Введение
Климактерический период — это физиологический период жизни женщины, в течение которого доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, сопровождающиеся постепенным снижением функции яичников и прекращением выработки эстрогенов [1, 2]. За несколько лет до полного прекращения овуляций, в период пременопаузы, уровень гонадотропинов в крови постепенно повышается, а эстрогенов и прогестерона — снижается [3, 4]. В результате развивается состояние гипергонадотропного гипогонадизма, которое характеризуется изменением функции лимбической системы, нарушением секреции нейрогормонов, развитием инволютивных и атрофических процессов в репродуктивных и нерепродуктивных органах-мишенях [5].
У большинства женщин в перименопаузе возникает климактерический синдром, симптомы которого начинаются в переходном периоде и достигают своего пика примерно через год после наступления менопаузы [6]. Климактерический синдром — это симптомокомплекс, характеризующийся приливами, потливостью, сердцебиением, нарушением сна, а также различными психическими, поведенческими и эмоционально-аффективными расстройствами, которые развиваются на фоне нарушения процессов адаптации к эстрогендефицитному состоянию [5].
Основные симптомы климактерического синдрома можно разделить на несколько групп:
— вегетососудистые: гипергидроз, головные боли, приливы, озноб, головокружения, тахикардия, симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы;
— психоэмоциональные: раздражительность, сонливость, бессонница, тревога, депрессия, снижение настроения, внимания, ухудшение памяти;
— генитоуринарные и сексуальные: зуд, жжение, сухость во влагалище, диспареуния, дизурия;
— скелетно-мышечные: ускорение потери костной ткани (остеопения, остеопороз), повышение риска переломов, саркопения [1, 5].
В структуре климактерического синдрома вегетососудистые симптомы широко распространены и встречаются у 40—80% женщин, причем наиболее ярким их проявлением являются приливы жара [7]. Большинство эпидемиологических и клинических исследований демонстрируют, что многие женщины испытывают более одного симптома на протяжении разных этапов климактерического периода [8, 9]. Поэтому стоит понимать условность данного разделения и тесную взаимосвязь вегетососудистых и психоэмоциональных нарушений, поскольку представленные симптомокомплексы являются следствием единого патогенетического процесса, вызванного дефицитом эстрогенов и последующим нарушением функций гипоталамо-гипофизарной системы. Более того, в проведенных исследованиях была выявлена корреляционная зависимость между вазомоторными симптомами и эмоционально-психическими нарушениями, такими как бессонница, депрессия, тревога [10—12]. Так, например, частые приливы в течение суток могут нарушать сон и являться причиной хронической бессонницы, и, как следствие, приводить к тревожным и депрессивным расстройствам трудоспособных и социально реализовавшихся женщин, что, безусловно, снижает качество их жизни и заставляет обращаться за медицинской помощью.
К настоящему времени методы лечения пациенток с климактерическим синдромом в основном направлены на восполнение эстрогенодефицита с помощью менопаузальной гормональной терапии (МГТ), нормализацию функции гипоталамо-гипофизарной оси, что приводит не только к устранению вазомоторных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных расстройств, но также способствует профилактике ряда осложнений со стороны различных систем и органов. Однако существует целый ряд абсолютных и относительных противопоказаний к назначению МГТ, которые требуют очень осторожного и взвешенного подхода при выборе заместительной терапии [1, 13, 14].
Помимо менопаузальной гормональной терапии существуют и альтернативные (негормональные) препараты для лечения пациенток с климактерическим синдромом, к которым относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), габапентин, клонидин, селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ), антагонисты рецептора нейрокинина-3 (NK3R).
Одним из таких препаратов негормональной терапии климактерического синдрома является Пинеамин (ООО «ГЕРОФАРМ»), действующее вещество которого представлено полипептидами эпифиза, шишковидного тела (corpus pineale), син. шишковидной железы — PPG (polypeptides of pineal gland), способными восстанавливать нормальную функциональную плотность пинеалоцитов и усиливать синтез эндогенного мелатонина. Механизм действия препарата Пинеамин предположительно основан на том, что индуцированный препаратом синтез эндогенного мелатонина стимулирует активность гонадотропинингибирующего гормона (ГнИГ), который выделяется ГнИГ-синтезирующими нейронами, расположенными в дорсомедиальной области гипоталамуса. Помимо самого ингибирующего воздействия на пульсаторную активность нейронов гипоталамуса, выделяющих гонадотропин-рилизинг гормоны (ГнРГ-нейроны), аксоны ГнИГ-синтезирующих нейронов подходят также к субпопуляции нейронов аркуатного (инфундибулярного) ядра, экспрессирующих альфа-эстрогеновый рецептор (ERα), кисспептин (kiss), нейрокинин В (NKB) и динорфин (Dyn) — так называемые KNDy-нейроны [15]. В постменопаузе KNDy-нейроны подвергаются гипертрофии и экспрессируют в повышенном количестве транскрипты генов кисспептина и нейрокинина B (рис. 1) [15—17].
Рис. 1. Механизм действия препарата Пинеамин.
GnRH — гонадотропин-рилизинг гормон (гонадолиберин); GnIH — гонадотропин-ингибирующий гормон (гонадоингибин); Mlt-R — рецептор мелатонина; KISS-R — рецептор кисспептина; GnRH-R — рецептор гонадолиберина; GnIH-R — рецептор гонадоингибина.
В связи с тем, что KNDy-нейроны находятся в непосредственной близости со структурами преоптического ядра, отвечающими за регуляцию температуры, патологическая гиперактивация KNDy-нейронов в состоянии эстрогенодефицита приводит к возникновению многочисленных эпизодов приливов в течение суток, что также оказывает негативное влияние на психоэмоциональное состояние женщины, приводя к возникновению бессонницы, развитию тревожного и депрессивного состояния [18, 19].
Ранее было показано, что препарат Пинеамин значимо снижает выраженность проявлений климактерического синдрома (депрессии, тревоги, приливов, нарушений сна) на основании оценки индекса Куппермана и при этом не влияет на уровень половых гормонов в организме женщины, следовательно, разрешен к применению при наличии противопоказаний к МГТ [20].
Цель исследования — оценка эффективности лекарственного препарата Пинеамин при лечении женщин с климактерическим синдромом в естественной менопаузе при использовании комплексного подхода в соответствии с актуальными клиническими и регуляторными требованиями для диагностики климактерического синдрома и отдельных его проявлений — вазомоторных и психоэмоциональных. Кроме того, проведение поисковой части исследования и оценка уровня мелатонина сульфата в моче были обусловлены потребностью более детального изучения механизма, лежащего в основе ранее продемонстрированной эффективности препарата Пинеамин.
Материал и методы
Многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное клиническое исследование эффективности препарата Пинеамин (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) при климактерическом синдроме было проведено на базе 14 исследовательских центров на территории Российской Федерации (РФ).
Исследование проводили в соответствии с утвержденным протоколом, рекомендациями Международной конференции по гармонизации (ICH), применимыми нормативами и рекомендациями, касающимися проведения клинических исследований, и этическими принципами Хельсинкской декларации, а также требованиями законов РФ, регламентирующих проведение клинических исследований.
В качестве исследуемой популяции в настоящее исследование были включены женщины в возрасте от 45 до 65 лет, находящиеся в естественной постменопаузе (более 12 мес от момента последней менструации) с проявлениями климактерического синдрома, в том числе имеющие противопоказания к назначению менопаузальной гормональной терапии или отказавшиеся от нее. Пациентки, включенные в исследование, также имели оценку клинических проявлений климактерического синдрома по шкале Грина [5, 21] более 21 балла, а также, в соответствии с критериями включения, от 1 до 2 баллов по системе BI-RADS (стандартизированная шкала оценки результатов маммограммы, УЗИ и магнитно-резонансной томографии по степени риска наличия злокачественных новообразований молочной железы).
Критериями невключения в настоящее исследование являлись следующие: наличие клинически значимых отклонений при гинекологическом осмотре и инструментально-лабораторном обследовании на этапе скрининга, наличие противопоказаний к приему исследуемых препаратов, хирургическая или медикаментозная менопауза, сахарный диабет, индекс массы тела более 30,0 кг/м2, а также любая проводимая гормономодулирующая терапия или прием альтернативных препаратов для коррекции климактерического синдрома менее, чем за 8 нед до скрининга.
В исследование были рандомизированы 94 пациентки: пациентки основной группы (n=46) получали Пинеамин (10 мг), а контрольной (n=48) — плацебо (10 мг). Продолжительность лечебного курса составила 10 дней. Исследование имело параллельный дизайн, что позволило оценить превосходящую эффективность препарата Пинеамин по сравнению с плацебо. Исследование было слепым как для пациенток, так и для врачей-исследователей (клиницистов) и врачей-лаборантов. Выбор данной популяции и дизайна исследования полностью согласуется с текущими требованиями контролирующих органов РФ, Евро-Азиатского экономического союза (ЕАЭС) и Европейского Союза (ЕС).
Период скрининга составлял не более 28 дней. При визите пациенток приглашали в исследовательский центр для первичного обследования. Пациентке в доступной форме предоставляли информацию об исследуемых препаратах и процедурах исследования, и если пациентка была согласна на участие в исследовании, она подписывала форму информированного согласия.
Временные рамки периода лечения составляли 90 дней, а после завершения терапии проводили период последующего наблюдения длительностью 90 дней, в течение которого пациентки не получали терапию исследуемыми препаратами.
Оценку конечных точек эффективности применения препарата проводили на основании анализа общего балла и баллов по подшкалам депрессии, тревоги и вазомоторных симптомов шкалы Грина, анализа уровня депрессии и тревоги шкалы HADS (Hospital anxiety and depression scale) [22, 23], а также общего балла по шкале MENQOL (Menopause-specific quality of life) [24]. Для этого пациенткам было предложено заполнять указанные опросники перед началом введения исследуемых препаратов и во время исследования — на 14-й, 30-й, 90-й и 180-й дни от начала лечения (визиты 3-й, 4-й, 6-й и 7-й).
На 60-й день от начала лечения (визит 5-й) проводили только оценку параметров безопасности — жизненно важных показателей (АД, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела), показателей физикального обследования, а также нежелательных явлений.
Для оценки выраженности вазомоторных симптомов оценивали число приливов в сутки. Симптомы нарушения сна изучали на основании подсчета средней скорости засыпания и среднего числа ночных пробуждений. Для этого в период скрининга и на каждом визите пациентке выдавали дневник регистрации числа приливов в сутки, скорости засыпания и числа ночных пробуждений, где она ежедневно отмечала каждый эпизод прилива, каждое свое ночное пробуждение непосредственно в момент пробуждения с последующим подсчетом общего числа ночных пробуждений каждую ночь, а время засыпания было оценено ретроспективно на утро. Оценку числа приливов, скорости засыпания и числа ночных пробуждений пациентки проводили ежедневно на протяжении 1 недели до визита, причем во время визита врач-исследователь рассчитывал среднее значение за 7 дней.
Для оценки динамики уровня мелатонина сульфата производили забор мочи перед началом лечения, а также на 14-й, 30-й, 60-й и 90-й дни от начала приема исследуемых препаратов, причем образец мочи пациентка приносила с собой на очередной визит, поскольку в соответствии с алгоритмом взятия биоматериала сбор мочи должен был осуществляться сразу после пробуждения.
В качестве исходного значения (baseline) для анализа динамики изменения исследуемых параметров эффективности выступали результаты оценки во время визита рандомизации (визит 2, день 0).
Статистический анализ производили с применением языка программирования для статистической обработки данных R, версия 3.5.1. Непрерывные (количественные) данные проанализированы с помощью числа наблюдений, среднего арифметического (mean), стандартного (среднеквадратического) отклонения (SD). Для сравнения показателей при визитах по сравнению с исходным уровнем использовали t-критерий Стьюдента или критерий Вилкоксона для парных сравнений, в зависимости от результатов проверки соблюдения нормальности распределения в каждой из обследуемых групп.
Результаты
Средний возраст участниц исследования в основной группе составил 53 года, в контрольной — 54 года. Все участницы исследования были сопоставимы по своим демографическим параметрам (p>0,05).
Оценку изменения параметров эффективности проводили путем межгруппового сравнения значений на 14-й, 30-й, 90-й, 180-й дни (3-й, 4-й, 6-й, 7-й визиты, соответственно) относительно исходного уровня.
Оценка по шкале Грина
Для сравнения эффективности исследуемых препаратов важно было убедиться в том, что между исследуемыми группами перед началом лечения отсутствуют значимые различия исходных показателей, которые выступают в качестве конечных точек исследования. По данным проведенной оценки было установлено, что показатели основной группы, получавшей Пинеамин перед началом лечения (день 0, визит 2), были сопоставимы с таковыми контрольной группы по численным значениям суммарного балла по шкале Грина (p=0,418), суммарного балла по подшкале депрессии (p=0,658), подшкале тревоги (p=0,894), а также подшкале вазомоторных симптомов (p=0,202) (табл. 1—4).
Таблица 1. Результаты изменения общего балла оценки по шкале Грина у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 30,43±6,96 | 31,60±6,52 | 0,418 |
| День 14-й | 20,44±6,96 | 24,21±8,76 | 0,023 |
| День 30-й | 18,33±7,45 | 23,06±9,08 | 0,007 |
| День 90-й | 16,16±8,36 | 21,62±9,34 | 0,004 |
| День 180-й | 18,24±8,68 | 21,81±11,41 | 0,035 |
Таблица 2. Результаты изменения суммарного балла оценки по подшкале депрессии шкалы Грина у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 8,09±2,71 | 8,17±2,66 | 0,658 |
| День 14-й | 5,36±2,31 | 6,21±3,27 | 0,057 |
| День 30-й | 4,91±2,51 | 6,00±3,20 | 0,051 |
| День 90-й | 3,98±2,68 | 5,92±3,33 | < 0,001 |
| День 180-й | 4,82±2,67 | 5,81±3,52 | 0,053 |
Таблица 3. Результаты изменения суммарного балла оценки по подшкале тревоги шкалы Грина у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 9,22±2,50 | 9,29±2,43 | 0,894 |
| День 14-й | 6,36±2,36 | 7,23±2,81 | 0,046 |
| День 30-й | 5,53±2,28 | 7,02±3,16 | 0,003 |
| День 90-й | 4,78±2,72 | 6,42±3,54 | 0,011 |
| День 180-й | 5,44±2,86 | 6,46±3,74 | 0,049 |
Таблица 4. Результаты изменения суммарного балла оценки по подшкале вазомоторных симптомов шкалы Грина у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 4,65±1,43 | 5,00±1,29 | 0,202 |
| День 14-й | 3,22±1,52 | 3,92±1,46 | 0,071 |
| День 30-й | 2,82±1,57 | 3,54±1,50 | 0,042 |
| День 90-й | 2,42±1,48 | 3,56±1,53 | < 0,001 |
| День 180-й | 2,38±1,54 | 3,12±1,62 | 0,017 |
В течение периода лечения (дни 14-й, 30-й, 90-й) отмечено более выраженное снижение суммарного балла оценки по шкале Грина у пациенток основной группы по сравнению с таковым в контрольной группе (p=0,023, p=0,007, p=0,004 (см. табл. 1), соответственно) (рис. 2).
Рис. 2. Результаты изменения общего балла оценки по шкале Грина у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05; ** — p<0,01.
К концу периода последующего наблюдения, на 180-й день от начала лечения (визит 7-й), лечение препаратом Пинеамин также приводило к большему снижению суммарного балла по шкале Грина (см. рис. 2) по сравнению с таковым в контрольной группе (p<0,05).
Во время периода лечения на 3-м визите (день 14-й), 4-м визите (день 30-й), а также к концу периода последующего наблюдения на 7-м визите (день 180-й) наблюдали тенденцию к значимому снижению числа баллов оценки по подшкале депрессии шкалы Грина (см. табл. 2) в основной группе (препарат Пинеамин) по сравнению с контрольной группой (плацебо) (p=0,057, p=0,051,p=0,053 соответственно). Статистически значимое снижение числа баллов оценки по подшкале депрессии в группе пациенток, получавших препарат Пинеамин по сравнению с таковым в группе получавших плацебо (p<0,001), зарегистрировано к концу периода лечения — на 90-й день (рис. 3).
Рис. 3. Результаты изменения балла подшкалы депрессии шкалы Грина у пациенток основной и контрольной групп.
*** — p<0,001.
В течение периода лечения (визиты 3-й, 4-й, 6-й) отмечено более выраженное снижение числа баллов по подшкале тревоги шкалы Грина в основной группе (см. табл. 3) по сравнению с контрольной группой (p=0,046, p=0,003, p=0,011 соответственно).
К концу периода последующего наблюдения на 180-й день (визит 7-й) в группе пациенток, принимавших препарат Пинеамин, также наблюдали более выраженное снижение общего балла по подшкале тревоги шкалы Грина (p=0,049) по сравнению с плацебо (рис. 4).
Рис. 4. Результаты изменения числа баллов подшкалы тревоги шкалы Грина у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05; ** — p<0,01.
На 4-м визите (день 30-й) и 6-м визите (день 90-й) периода лечения также отмечено более выраженное снижение числа баллов по подшкале вазомоторных симптомов (см. табл. 4) в группе пациенток, получавших препарат Пинеамин, по сравнению с контрольной группой (p=0,042, p<0,001 соответственно).
К концу периода последующего наблюдения на 180-й день (7-й визит) в основной группе также наблюдали более выраженное снижение числа баллов по подшкале вазомоторных симптомов шкалы Грина по сравнению с таковым в контрольной группе (p<0,05) (рис. 5).
Рис. 5. Результаты изменения числа баллов подшкалы вазомоторных симптомов шкалы Грина у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05; *** — p<0,001.
Оценка уровня депрессии и тревоги по шкале HADS
Перед началом лечения обе обследуемые группы были сопоставимы по показателю как подшкалы депрессии (p=0,450), так и подшкалы тревоги (p=0,731).
Результаты оценки баллов подшкалы депрессии шкалы HADS продемонстрировали, что на 4-м визите (день 30-й) была отмечена тенденция (табл. 5) к появлению значимых различий между обследуемыми группами (p=0,055). И к концу периода лечения, на 90-й день (визит 6-й), применение препарата Пинеамин приводило к более выраженному снижению числа баллов по подшкале депрессии шкалы HADS (p<0,05) по сравнению с таковым в контрольной группе (рис. 6).
Таблица 5. Результаты изменения числа баллов подшкалы депрессии шкалы HADS у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 6,15±3,47 | 5,62±3,26 | 0,450 |
| День 14-й | 5,44±2,84 | 5,29±3,12 | 0,613 |
| День 30-й | 4,71±3,08 | 5,42±3,31 | 0,055 |
| День 90-й | 4,24±2,98 | 5,08±3,39 | 0,034 |
| День 180-й | 4,84±3,53 | 5,31±3,99 | 0,205 |
Рис. 6. Результаты изменения числа баллов подшкалы депрессии шкалы HADS у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05.
При анализе результатов балльной оценки по подшкале тревоги шкалы HADS (табл. 6) на протяжении периода лечения была продемонстрирована тенденция к появлению значимых различий между обследуемыми группами. На 90-й день от начала лечения (визит 6-й) в основной группе наблюдалось более выраженное снижение числа баллов (см. табл. 6) по подшкале тревоги шкалы HADS (p=0,028) по сравнению с таковым в контрольной группе (рис. 7).
Таблица 6. Результаты изменения числа баллов подшкалы тревоги шкалы HADS у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 8,57±3,53 | 8,81±3,27 | 0,731 |
| День 14-й | 6,91±2,63 | 7,65±3,72 | 0,219 |
| День 30-й | 6,24±2,80 | 7,40±3,92 | 0,134 |
| День 90-й | 5,84±3,27 | 7,19±3,42 | 0,028 |
| День 180-й | 6,62±3,40 | 6,92±3,85 | 0,556 |
Рис. 7. Результаты изменения числа баллов подшкалы тревоги шкалы HADS у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05.
Оценка общего балла по шкале MENQOL
Перед началом лечения (день 0) между основной и контрольной группами отсутствовали значимые различия (см. табл. 7) по показателю шкалы MENQOL (p=0,988).
Во время периода лечения пациенток наблюдалась тенденция к значимому снижению показателя шкалы MENQOL в основной группе по сравнению с таковым контрольной группы на 14-й день (p=0,159) и 30-й день (p=0,061, см. табл. 7). К концу периода лечения, на 90-й день (визит 6-й), в основной группе тестируемого препарата было выявлено более выраженное снижение показателя шкалы MENQOL (p=0,010, см. табл. 7) по сравнению с таковым в контрольной группе (рис. 8).
Таблица 7. Результаты изменения балла оценки по шкале MENQOL у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 130,43±28,74 | 132,10±26,88 | 0,988 |
| День 14-й | 105,58±31,21 | 113,12±27,48 | 0,159 |
| День 30-й | 96,02±88,96 | 108,08±34,37 | 0,061 |
| День 90-й | 88,96±33,38 | 106,17±105,19 | 0,010 |
| День 180-й | 98,36±32,61 | 105,19±41,36 | 0,434 |
Рис. 8. Результаты изменения числа баллов по шкале MENQOL у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05.
Оценка числа приливов в сутки
Во время 2-го визита (день 0) между обследуемыми группами отсутствовали значимые различия (табл. 8) при оценке среднего числа приливов в течение суток (p=0,910).
Таблица 8. Результаты изменения среднего числа приливов в сутки у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 6,32±3,53 | 6,38±4,21 | 0,910 |
| День 14-й | 4,31±2,83 | 4,96±3,44 | 0,132 |
| День 30-й | 3,70±2,70 | 4,19±2,89 | 0,114 |
| День 90-й | 3,15±3,00 | 4,13±2,84 | 0,020 |
| День 180-й | 3,09±2,88 | 3,96±3,26 | 0,046 |
В конце периода лечения, на 90-й день, а также в конце периода последующего наблюдения, на 180-й день, было выявлено более выраженное снижение суточного числа приливов у пациенток основной группы по сравнению с этим показателем у пациенток контрольной группы (p=0,020 и p=0,046 соответственно) (рис. 9).
Рис. 9. Результаты изменения среднего числа приливов в сутки у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05.
Оценка параметров сна
Оценку параметров сна проводили на основании анализа средней скорости (времени) засыпания, а также числа ночных пробуждений (табл. 9).
Таблица 9. Результаты изменения средней скорости (времени) засыпания у пациенток обследованных групп, мин
| Показатель | Основная группа M±SD | Контрольная группа M±SD | p |
| Исходный уровень | 30,02±30,42 | 36,92±32,88 | 0,232 |
| День 14-й | 25,44±37,34 | 31,60±31,75 | 0,787 |
| День 30-й | 22,82±40,61 | 23,73±18,86 | 0,811 |
| День 90-й | 14,11±12,78 | 29,67±34,69 | 0,023 |
| День 180-й | 14,56±10,85 | 22,15±18,19 | 0,061 |
Во время 2-го визита, до начала введения исследуемых препаратов, между основной и контрольной группами отсутствовали значимые различия по показателю средней скорости засыпания (p=0,232, см. табл. 9). Однако согласно результатам проведенной оценки было показано, что применение препарата Пинеамин способствовало более выраженному снижению среднего времени засыпания на 90-й день от начала лечения по сравнению с этим показателем в контрольной группе (p=0,023, см. табл. 9, рис. 10).
Рис. 10. Результаты изменения средней скорости (времени) засыпания у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05.
По показателю среднего числа ночных пробуждений (табл. 10) перед началом лечения обследуемые группы были также сопоставимы (p=0,800). Статистическая значимость различий между группами в среднем числе ночных пробуждений была достигнута к концу периода лечения на 90-й день (p=0,001), а также в конце периода последующего наблюдения на 180 день (p=0,028, см. табл. 10, рис. 11).
Таблица 10. Результаты изменения среднего числа ночных пробуждений у пациенток обследованных групп, M±SD
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | p |
| Исходный уровень | 2,46±1,20 | 2,52±1,24 | 0,800 |
| День 14-й | 1,63±1,02 | 1,90±1,30 | 0,221 |
| День 30-й | 1,33±1,14 | 1,61±0,99 | 0,126 |
| День 90-й | 1,18±1,14 | 1,90±1,35 | 0,001 |
| День 180-й | 1,24±1,16 | 1,84±1,21 | 0,028 |
Рис. 11. Результаты изменения среднего числа ночных пробуждений у пациенток основной и контрольной групп.
* — p<0,05; ** p<0,01.
Оценка уровня мелатонина сульфата в моче
До начала введения препарата Пинеамин обследуемые группы были сопоставимы по уровню мелатонина сульфата в моче (p=0,513). Результаты проведенной оценки продемонстрировали, что применение препарата Пинеамин приводило к значимому повышению уровня мелатонина сульфата в моче у пациенток основной группы по сравнению с таковым у пациенток контрольной группы на 90-й день от начала лечения (p=0,002) (рис. 12).
Рис. 12. Результаты изменения концентрации мелатонина сульфата в моче пациенток основной и контрольной групп.
В связи с этим был проведен подсчет корреляционного коэффициента между уровнем мелатонина сульфата и числом приливов на 90-й день от начала лечения. Была выявлена обратная корреляционная зависимость между средним числом приливов за сутки и концентрацией мелатонина сульфата в моче (линейный коэффициент (B) = ‒0,0046, коэффициент корреляции — 0,27, p=0,009). Учитывая полученные результаты по данным оценки частоты приливов, можно сделать вывод о том, что более высокий уровень образования эндогенного мелатонина сульфата приводит к снижению частоты приливов в течение суток, что непосредственно соотносится с потенциальным механизмом действия препарата Пинеамин при лечении пациенток с климактерическим синдромом.
Обсуждение
Климактерическая шкала Грина является удобным диагностическим инструментом и позволяет комплексно оценить различные симптомы эстрогенодефицита, выступая в качестве скринингового или динамического метода оценки выраженности менопаузальных симптомов в процессе лечения [5, 21]. Результаты оценки эффективности препарата Пинеамин по шкале Грина продемонстрировали, что препарат обладает доказанной эффективностью в отношении снижения симптомов депрессии, тревоги и вазомоторных нарушений, причем значимые различия между группами были достигнуты как при оценке общего балла, так и при анализе отдельных подшкал шкалы Грина.
Поскольку психическое здоровье играет одну из основных ролей в социальной адаптации женщины в постменопаузе, для более точной оценки психоэмоциональных нарушений была также использована госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS [22, 23]. Полученные по шкале HADS результаты подкрепляют ранее продемонстрированные данные оценки отдельных подшкал шкалы Грина и позволяют сделать вывод о том, что в группе, получавшей препарат Пинеамин, по сравнению с группой, получавшей плацебо, наблюдается статистически значимое снижение проявлений тревоги и депрессии.
Опросник MENQOL, разработанный в 1996 г., является также ценным методом для оценки качества жизни женщин в период менопаузы [24]. Применение препарата Пинеамин позволило достичь более выраженного снижения общего количества баллов по шкале MENQOL, по сравнению с таковым в контрольной группе, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении устранения вазомоторных, психосоциальных нарушений и повышения физических и сексуальных функций, и, соответственно, повышения качества жизни женщин, что и является приоритетом в ведении пациенток в новом для них периоде жизни.
Применение препарата Пинеамин приводит к нормализации параметров сна, способствуя как более быстрому засыпанию, по сравнению с плацебо, так и снижению среднего количества ночных пробуждений.
Эффективность препарата Пинеамин оказалась значительно более высокой на 90-й день от начала лечения, что выражается в снижении количества приливов в течение суток и непосредственно коррелирует с повышением на 90-й день от начала лечения уровня мелатонина сульфата в моче пациенток, получавших Пинеамин.
Выявленная обратная корреляционная зависимость числа приливов и уровня эндогенного мелатонина подтверждает гипотезу о механизме действия препарата Пинеамин — индуцирующем действии этого препарата на синтез эндогенного мелатонина.
Заключение
Результаты проведенного клинического исследования тестируемого препарата Пинеамин (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) в сравнении с применением плацебо позволили сделать следующие выводы.
Применение препарата Пинеамин приводит к комплексному облегчению течения климактерического синдрома: снижению выраженности вазомоторных симптомов (числа приливов), проявлений тревоги и депрессии (как при оценке по шкале Грина, так и при оценке по шкале HADS), а также улучшению качества сна, снижению числа ночных пробуждений и увеличению скорости засыпания.
Большинство данных эффектов проявляются на 90-й день после начала лечения, что свидетельствует о продолжительном эффекте препарата Пинеамин.
Применение препарата Пинеамин приводит к повышению уровня мелатонина сульфата в моче, что подтверждает ранее полученные данные, и, вероятно, лежит в основе механизма действия этого препарата.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Н. Касян
Сбор и обработка материала — М.И. Ярмолинская, А.С. Петросян, В.Н. Касян, Н.А. Татарова
Статистическая обработка данных — А.С. Петросян, В.Н. Касян, Н.А. Татарова
Написание текста — М.И. Ярмолинская, А.С. Петросян, В.Н. Касян, Н.А. Татарова
Редактирование — М.И. Ярмолинская, А.С. Петросян, В.Н. Касян, Н.А. Татарова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.