Введение

При использовании самых строгих диагностических критериев синдром поликистозных яичников (СПЯ) остается распространенным эндокринным расстройством, поскольку встречается почти у каждой 10-й женщины репродуктивного возраста [1, 2]. В последнее время появляется все больше данных, что так называемое материнско-эмбриональное окружение может играть важную роль в программировании развития некоторых заболеваний у взрослых лиц в результате взаимодействия определенных эндокринных/паракринных и генетических/эпигенетических факторов [3].

Подготовка пациенток с СПЯ к беременности (самостоятельной или с помощью вспомогательных репродуктивных технологий) представляет непростую задачу, так как при этом заболевании повышаются риски не только для женщин, но и для их потомства.

Появляется все больше данных о развитии расстройств аутического спектра (РАС) у детей пациенток с СПЯ [4—7]. Эта проблема приобретает особую важность, поскольку, по данным ADDM (Autism and Developmental Disabilities Monitoring) Network, в США частота этих нарушений неуклонно растет: в 2012 г. они встречались у одного из 68 детей в возрасте 8 лет и старше, а в 2014 г. — уже у одного из 59 детей [8].

Получены доказательства влияния повышенного уровня андрогенов у матерей с СПЯ в пренатальный период на развитие центральной нервной системы и фенотипа РАС у потомства [6, 7]. Обнаружена более высокая частота заболеваний, связанных с повышенным содержанием андрогенов, включая СПЯ, у женщин, имеющих детей с РАС. S. Hergüner и соавт. показали, что частота выявления аутичных черт у детей пациенток с СПЯ была выше, чем у женщин контрольной группы, что поддерживает гипотезу, согласно которой предродовое воздействие высоких уровней андрогенов может быть вовлечено в патогенез РАС у потомства [6]. Результаты систематического обзора и метаанализ данных 10 клинических исследований с участием 33 887 детей с РАС и 321 661 детей без этих нарушений показали, что диагноз СПЯ у матери связан с повышением в 1,66 раза вероятности возникновения РАС у потомства (95% доверительный интервал — ДИ 1,51—1,83; p=1,99·10^–25 в 7 исследованиях, I²=0%, τ²=0]. У пациенток с СПЯ вероятность иметь ребенка с диагностированными РАС была в 1,78 раз выше (95% ДИ 1,10—2,87; p=0,0179 в 5 исследованиях, I²=85,4%, τ²=0,2432) по сравнению с таковой у пациенток без этого заболевания [7].

Контрацепция у женщин с СПЯ и возможная профилактика РАС

Согласно современным рекомендациям у сексуально-активных пациенток с СПЯ, страдающих от проявлений гиперандрогении и нарушений менструального цикла, необходимо применять комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) в качестве терапии первой линии [1, 2, 34]. При этом не отдается предпочтение конкретному гормональному контрацептиву по отношению к другим препаратам этого класса, что, по-видимому, объясняется недостатком прямых сравнительных клинических исследований, за исключением мнения экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology), которые рекомендуют применение препаратов с антиандрогенными прогестинами [9].

Появляется все больше данных, что характеристики прогестинов могут иметь большое значение для повышения эффективности лечения при проявлениях гиперандрогении у женщин с СПЯ. КОК, содержащие прогестины антиандрогенного действия, могут иметь значительные преимущества за счет ингибирования андрогенных рецепторов и активности фермента 5α-редуктазы, а значит преобразования более слабых форм андрогенов в наиболее активный дигидротестостерон [10, 11]. Благодаря сочетанию антиандрогенных и антиминералокортикоидных эффектов прогестина, КОК с дроспиреноном (ДРСП) по сравнению с другими препаратами этого класса [12, 13] оказывают дополнительное благоприятное влияние на следующие взаимосвязанные нарушения: клиническую/биохимическую гиперандрогению, дислипидемию, инсулинорезистентность (ИР) и композиционный состав тела (профилактика висцерального ожирения), что крайне важно для пациенток с СПЯ. Независимо от наличия ожирения основанная на ИР метаболическая дисфункция является ключевым патогенетическим звеном СПЯ, поэтому свойства ДРСП как конкурента альдостерона имеют ключевое значение. Изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вносят значительный вклад в развитие ИР, которая приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии и, в свою очередь, активирует образование андрогенов в яичниках и в коре надпочечников [14, 15].

Преимущества КОК с фолатами в свете рассматриваемой проблемы

Использование в качестве метода контрацепции ДРСП-содержащих КОК с фолатами у пациенток с СПЯ может иметь значительные преимущества. В результате многих исследований у пациенток с СПЯ обнаружены повышенные уровни токсичного промежуточного продукта фолатного цикла — гомоцистеина, хотя биологическая природа взаимосвязи между гипергомоцистеинемией и такими ключевыми характеристиками СПЯ, как ожирение, ИР и гиперандрогения пока неясны [16]. Систематические обзоры и метаанализы многочисленных рандомизированных клинических исследований показали, что добавка фолатов приводит к значимому снижению уровня инсулина и показателя HOMA-IR у пациенток с различными метаболическими расстройствами, характерными и для СПЯ [17, 18]. Аргументом в пользу применения именно КОК с фолатом у пациенток, получающих комбинацию КОК и метформин, являются результаты систематического обзора и метаанализа, показавшие, что прием метформина может приводить к повышению уровня гомоцистеина в группе лиц, не получавших добавок фолатов [19].

Что касается здоровья потомства, в последнее время появляется все больше аргументов в пользу приема фолатов женщинами репродуктивного возраста, страдающими ожирением, артериальной гипертензией или нарушением углеводного обмена, способствующих в случае достижения адекватного фолатного статуса снижению риска метаболических расстройств или повышенного артериального давления у их детей [20—22].

В свете рассматриваемой проблемы большой интерес представляют результаты нескольких исследований, в ходе которых проводилось изучение возможной взаимосвязи между приемом добавок фолатов матерями и риском развития РАС у их потомства [23, 24]. Авторы крупного норвежского научного исследования (Norwegian Mother and Child Cohort Study), включавшего более 85 тыс. женщин и их детей, родившихся в период 2002—2008 гг., получили данные о любых пищевых добавках или витаминах, которые женщины принимали за несколько недель до гестации и в первые ее 2 мес (критический период органогенеза) [23]. У 270 детей в возрасте от 3 до 10 лет были выявлены различные признаки РАС (у 114 детей диагностирован аутизм). Скорректированный относительный риск (скорр. ОР) развития РАС у детей, матери которых принимали добавки фолатов в указанные выше сроки, составил 0,61 (95% ДИ 0,41—0,90), что значительно ниже по сравнению с таковым у детей, матери которых их не получали, что составило в процентном отношении 0,10 и 0,21% соответственно (т.е. РАС у детей при получении добавок фолатов матерью встречались в 2 раза реже) [23].

Израильское исследование случай—контроль включало 45 300 детей, родившихся между 1 января 2003 г. и 31 декабря 2007 г., которые наблюдались вплоть до 26 января 2015 г. для оценки риска развития РАС [24]. К концу наблюдения средний возраст детей составил 10,0±1,4 года, и диагноз РАС был поставлен 572 (1,3%) детям. Использование матерями добавок фолатов (возможно, в составе поливитаминов) перед наступлением беременности и во время нее статистически значимо снижало вероятность диагностирования РАС у их детей: ОР 0,39 (95% ДИ 0,30—0,50; p<0,001) и ОР 0,27 (95% ДИ 0,22—0,33). Исследователи пришли к заключению, что применение матерями фолатов в виде пищевых добавок или поливитаминов до и во время беременности снижает риск развития РАС у потомства.

Одним из возможных объяснений приведенных данных могут явиться результаты нескольких исследований, показавших, что наличие полиморфизма гена, кодирующего ключевой фермент в обмене фолатов — метилентетрафолатредуктазу (MTHFR), повышает частоту развития аутизма у детей [25, 26]. В таких случаях требуется большее количество фолатов для нормального развития центральной нервной системы в эмбриональный период.

В связи с изложенным сохраняется острая потребность в разработке дополнительных стратегий обеспечения организма женщин репродуктивного возраста достаточным количеством фолатов. Используя КОК с фолатом, женщина встраивает прием рекомендуемой дозы этих веществ в повседневную контрацепцию и подходит к планируемой беременности с надлежащим запасом фолатов. Метафолин, который входит в состав ДРСП-содержащих контрацептивов, используется в организме напрямую, независимо от генетических вариантов ферментов, преобразующих фолаты, что является его ключевым преимуществом. В первые месяцы наступившей беременности можно продолжить прием добавок фолатов в виде монотерапии или поливитаминов, содержащих необходимую дозу этих веществ.

Для пациенток с СПЯ, которые часто страдают ожирением, артериальной гипертензией или нарушением углеводного обмена, важным является не только собственное здоровье, но и здоровье их потомства при планировании беременности. D. Doherty и соавт. [4] изучали влияние СПЯ на акушерские и перинатальные исходы, а также на состояние здоровья потомства в детском возрасте. Наличие СПЯ у матери коррелировало с повышением риска гос-питализации детей по поводу метаболических нарушений (7,9% против 5,3%; ОР 1,43; 95% ДИ 1,26—1,65) и заболеваний нервной системы (9,4% против 6,9%; ОР 1,17; 95% ДИ 1,03—1,33) по сравнению с этими показателями у детей, матери которых без СПЯ [4]. Таким образом, у этих женщин существует предрасположенность к неблагоприятным последствиям для здоровья потомства.

Используя базу данных системы здравоохранения Западной Австралии, исследователи провели сравнение возможных последствий для потомства при наличии СПЯ у 2566 женщин (отобранные случайным образом и сходные по возрасту 2566 пациенток составили контрольную группу) [32]. Для потомства женщин с СПЯ был характерен более высокий риск развития преждевременных родов (15,5% против 7,6%; ОР 1,74; 95% ДИ 1,53—1,98), риск подвергнуться постнатальной госпитализации (14,1% против 7,9%; ОР 1,21; 95% ДИ 1,05—1,40), иметь пороки развития (6,3% против 4,9%; ОР 1,20; 95% ДИ 1,03—1,40), в основном сердечно-сосудистые (1,5% против 1,0%; ОР 1,37; 95% ДИ 1,01—1,87) и урогенитальные дефекты (2,0% против 1,4%; ОР 1,36; 95% ДИ 1,03— 1,81). Кроме того, потомство женщин с СПЯ имело более высокие скорректированные риски госпитализации в более отдаленные сроки по поводу метаболических расстройств (7,9% против 5,3%; отношение шансов — ОШ 1,43; 95% ДИ 1,26—1,65) [32].

Однако остается неясным, отмечается ли у всех женщин с СПЯ повышение риска развития неблагоприятных исходов для потомства или имеют значение только определенные фенотипические признаки этого заболевания — этот вопрос требует дальнейшего изучения. В любом случае наличие СПЯ у матери предрасполагает к худшим исходам для здоровья ее потомства.

Врачи хорошо знают, что прием фолатов при планировании беременности снижает риск тяжелых врожденных нарушений плода, к которым относятся дефекты нервной трубки и пороки сердца [27, 31, 33]. Мало известно о снижении риска развития метаболических расстройств или повышения артериального давления у детей, матери которых страдают ожирением, артериальной гипертензией или нарушением углеводного обмена, характерными для пациенток с СПЯ. В связи с этим большой интерес представляют результаты крупных когортных проспективных исследований, в которых изучались эти вопросы [29].

В исследование Boston Birth Cohort были включены 1517 пар мать—ребенок [4]. Средний возраст матерей (стандартное отклонение — СО) во время беременности составил 28,6±6,5 года, детей при последнем обследовании — 6,2±2,4 года. Наибольший риск развития ожирения (ОШ 3,05; 95% ДИ 1,91—4,86) отмечался у детей, матери которых страдали ожирением и при этом имели низкие концентрации фолатов по сравнению с детьми, матери которых были с нормальной массой тела и достаточным уровнем этих веществ. Однако при рассмотрении данных только женщин с ожирением исследователи обнаружили, что при наличии адекватного уровня фолатов у матери (больше 20 нмоль/л) ожирение у детей встречалось на 43% реже (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,34—0,95), чем у детей, матери которых имели более низкие уровни этих веществ (меньше 20 нмоль/л). В исследовании ABCD (Amsterdam Born Children and their Development study) в парах мать—ребенок (n=1950) авторы изучали статус фолатов и витамина B₁₂ в ранние сроки гестации (в среднем на 13-й неделе) у матерей и здоровье их детей в возрасте 5—6 лет (индекс массы тела — ИМТ, уровень артериального давления, глюкозы и триглицеридов в крови) [27, 28]. Было показано, что низкие уровни фолатов в ранние сроки беременности у матерей коррелировали с более высокими показателями ИМТ у их детей.

В рамках Boston Birth Cohort авторы провели еще одно исследование в парах мать—ребенок (n=1290) и показали, что у матерей с риском развития кардиометаболических осложнений (ожирение в 25,1%, артериальная гипертензия в 14,6% и сахарный диабет 2-го типа в 11,1% случаев) у 28,7% детей к 3—9 годам отмечалось высокое систолическое артериальное давление [28]. Было показано, что более высокие уровни фолатов у этих женщин были связаны со снижением вероятности повышения артериального давления на 40% у их потомства по сравнению с таковой у женщин с более низкими уровнями этих веществ. Хотя результаты этого исследования не демонстрируют наличие причинно-следственной связи между содержанием фолатов у матери и гипертензивными нарушениями у потомства, их следует принять во внимание.

Проблема повышения артериального давления у детей в последнее десятилетие тесно связана с эпидемией детского ожирения [30]. По данным многих исследований, более высокое потребление фолатов в виде пищевых добавок до беременности и на ранних ее сроках снижало риск развития самопроизвольных абортов, преэклампсии, преждевременных родов и низкой массы тела плода для своего гестационного возраста, т.е. нарушений, характерных для пациенток с СПЯ [31]. Согласно текущим рекомендациям необходимо начинать прием добавок фолатов не позднее чем за месяц до наступления беременности и продолжать в течение первых 2—3 мес гестации.

Назначая КОК с фолатами, можно решить не только проблемы ановуляторных кровотечений и гиперандрогенных нарушений на фоне стабильного метаболического состояния, но и позаботиться о здоровье будущего потомства пациенток. У женщин с ожирением на фоне СПЯ зачастую требуются повышенные дозы фолатов. Кроме того, ожирение является дополнительным фактором, который осложняет наступление беременности и повышает риски развития различных осложнений беременности и родов.

В метаанализе 12 наблюдательных исследований у женщин с ИМТ больше 30 кг/м² по сравнению с женщинами с ИМТ меньше 25 кг/м² отмечалось повышение риска ранних потерь беременности (ОР 1,89, 95% ДИ 1,14—3,13) вне зависимости от способа зачатия — естественного или при помощи вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Частота развития гестационного сахарного диабета повышается на 0,92% на каждый 1 кг/м² свыше идеального ИМТ, а характерные для СПЯ резистентность к инсулину и гиперинсулинемия повышают эти риски еще больше. Масса тела и ИМТ матери являются независимыми факторами риска развития преэклампсии и гестационной гипертензии.

Ожирение увеличивает риск развития преждевременных родов, причем как спонтанных, так и по медицинским показаниям, осложняет и течение самих родов. Более того, доказано, что наличие ожирения повышает риск развития различных патологий развития плода и приводит к увеличению риска внутриутробной гибели плода, мертворождения и смерти новорожденного. В то же время результаты когортных исследований продемонстрировали снижение риска развития различных осложнений беременности (в частности, преэклампсии, ранних потерь беременности, преждевременных родов) после снижения массы тела. Снижение массы тела на этапе планирования беременности необходимо для оптимизации репродуктивной функции и улучшения исходов беременности у женщин с ожирением. Для восстановления регулярной менструальной функции и овуляции, а также для снижения риска развития осложнений беременности в большинстве случаев достаточно снизить массу тела на 10—15% от исходной или уменьшить ИМТ на 2—5 кг/м² от начального.

Получение новых знаний по рассматриваемому вопросу позволит разработать новые клинические стратегии, направленные на улучшение эндокринно-метаболического статуса женщин с СПЯ до и во время беременности, минимизировать риск развития не только метаболических расстройств, но, возможно, и расстройств аутического спектра у их детей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Я.З. Зайдиева

Сбор и обработка материала — Я.З. Зайдиева, Е.В. Кручинина

Написание текста — Я.З. Зайдиева, Е.В. Кручинина

Редактирование — Я.З. Зайдиева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Ya.Z. Zaidieva

Data collection and processing — Ya.Z. Zaidieva, E.V. Kruchinina

Text writing — Ya.Z. Zaidieva, E.V. Kruchinina

Editing — Ya.Z. Zaidieva

Authors declare lack of the conflicts of interests.