Влияние размера эндометриомы яичника на состояние овариального резерва пациенток с бесплодием

Неоспорима диагностическая значимость овариального резерва с позиции последующего ведения пациенток с бесплодием [1, 2]. При оценке овариального резерва информативны показатели уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В и эхографических параметров — число антральных фолликулов (ЧАФ). Установлено, что состояние овариального резерва у женщин с эндометриозом яичников, подвергшихся по этому поводу хирургическому лечению (цистэктомия), характеризуется снижением некоторых биохимических маркеров резерва (особенно АМГ), коррелируя с возрастом женщин и объемом оперативного вмешательства (билатеральная эксцизия). Однако данные по исходному состоянию овариального резерва на фоне эндометриом противоречивы [3, 4]. Неоднозначно мнение по поводу показателей овариального резерва в зависимости от размера эндометриомы у женщин с бесплодием [5, 6].

Немногочисленны данные, отражающие уровень сывороточного активина, А как маркера овариального резерва среди пептидов, вырабатываемых в яичнике (ингибины, А и В, АМГ). Есть сведения, что изменение соотношения активина в тканях может влиять на развитие многих акушерских и гинекологических заболеваний, в частности, эндометриоза [7]. Полагают, что активин является важным посредником в воспалительных реакциях [8], участвуя в регуляции гуморального иммунитета, может способствовать появлению и распространению эндометриоза [9]. В свою очередь факторы гуморального иммунитета способны индуцировать активин A, что является предпосылкой для обострения эндометриоза [10]. Пока изучение уровня активина, А при эндометриоз-ассоциированном бесплодии не нашло должного отражения в литературе. По мнению C. Stoikos и соавт. [11], изменение его уровня может способствовать нарушению имплантации и формированию бесплодия у женщин с эндометриозом. По данным F. Reis и соавт. [12], повышение уровня активина чаще определяется при эндометриозе яичников, что нуждается в уточнении.

Цель исследования — оценка уровня маркеров овариального резерва, включая активин А, при односторонних эндометриомах яичника в зависимости от их размера.

В сравнительное проспективное когортное исследование были включены 97 женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Для оценки анамнестических, эхографических, гормональных параметров сформированы три группы: основная группа 1А — пациентки с эндометриоидной кистой яичника диаметром ≤3 см (n=35); основная группа 1Б — пациентки с эндометриоидной кистой яичника диаметром более 3 см (n=29); контрольную группу составили пациентки репродуктивного возраста без нарушения репродуктивного здоровья (n=33).

Критериями включения в исследование являлись репродуктивный возраст, односторонний эндометриоз яичников до хирургического лечения, бесплодие, отсутствие сочетанных факторов бесплодия (трубно-перитонеальный, маточный, мужской).

Критерии исключения из исследования: отсутствие эндометриоза яичников, наличие трубно-перитонеального, маточного факторов бесплодия, мужского бесплодия, злокачественных новообразований женских половых органов.

При обследовании больных с эндометриозом яичников и бесплодием в диагностический комплекс (включая анамнез) включались данные исследования методом иммуноферментного анализа (ИФА) базального уровня гипофизарных, яичниковых гормонов —ФСГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, АМГ, ингибина В, активина, А в сыворотке крови. Для определения уровня активина использовали тест-систему Human/Mouse/Rat Activin A Immunoassay; ингибина В — тест-систему Inhibin B Gen II ELISA; уровня АМГ — тест-систему AMH Gen II ELISA. Эхографическое исследование и цветовая допплерография органов малого таза проводились в фолликулярную фазу менструального цикла (5—7-й день цикла) в режимах 3D и 4D с использованием аппаратов VOLUSON E-8, Hitachi-Aloka ProSound SSD-3500 SX, относящихся к системе контактного сканирования, с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц. Комплексное обследование пациенток также включало эндоскопическое исследование (лапароскопия, гистероскопия, хромогидротубация) с гистологическим исследованием биоптатов ткани яичника и эндометрия для верификации диагноза.

Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакета Statistica 6 и возможностей программы Microsoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Значения p могли ранжироваться по 3 уровням достигнутых статистически значимых различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где M — среднее выборочное, SE — стандартная ошибка среднего. При распределении значений в ряду, отличном от нормального, указывалась также медиана (P50) и интерквартильный размах в виде «P50 (P25; P75)». В исследовании применялись методы анализа таблиц сопряженности, корреляционный анализ по Спирмену. Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента Спирмена. Если коэффициент корреляции rs находился в пределах от 0 до +0,3 или –0,3, то такую связь расценивали как слабую. Связь от +0,3 до +0,7 или от –0,31 до –0,7 считалась средневыраженной. Коэффициент корреляции от +0,71 до +1,0 или от –0,71 до –1,0 свидетельствовал о наличии сильной прямой либо сильной обратной (отрицательной) связи между сопоставляемыми признаками.

При анализе таблиц сопряженности оценивалось значение статистики χ², который рассматривается как непараметрический дисперсионный анализ. Для проверки статистических гипотез использовали непараметрические критерии — для сравнения количественных данных двух связанных групп использовался критерий ранговых знаков Вилкоксона (Т), количественных данных двух независимых групп — U-критерий Манна—Уитни, количественных данных более двух групп — критерий Краскела—Уоллиса (Н) с дальнейшей детализацией различий критерием Данна.

Все пациентки с эндометриозом яичников и бесплодием на момент обследования относились к группе репродуктивного возраста — от 24 до 38 лет, у женщин в контрольной группе — от 20 до 40 лет. Средний интервал репродуктивного возраста (25—35 лет) преобладал во всех группах исследования: в основной группе 1А (83,8%), в основной группе 1Б (86,2%), в контрольной группе (63,6%). Обследуемые группы были сопоставимы по возрасту, медиана возраста Р50 (Р25; Р75) составила: в основной группе 1А 30,0 (28,0; 32,0) года, в основной группе 1Б — 30,0 (28,0; 34,25) года, в контрольной группе — 29,0 (27,0; 35,0) года.

Ведущей жалобой обследуемых пациенток являлось бесплодие, длительность которого колебалась от 1 года до 13 лет. Средняя продолжительность бесплодия (M±SE) в группе 1А составила 2,82±0,33 года, в 1Б группе — 3,15±0,50 года (U=603,5; р=0,651). Независимо от размеров односторонней эндометриоидной кисты яичника (ЭКЯ) первичное бесплодие преобладало над вторичным у 23 (65,7%) пациенток 1А группы и у 20 (69%) пациенток 1Б группы (χ²=0,08; р=0,783). Хирургическое лечение в анамнезе по поводу эндометриоидной кисты яичника в 1А группе установлено у 5 (14,3%) пациенток, в 1Б группе — у 5 (17,2%). В зависимости от размера односторонней эндометриоидной кисты яичника существенных различий по распространенности рецидива в обследуемых группах не было установлено (χ²=0,11; р=0,746).

Важной составляющей частью репродуктивного потенциала женщины является овариальный резерв [1]. Полагают, что развитие эндометриоза как фактора, влияющего на фертильность женщин, может способствовать изменению базального уровня сывороточных гормонов по сравнению с таковыми у здоровых женщин [13]. Состояние гормонального профиля у больных с эндометриозом яичников до оперативного лечения представлено в табл. 1. Критерием включения на этом этапе исследования явилось отсутствие у пациенток операций на яичниках в прошлом.

Отмечалась общая тенденция повышения уровня эстрадиола при сравнительном анализе в обследуемых группах (Н=5,86; p=0,053). Статистически значимое повышение уровня эстрадиола (на 49%) наблюдалось у пациенток 1Б группы по сравнению с контрольной группой: 266,0 (193,0; 361,0) пмоль/л против 136,0 (97,0; 203,8) пмоль/л (p=0,033) (рис. 1).

При сравнении уровней эстрадиола в основных группах у пациенток группы 1А отмечалась тенденция к его повышению (на 23,2%) по сравнению с таковым в контрольной группе (p=0,254) и снижению (на 33,5%) по сравнению с показателем в группе 1Б (p=0,315). В зависимости от размера эндометриомы во всех обследуемых группах (основных 1А и 1Б и контрольной) не установлено статистически значимых различий по уровням гормонов ФСГ, ЛГ, АМГ, ингибина В, что согласуется с результатами других исследований [5, 14].

Установлена прямая статистически значимая корреляция средней силы между уровнем эстрадиола и размером эндометриоидной кисты яичника более 3 см (rs=0,43; p=0,045).

По нашим данным, уровень сывороточного активина, А в обследуемых группах статистически значимых различий не имел (р>0,05). Полученные значения уровня активина, А у пациенток с эндометриозом яичников на фоне бесплодия колебались в диапазоне от 82,42 до 207,02 пг/мл. По данным литературы [11], отмечается изменение уровня активина, А у пациенток с эндометриозом яичников по сравнению с таковым у здоровых женщин (p>0,05) с диапазоном значений от 42 до 8481 пг/мл в отсутствие зависимости от тяжести эндометриоза и размера эндометриом. В то же время в исследовании F. Reis и соавт. [12] отмечалось статистически значимое повышение уровня сывороточного активина у больных с эндометриозом яичников в сравнении с этим показателем у здоровых женщин (р<0,01).

Для уточнения ультразвуковых параметров овариального резерва были обследованы 36 неоперированных пациенток с эндометриозом яичников, ассоциированным с бесплодием. По данным ультразвукового исследования органов малого таза, у пациенток обследуемых групп до операции были диагностированы эндометриоидные кисты яичников размером от 10 до 80 мм. Медиана Р50 (Р25; Р75) составила для эндометриом размером ≤3 см 20,0 (10,0—28,5) мм, для эндометриом размером более 3 см — 50,0 (40,0—70,0) мм. При односторонней локализации эндометриомы левостороннее поражение яичника встречалось чаще, чем правостороннее (48,7% против 33,3%).

В зависимости от размера эндометриомы у неоперированных пациенток с эндометриозом яичников ЧАФ снижалось по мере увеличения диаметра эндометриомы на стороне поражения (Н=12,42; р=0,002) (табл. 2).

Так, число антральных фолликулов в яичнике у пациенток в 1А группе составило 7,0 (6,0—10,0) на стороне поражения, при этом не отмечалось различий с таковым в контрольной группе. Число антральных фолликулов в яичнике у пациенток в 1Б группе составило 4,0 (0,0—10,0), что было достоверно ниже, чем в контрольной группе (рис. 2).

При проведении корреляционного анализа было установлено, что снижение числа антральных фолликулов коррелирует с размерами (увеличением) эндометриомы яичника (rs=–0,44; р=0,000).

Дополнительно при проведении цветовой допплерографии для изучения гемодинамики оценивался индекс резистентности (ИР) в яичниковых артериях (см. табл. 2). Полученные данные сопоставлялись с нормальным значением ИР в яичниковых артериях у здоровых женщин репродуктивного возраста (28—35 лет) в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла, которое, по данным литературы, составляет 0,44—0,55 [15]. ИР в яичниковых артериях у пациенток в 1А группе составил 0,74±0,02, у пациенток в 1Б группе — 0,62±0,03, в контрольной группе — 0,57±0,01 в правом яичнике и 0,58±0,01 в левом яичнике. В нашем исследовании в зависимости от размера эндометриомы отмечались статистически значимые различия ИР у пациенток обследованных групп (Н=30,75; р=0,001).

1. Биохимические параметры овариального резерва (ФСГ, АМГ, ингибин В, активин А) инфертильных больных с односторонними эндометриомами яичников, обследованных до хирургического лечения, не имели статистически значимых различий в зависимости от размера эндометриомы по сравнению с показателями у здоровых женщин.

2. Выявлены повышение уровня сывороточного эстрадиола у больных с эндометриоидными кистами яичников, превышающими 3 см, и прямая корреляция гиперэстрадиолемии и размера эндометриомы.

3. Уровень сывороточного активина, А не подвергался существенным изменениям в зависимости от размера эндометриом.

4. При увеличении размера эндометриомы отмечалось снижение числа антральных фолликулов в яичниках на фоне повышения индекса резистентности в яичниковых артериях на стороне поражения по сравнению с этими показателями у здоровых женщин (р<0,05).