повышение экспрессии ММП сопровождается нарушениями в межклеточной кооперации, вызванными протеолизом компонентов внеклеточного матрикса. Протеолиз влечет за собой структурные нарушения и дисфункцию последа [16, 19, 20]. Помимо изменения экспрессии ММП у пациенток с ДСТ изменяется экспрессия гена ADAMTS5, который кодирует дезинтегрин и ММП. Фермент, кодируемый этим геном, принимает участие в синтезе главного протеогликана хрящевой ткани. В 2016 г. S. Ozler и соавт. [21] доказали, что повышенные уровни ADAMTS5 наблюдались в случаях плацентарной недостаточности. Экспрессия ADAMTS5 выше в группе пациенток с задержкой роста плода, чем в контрольной группе. Наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями ADAMTS5 в сыворотке крови и массой тела при рождении в группе пациенток с задержкой роста плода [21, 22].

Как известно, соединительная ткань является каркасом и для сосудистой стенки. Одной из причин венозной недостаточности, которая часто встречается у беременных, может быть ДСТ. Венозная недостаточность, в свою очередь, связана с повышением окислительных процессов в венозной стенке. В зарубежной литературе есть данные, которые указывают, что повреждение плаценты, обнаруженное у женщин с венозной недостаточностью, характеризуется гиперэкспрессией маркеров окислительного стресса, таких как: NOX1, NOX2 и iNOS (генов, кодирующих различные оксидазы). Ни для кого не секрет, что нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза является ключевым моментом многих патологических состояний. Как основной компонент клеточных мембран липиды играют незаменимую роль в поддержании структурной целостности клеток. Чрезмерное окисление липидов, которое встречается при венозной недостаточности, способствует изменению физических свойств клеточных мембран и может вызвать ковалентную модификацию белков и нуклеиновых кислот, что, в свою очередь, приводит к повреждению плаценты и формированию ХрПН [23—25]. Таким образом, опираясь на все вышеперечисленные данные, можно сделать вывод, что ХрПН является одним из многочисленных проявлений ДСТ.

Роль атероза спиральных артерий в патогенезе плацентарной недостаточности

Физиологическая трансформация с ремоделированием маточных спиральных артерий является ключом к успешной плацентации и нормальному функционированию плаценты. Это сложный процесс, который не ограничивается сложными взаимодействиями между материнскими децидуальными иммунными клетками и инвазией трофобласта в эндометрий. При нормальной беременности гладкомышечные клетки маточно-плацентарных спиральных артерий замещаются вторгающимся трофобластом, а диаметр артерий увеличивается в 5—10 раз. Неполное ремоделирование маточных спиральных артерий связано с формированием ХрПН, которая может проявляться ранней преэклампсией или задержкой роста плода. Нарушение экстравиллозной эндогландулярной и эндовенозной инвазии трофобласта в настоящее время рассматривается в качестве потенциальных факторов, способствующих развитию как преэклампсии, так и задержки роста плода. В последнее время существует мнение, что к нарушению ремоделирования спиральных артерий приводит острый атероз. Острый атероз — это пеноклеточное поражение маточно-плацентарных спиральных артерий, связанное с неполноценным ремоделированием, которое часто встречается при преэклампсии. Он имеет некоторые морфологические сходства с ранними стадиями атеросклероза, но в настоящее время обнаружены несколько молекулярных различий между этими патологическими процессами. Учитывая, что пенистые клетки атеросклеротических поражений возникают из гладкомышечных клеток или макрофагов, существует предположение, что множественные формы воспаления децидуальных сосудов могут вызывать острый атероз. Липид-ассоциированные белки FABP4 (белок, связывающий жирные кислоты), перилипин-2 (белок, связанный с дифференцировкой жировой ткани) и LOX-1 (лектиноподобный окисленный рецептор ЛПНП) участвуют в образовании клеток атеросклеротической пены. Повышенные уровни этих белков в плацентарной ткани были связаны с преэклампсией. Перилипин-2 и FABP4 экспрессируются пенистыми клетками острого атероза, которые похожи на атеросклеротическое поражение. В отличие от атеросклероза LOX-1 не присутствует при остром атерозе, что, возможно, объясняется специфическими для беременности путями к генерации пенистых клеток decidua basalis [26—29].

Роль иммунных клеток в патогенезе плацентарной недостаточности

При имплантации эмбрион экспрессирует аллоантигены отцовского происхождения, что вызывает воспалительный ответ, который может стать причиной неблагоприятного исхода беременности. Для обеспечения полноценной плацентации большое значение имеет активное состояние иммунной толерантности матери, опосредованное регуляторными T-клетками CD4+. Клетки CD4+ ингибируют эффекторный иммунитет, сдерживают воспаление и поддерживают материнскую сосудистую адаптацию, тем самым облегчая инвазию трофобласта. Недостаточное количество CD4+ или их неадекватная функциональная компетентность связаны с идиопатическим бесплодием и повторным выкидышем, а также с более поздними осложнениями беременности, которые являются следствием плацентарной недостаточности (преэклампсия или задержка роста плода) [30, 31].

Преэклампсия и задержка роста плода остаются главными причинами материнской и перинатальной заболеваемости. Доказано, что клетки CD4+ способствуют сосудистому гомеостазу, но влияют ли клетки CD4+ на сосудистые адаптации, необходимые для физиологической беременности, неизвестно. Таким образом, используя мышиную модель истощения CD4+ клеток, A. Care и соавт. [32] в 2018 г. исследовали гипотезу о том, что истощение клеток CD4+ вызывает повышенное воспаление и нарушение функции маточной артерии. Они продемонстрировали, что истощение клеток CD4+ приводит к увеличению резорбции эмбриона и увеличению выброса провоспалительных цитокинов. Функция маточной артерии, которая необходима для обеспечения питательными веществами плаценты и плода, показала дисрегулируемую гемодинамику после истощения клеток CD4+. В пользу этого свидетельствовали повышенные показатели резистентности маточных артерий и усиленное превращение bET-1 (большой эндотелин-1) в активный и мощный сосудосуживающий агент ET-1 (эндотелин-1). Эти данные демонстрируют важную роль клеток CD4+ в модуляции функции маточной артерии во время беременности [32—34].

В поддержку иммунной теории ХрПН A. Berbets и соавт. [35] в 2021 г. были исследованы уровни провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α (ФНО-α, IL-1-β, IL-6), противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) и мелатонина в группе пациенток с задержкой роста плода. Уровни провоспалительных цитокинов в обследуемой группе были достоверно выше, чем в контрольной группе: уровень TNF-α — 10,05±1,35 и 5,60±1,50 пг/мл соответственно (p<0,05); IL-1β — 14,67±2,13 и 3,96±0,92 пг/мл соответственно (p<0,001); IL-6 — 6,91±0,99 и 2,69±0,99 пг/мл соответственно (p<0,05). То же самое относится и к противовоспалительным цитокинам: уровень IL-4 в обследуемой группе был равен 5,97±0,50 пг/мл, в контрольной группе — 3,74±0,62 пг/мл (p<0,05); IL-10 — 11,40±1,50 и 4,70±3,20 пг/мл соответственно (p<0,001). Повышение в сыворотке крови концентрации таких противовоспалительных цитокинов, как IL-4 и IL-10, авторы объясняют активацией компенсаторных механизмов, которые снижают риск преждевременных родов.

В отношении мелатонина обнаружено, что его концентрация значительно снижается, если беременность осложняется задержкой роста плода (в обследуемой группе его концентрация составляла 126,87±14,87 пг/мл, в контрольной группе — 231,25±21,56 пг/мл; p<0,001) [35, 36]. Роль мелатонина во время беременности заключается в том, что он и его метаболиты предотвращают процессы перекисного окисления липидов и апоптоз клеток. Важно отметить, что мелатонин вырабатывается в плаценте, а рецепторы мелатонина 1A и 1B содержатся в ворсинчатых трофобластических клетках человека. Мелатониновые рецепторы 1A и 1B значительно в меньшей степени экспрессируются в плацентарной ткани в случае, если беременность осложняется плацентарной недостаточностью, проявляющейся синдромом ограничения внутриутробного роста плода. Кроме того, отмечается снижение концентрации мелатонина и в пупочной крови у плодов с задержкой роста [37—40].

Роль витамина D в патогенезе плацентарной недостаточности

Витамин D — жирорастворимый витамин, имеющий множество функций, которые важны для роста и развития плода, включая регуляцию дифференцировки клеток и апоптоза, развитие иммунной системы и развитие центральной нервной системы. Его роль в улучшении здоровья матери и снижении риска нарушений развития у плода является важной областью исследований в течение последних нескольких лет. Витамин D, благодаря своим иммуномодулирующим, противовоспалительным, регулирующим гомеостаз кальция функциям оказывает значительное влияние на состояние здоровья матери и плода. Таким образом, концентрация этого жирорастворимого витамина в крови во время беременности имеет решающее значение для здоровья матери, роста скелета плода и оптимальных исходов беременности. Существует несколько эпидемиологических исследований, которые предполагают связь между дефицитом витамина D и задержкой роста плода. Китайские ученые провели исследование взаимосвязи витамина D и ХрПН, которая проявлялась задержкой роста плода. Беременных мышей кормили пищей, бедной витамином D, для создания модели дефицитного состояния этого витамина. Контрольная группа мышей получала профилактические дозы витамина D. Как и ожидалось, масса тела и крестцово-теменной размер были уменьшены у новорожденных мышей, получавших диету с низким содержанием витамина D. Дальнейший анализ показал, что плацентарная пролиферация была ингибирована, а масса плаценты была снижена у мышей, получавших диетическое питание. Активность некоторых факторов роста и насосов для переноса питательных веществ были снижены в плаценте мышей, которые получали витамин D в низкой концентрации. Эти результаты доказывают то, что гестационный дефицит витамина D вызывает плацентарную недостаточность [41—44]. Дальнейшие исследования в этой области продемонстрировали, что задержка роста плода у беременных крыс в группе дефицита витамина D была значительной, структура и функция плаценты были нарушены. К тому же наблюдалась явная воспалительная реакция в плаценте, которая сопровождалась значительным повышением уровня транскрипционного коактиватора YAP-фосфорилирования. In vitro дефицит витамина D значительно ингибировал мигрирующие и инвазивные способности клеток трофобласта, сопровождаясь снижением емкости эпителиально-мезенхимального перехода и увеличением процессов апоптоза [45].

Заключение

В основе ХрПН лежит множество различных звеньев патогенеза, которые можно разделить на корригируемые (дефицит витамина D) и некорригируемые (отложение фибриноида, ДСТ, атероз спиральных артерий, действие иммунных клеток). Все эти факторы приводят к таким акушерским осложнениям, как хроническая гипоксия, задержка роста плода или преэклампсия. Проблемы отложения фибриноида и ДСТ в настоящее время мало исследованы и требуют более детального изучения их роли в патогенезе ХрПН.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А. Мудров

Сбор и обработка материала — А.Г. Сидоркина

Написание текста — А.Г. Сидоркина

Редактирование — В.А. Мудров

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — V.A. Mudrov

Data collection and processing — A.G. Sidorkina

Text writing — A.G. Sidorkina

Editing — V.A. Mudrov

Authors declare lack of the conflicts of interests.