Миома матки является одним из самых распространенных доброкачественных заболеваний женских половых органов [1—3]. По поводу миомы матки выполняется до 50—70% оперативных вмешательств в гинекологических стационарах России, из которых 60,9—95,5% приходится на радикальные операции, в том числе и в репродуктивном возрасте (24 года, или 26,8%). Миома матки — причина выполнения 60% гистерэктомий из 600 000 операций, производимых ежегодно в Соединенных Штатах [4].

Патогенез роста миоматозных узлов до конца не изучен и до сегодняшнего дня остается спорным и неоднозначным. Половые стероиды, являясь физиологическими регуляторами клеточной пролиферации миометрия, играют ключевую роль в патогенезе развития лейомиомы.

Обычно заболевание диагностируется у 20—25% женщин репродуктивного возраста [5, 6], более чем у 60% пациенток пременопаузального возраста, и основными клиническими проявлениями являются маточные кровотечения и тазовые боли. Также опухоль может быть причиной бесплодия и осложнений беременности. При миомах могут наблюдаться имитация или маскировка злокачественных опухолей.

Хирургическое лечение до сих пор является основным методом лечения больных с миомой матки, чаще всего применяются миомэктомия или экстирпация матки в зависимости от возраста и репродуктивного статуса пациентки. Медикаментозная терапия на сегодняшний день применяется в качестве симптоматической терапии при миомах небольших размеров.

Поиск новых альтернативных методов лечения миомы матки, не снижающих фертильность женщин, очень актуален. Влияние на функцию яичников и эндометрия различных методов лечения больных с миомой матки до сих пор неоднозначно.

Консервативное лечение приемлемо и достаточно эффективно в любом возрасте до наступления менопаузы, но особенно важно в репродуктивном периоде. Оно должно быть комплексным и направленным на различные звенья патологического процесса с учетом выявленных нарушений. На всех этапах наблюдения и лечения больных с миомой матки необходимо соблюдение максимальной онкологической настороженности [7, 8].

Существует несколько нехирургических методов лечения больных с миомой матки: гормональный (контрацептивы — пероральные препараты или внутриматочные устройства, прогестины, даназол, ингибиторы ароматазы, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — а-ГнРГ, аналоги мифепристона) и негормональный (для кратковременного облегчения симптомов) — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или антифибринолитики [9—11].

В связи с таким состоянием вопроса о медикаментозном лечении больных с миомой матки логично продолжались исследования в этом направлении. Улипристала ацетат (УА) является первым в своем классе пероральным селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМРП). Он обратимо блокирует прогестероновые рецепторы в тканях-мишенях. Согласно представленным публикациям в New England Journal of Medicine, прием этого препарата 1 раз в день в течение 12 нед (в сравнении с инъекциями а-ГнРГ) способствовал остановке маточного кровотечения, коррекции анемии и уменьшению объема миомы. УА улучшает качество жизни и не оказывает кастрационных побочных эффектов в отличие от а-ГнРГ [2, 3, 11—14].

Цель нашего исследования — оптимизация тактики ведения пациенток с миомой матки с использованием в качестве предоперационной подготовки СМПР (улипристала ацетата).

Проведен анализ комплексного обследования и лечения 215 пациенток позднего репродуктивного возраста с миомой матки, которые находились на стационарном лечении с 2011 по 2014 г. в гинекологическом отделении ГКБ № 50 Москвы, являющейся клинической базой кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Из общего числа пациенток выделены 60 женщин с симптомной миомой матки (с циклическими или ациклическими кровянистыми выделениями из половых путей, с постгеморрагической анемией и симптомами сдавления соседних органов), получивших гормональную терапию в предоперационном периоде. Среди этих больных 30 пациенток получали 13-недельное лечение СМПР — УА в суточной дозе 5 мг (1-я группа), 30 пациенток получали лечение а-ГнРГ (бусерелина ацетат) в дозе 3,75 мг внутримышечно 3 раза с интервалами в 28 дней (2-я группа). Контрольную группу составили 10 пациенток, которые предпочли оперативное лечение без предварительной консервативной терапии. Возраст всех обследуемых женщин составил от 35 до 45 лет. Диагноз миомы матки был подтвержден у всех пациенток гистологически.

У всех 215 пациенток проводилась оценка анамнестических данных, выявлялись факторы риска развития миомы матки, учитывались клинико-анатомические данные, проводился гинекологический осмотр, выполнялись клинико-лабораторные исследования, УЗ-исследование органов малого таза. Пациенткам, получившим гормональную терапию перед оперативным лечением, проводилось раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии для исключения гиперпластических процессов в эндометрии. Впоследствии всем пациенткам было проведено оперативное лечение в соответствии с показаниями и в необходимом объеме.

Объем оперативного вмешательства выбирался в зависимости от возраста пациентки, заинтересованности в репродуктивной функции, количества и локализации миоматозных узлов, а также в соответствии с информированным согласием пациентки на выполнение оптимального объема и предлагаемого хирургического доступа.

В ходе операции производился забор материала для комплексного гистологического и иммуногистохимического исследования.

Критерии оценки эффективности предоперационной терапии включали характер кровотечения, изменение размеров матки и миоматозных узлов по сравнению с исходными (на основании данных ультразвукового исследования, проводившегося 1 раз в 4 нед, и данных магнитно-резонансной терапии органов малого таза, полученных до начала лечения и по его окончании), также оценивались симптомы миомы матки и качество жизни до проводимой терапии и после нее. Уровень гемоглобина, гематокрита измерялись при каждом визите. Критерии оценки эффективности оценивались каждые 4 нед.

Маточные кровотечения оценивали с помощью графической шкалы оценки менструальной кровопотери (pictorial bloodloss assessment chart — PBAC) [15, 16].

Сравнительная оценка эффективности применения улипристала ацетата и бусерелина проводилась по сывороточному уровню эстрадиола на 13-й неделе лечения и процентному соотношению пациенток с умеренными или выраженными «приливами» в ходе лечения. Частота и тяжесть неблагоприятных явлений, по данным спонтанных сообщений или выявленных с помощью общих вопросов, регистрировалась в специальных формах при каждом визите.

Толщина эндометрия и яичников оценивались методом ультразвукового исследования перед началом лечения, а также на 5-й, 9-й и 12-й неделях лечения.

При анализе анамнестических данных нами было выявлено наличие неблагоприятных факторов, вызывающих опухолевый рост. Наиболее частыми из этих факторов были следующие: хронические воспалительные заболевания органов малого таза (30% наблюдений), отсутствие родов и лактации в анамнезе (12%), указание на аборты в анамнезе (16%), наличие образования кист и кистом яичников (12%).

Анализ полученных нами данных, согласующихся с уже имеющимися в литературе, показал, что основной жалобой у пациенток с миомой матки являлись циклические и ациклические кровотечения (80%), которые приводили к развитию постгеморрагической анемии различной степени тяжести. Также больные отмечали наличие болевого синдрома в малом тазу, который мы оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). По этому показателю все пациентки были разделены на две группы: болевой синдром до 5 (35%) баллов по ВАШ и болевой синдром более 5 (65%) баллов по ВАШ (рис. 1).

В зависимости от периода времени, прошедшего от момента выявления миомы матки до начала проводимого лечения пациентки были разделены на две группы: 1-я группа — до 5 лет — 46 (21,4%) случаев; 2-я группа — более 5 лет — 169 (78,6%). Среди всех обследованных пациенток только 20 (9,3%) женщин отметили использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в течение жизни и 3 пациенткам была поставлена внутриматочная рилизинг-система Мирена с целью стабилизации размеров миоматозного узла.

При проведении гинекологического исследования в динамике наблюдения размеры матки обследованных больных колебались в пределах от нормальных до размеров, соответствующих 16 нед беременности. Небольшое увеличение матки, соответствующее 5—7-недельной беременности, выявлено у 74 (34,4%) пациенток, 8—12-недельной беременности — у 97 (45,1%) и соответствующее более 12- и до 16-недельной беременности — у 44 (20,5%) больных с миомой матки.

Количество баллов по шкале РВАС за 4 нед мы вычисляли суммированием ежедневных значений РВАС в течение 28 дней. Меноррагия определялась как количество баллов по шкале РВАС более 100. Среднее значение РВАС в 1-й группе составило — 355 баллов, а во 2-й группе — 414 баллов. Уровень гемоглобина у женщин 1-й группы был ниже нормы и составил 92,5± 12,8 г/л; во 2-й группе — 102±12,5 г/л.

По результатам проведенного нами исследования обе схемы предоперационного гормонального лечения способствовали уменьшению размеров больших миоматозных узлов, на 13-й неделе в среднем уменьшение составило 23,9% в 1-й группе (пациентки, получавшие 5 мг УА) и 11,25% — во 2-й группе (пациентки, получавшие бусерелина ацетат) (рис. 2). Диапазон изменения размеров самых крупных узлов в группе УА составил 8—68%.

Аменорея раньше наступала у пациенток 1-й группы по сравнению с ее наступлением у пациенток 2-й группы. Аменорея наступала в среднем в течение 6 дней при приеме УА и через 28 дней при приеме бусерелина (рис. 3).

Число пациенток, у которых на 12-й неделе прекратились маточные кровотечения (количество баллов по шкале РВАС < 5 в течение предшествующих 4 нед) (рис. 4), составило 98% в 1-й группе — пациентки, получавшие 5 мг УА и 79% во 2-й группе —пациентки, получавшие бусерелина ацетат.

Менструации возобновились в среднем на 28-й день после окончания лечения в 1-й группе и через 45 дней — во 2-й.

По завершению 12-недельной терапии СМРП целесообразно рекомендовать оперативное лечение после наступления естественного менструального цикла.

В обеих группах были продемонстрированы аналогичные улучшения показателей боли, а также уровней гемоглобина. Коррекция анемии через 3 мес (Hb >120 г/л) при приеме УА имела место у 93,3% больных, а при приеме а-ГнРГ — у 62,5%.

После дообследования всем женщинам было проведено оперативное лечение. Анализ данных, полученных в ходе нашего исследования, показывает, что наиболее частым показанием к оперативному лечению служили: повторяющиеся циклические и ациклические кровотечения, приводившие к анемии различной степени тяжести (80%), стойкий болевой синдром (55%) и нарушение функции соседних с маткой органов (16%).

Анализируя продолжительность лапароскопичеких операций в группах пациенток, прошедших предоперационное гормональное лечение, мы обнаружили, что длительность операции в 1-й группе (улипристала ацетат) составила от 60 до 125 мин, средняя длительность хирургического вмешательства была равна 85,35±12,75 мин. Во 2-й группе (бусерелина ацетат) длительность операции находилась в пределах от 70 до 135 мин и в среднем составляла 88,5±18,4 мин. В 1-й группе была отмечена тенденция к меньшей продолжительности операции, чем во 2-й группе (р>0,05).

Масса удаленного макропрепарата у пациенток 1-й группы колебалась от 460 до 1650 г (в среднем 750,65±215,55 г); во 2-й группе — от 435 до 1950 г (в среднем 855,25±315,45 г).

Статистический анализ показал, что объем кровопотери у пациенток, прошедших гормональную предоперационную терапию УА, в ходе лапароскопичесих операций достоверно значимо отличался от такового у пациенток 2-й группы. Средняя кровопотеря во время операции в 1-й группе составила — 135,45±25,25 мл. Во время лапароскопических миомэктомий в 26 случаях использовали противоспаечный барьер Intercoat. Средний койко/день пребывания пациентки в стационаре составлял 3,5 дня при использовании СМРП.

Анализируя наши данные, можно заключить, что применение УА позволяет лучше подготовить пациентку к операции, создает условия для проведения органосохраняющих операций, минимизируя объем оперативного вмешательства. Улучшается обзор во время операции вследствие уменьшения кровотечения, что способствует снижению продолжительности операции. Нами также не было выявлено никаких трудностей с определением плоскости вылущивания миоматозных узлов в ходе хирургического вмешательства. Техника стандартной миомэктомии заключается в иссечении псевдокапсулы миомы, выделении миоматозного узла и зашивании ткани матки. Поэтому для хирурга большое значение имеет точное определение плоскости вылущивания и псевдокапсулы.

При предоперационном лечении а-ГнРГ возникли небольшие трудности с определением плоскости вылущивания. Вследствие устранения действия эстрогенов окружающие матку ткани, капсула и миоматозные узлы сморщиваются, и поэтому при вылущивании возникают трудности, чего мы не обнаружили в случаях с применением УА, где капсула оставалась интактной и не изменялась ткань матки, поэтому и не возникало трудностей при удалении миомы после данного лечения.

Узлы миомы во время операции после терапии СМРП макроскопически выглядят “жидкими” (мягкими), с четкой капсулой в отличие от узлов после терапии а-ГнРГ — плотных, без четких границ с окружающим миометрием.

Наши данные согласуются с результатами ряда авторов, которые также отмечали, что при предоперационном лечении а-ГнРГ возникали большие трудности с определением плоскости вылущивания. В исследованиях некоторых авторов сообщалось, что при проведении предоперационного лечения а-ГнРГ выделение миомы напоминает «очищение от кожуры засохшего апельсина» [2, 6, 17, 18].

Также весьма важно отметить, что исходя из того, что самой частой жалобой данной группы пациенток являются нарушения менструального цикла и постгеморрагическая анемия, предоперационная антианемическая терапия желательна для улучшения исходов лечения. Предоперационное применение СМПР как в экстренном, так и в плановом порядке достоверно останавливает кровотечение в течение 3—6 дней. Предоперационная подготовка СМПР и а-ГнРГ способствует изменению техники запланированной операции в сторону менее инвазивной, что позволяет улучшить прогноз хирургического лечения. Полученные данные о более благоприятном течении послеоперационного периода у больных после курса терапии УА согласуются со сведениями, имеющимися в литературе [19, 20].

У пациенток, получавших улипристал, плазменные уровни эстрадиола поддерживались на уровне, характерном для середины фолликулярного цикла, тогда как у пациенток, получавших бусерелин, в среднем отмечалось их значительное уменьшение до постменопаузальных уровней. В соответствии с этим наблюдением умеренные и выраженные «приливы» возникали значительно реже при приеме УА по сравнению с их возникновением у пациенток, получавших бусерелина ацетат. На 12-й неделе предоперационного лечения медиана уровня эстрадиола составила 64 пг на 1 мл (234 пмоль на 1 л) у пациенток 1-й группы, получавших 5 мг УА, в то же время в группе получавших бусерелина ацетат (2-я группа) произошло снижение уровня эстрадиола до постменопаузальных значений — 25 пг на 1 мл (92 пмоль на 1 л). Число пациенток, у которых отмечались умеренные или выраженные приливы, составило 6,1% в группе, получавших 5 мг УА, и 41,6% в группе, получавших бусерелина ацетат.

Статистически значимые различия между 1-й и 2-й группой по числу пациенток, которые предъявляли жалобы на другие побочные эффекты или прервали лечение в связи с неблагоприятными явлениями, выявлены не были.

В ходе лечения отмечалось транзиторное повышение средних уровней общего холестерина, более выраженное во 2-й группе (p>0,05), по сравнению с группой улипристала ацетата). Статистически значимые межгрупповые отличия артериального давления и частоты сердечных сокращений на 13-й неделе лечения выявлены не были.

На 12-й неделе средняя толщина эндометрия составила 18 мм у пациенток 1-й группы и 5,1 мм у пациенток 2-й группы (p<0,001).

Проведенное нами исследование и последующий статистический анализ полученных данных продемонстрировали, что применение СМРП улипристала ацетата в дозировке 5 мг более эффективно у пациенток с симптомной миомой матки в качестве предоперационной подготовки, чем инъекции бусерелина 1 раз в месяц.

В группе УА отмечался случай наиболее выраженного уменьшения размеров миоматозных узлов. Пациентка Б., 35 лет, у которой в анамнезе были две беременности (2 самопроизвольных выкидыша). Размер матки — 48×72×34 мм, 2 интрамуральных узла — 38 и 25 мм. После лечения УА: размер матки — 48×40×42 мм, узлов — 12 и 10 мм. В связи со значительным уменьшением размеров узлов показаний для оперативного лечения не было. Далее пациентка по собственному желанию продолжила прием УА еще 3 мес.

После 6 мес терапии УА миоматозные узлы, по данным ультразвукового исследования, составили 11 и 8 мм.

Учитывая тот факт, что применение СМРП УА у женщин с нереализованной репродуктивной функцией приводит к значительному уменьшению размеров миомы, минимизируя объем проводимого оперативного лечения, снижая возможные интраоперационные риски, в некоторых случаях возможен отказ от хирургического вмешательства. Применение СМРП может явиться предпосылкой для дальнейшего консервативного терапевтического воздействия и улучшить возможности пациентки на реализацию репродуктивных планов.

У пациенток с симптомной миомой матки в качестве предоперационной подготовки более эффективно применение улипристала ацетата, перорального селективного модулятора прогестероновых рецепторов, чем инъекционной формы агониста гонадотропин-рилизинг-гормона — бусерелина ацетата. Прием улипристала ацетата способствовал остановке маточного кровотечения, коррекции анемии и уменьшению размеров миомы.