По данным ВОЗ [38], гипертензивные нарушения регистрируются у 10% беременных и являются одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.
Число наблюдений развития преэклампсии составляет 3-8% [7, 34, 38]. Ежегодно в мире регистрируется 8,5 млн случаев преэклампсии. В развивающихся странах это осложнение беременности является ведущей причиной материнской смертности, в экономически развитых занимает 2-3-е место в ее структуре (в общем 15-20%) [7, 40]. Эклампсия развивается в 2-3 случаях на 10 000 родов в странах Европы, США; в развивающихся странах - в 10-30 раз чаще [34]. После перенесенной эклампсии риск развития преэклампсии при последующей беременности составляет 25% [17].
По данным Росстат (2012), в последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа случаев преэклампсии в России (11,1% в 1991 г., 21,6% в 2005 г., 18,1% в 2010 г.), особенно ее тяжелых форм [3]. Подобный рост связан, по-видимому, со снижением общего уровня здоровья беременных в России, активным внедрением вспомогательных репродуктивных технологий для достижения беременности, социальными факторами (планирование беременности женщинами старшей возрастной группы), а также неадекватной профилактикой, несвоевременной диагностикой, отсутствием эффективных методов терапии.
Многоцентровые исследования позволяют выделить факторы высокого риска развития тяжелой преэклампсии и эклампсии, которые можно представить по мере убывания значимости следующим образом [19, 35]:
- антифосфолипидный синдром - ОШ (отношение шансов) 9,7; (95% ДИ - доверительный интервал 4,3-21,7);
- заболевания почек - ОШ 7,8 (95% ДИ 2,2-28,2);
- преэклампсия во время предыдущей беременности - ОШ 7,2 (95% ДИ 5,8-8,8);
- первая беременность - ОШ 5,4 (95% ДИ 2,8-10,3);
- хроническая артериальная гипертензия - ОШ 3,8 (95% ДИ 3,4-4,3);
- сахарный диабет - ОШ 3,6 (95% ДИ 2,5-5,0);
- многоплодие - ОШ 3,5 (95% ДИ 3,0-4,2);
- семейная наследственность (заболевания сердца и сосудов, инсульт у родственников 1-й степени родства) - ОШ 3,2 (95% ДИ 1,4-7,7);
- метаболический синдром - ОШ 2,5 (95% ДИ 1,7-3,7);
- преэклампсия у родственников 1-й степени родства (мать, сестры) - ОШ 2,3-2,6 (95% ДИ 1,8-3,6);
- возраст старше 40 лет и моложе 18 лет - ОШ 1,96 (95% ДИ 1,3-2,8).
Кроме того, в последние годы документально зафиксирован рост числа женщин группы высокого риска в отношении преэклампсии и эклампсии после ЭКО, особенно при донации половых клеток, после гиперстимуляции яичников [3].
Как известно, ведущими теориями развития преэклампсии являются иммунологическая, генетическая и теория ишемии плаценты вследствие поверхностной инвазии цитотрофобласта. Конечным звеном этиопатогенеза является дисфункция эндотелия с повышением проницаемости стенки сосудов, тромбофилией, артериальной гипертензией. При этом следует принимать во внимание, что артериальная гипертензия имеет большое компенсаторное значение (компенсация сниженного маточно-плацентарного кровотока за счет периферической вазоконстрикции). Клиническая симптоматика преэклампсии - не что иное, как проявление дисфункции эндотелия: повреждение почечного эндотелия сопровождается протеинурией, олигурией; печеночного эндотелия - HELLP-синдромом; церебрального эндотелия - неврологическими симптомами, эклампсией; повреждение мелких сосудов, форменных элементов крови приводит к микроангиопатической гемолитической анемии, повышение проницаемости сосудистой стенки - к отекам.
В последние годы активно исследуются вопросы, посвященные вкладу «опасного» отца в возникновение преэклампсии [2, 13, 29]. Сторонники этой гипотезы считают, что преэклампсия является результатом иммунологической нетолерантности матери к антигенным детерминантам плода, имеющим отцовский генез. В пользу важной роли антигенов отца свидетельствует повышение риска развития преэклампсии в следующих ситуациях:
- смена партнера непосредственно перед наступлением настоящей беременности;
- короткий интервал между первым половым контактом и наступлением беременности (отсутствие экспозиции со спермой партнера);
- инсеминация, ЭКО донорской спермой (плод полуаллогенный) или донация яйцеклетки (плод полностью аллогенный для матери), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов;
- барьерные методы контрацепции вплоть до наступления беременности (отсутствие экспозиции со спермой партнера);
- развитие тяжелой преэклампсии, эклампсии у других женщин при беременности, наступившей от данного партнера в анамнезе.
Семенная жидкость содержит отцовские антигены главного комплекса гистосовместимости[*] MHC I класса и TGF-β (трансформирующий фактор роста β), индуцирующий регуляторные Т-клетки. Воздействие семенной жидкости вызывает формирование толерантности, специфичной к MHC I класса, к отцовским антигенам и накопление регуляторных Т-клеток в матке для успешной имплантации [2, 29]. В то же время на сперматозоидах экспрессируются антигены MHC II класса (HLA-DR), которые при вагинальной экспозиции индуцируют толерантность, специфичную к антигенам MHC II класса [2]. Перечисленные факты преконцепционно позволяют выделить женщин группы высокого риска развития преэклампсии уже с самых ранних сроков беременности.
Общепринято, что критерии начала преэклампсии - это возникновение во второй половине беременности de novo артериальной гипертензии до уровня артериального давления 140/90 мм рт. ст. и выше (особенно важен для диагностики диастолический компонент) и протеинурии более 0,3 г/сут. Несмотря на то что основные симптомы появляются только после 20-22 нед гестации, факты доказательной медицины, основанные на данных продолжительных многоцентровых исследований, свидетельствуют о том, что многие патофизиологические изменения развиваются с ранних сроков беременности. В связи с этим для прогнозирования, а в последующем и диагностики преэклампсии предложено множество биохимических и клеточных маркеров - ангиогенные факторы, плацентарные белки, свободный фетальный гемоглобин (HbF), маркеры почечной и дисфункции эндотелия, метаболического статуса, окислительного стресса, гемолиза, воспаления, а также изменение показателей инструментальных исследований - эхографических и допплерометрических критериев. При всем многообразии в настоящее время нет ни одного идеального маркера преэклампсии (высокочувствительного и специфического, который играл бы центральную роль в патогенезе; появлялся рано, до клинической манифестации преэклампсии; коррелировал с тяжестью состояния; не обнаруживался бы при нормальной беременности и т.д.).
Плацентарные белки, обнаруживаемые с самых ранних сроков беременности и характеризующие адекватность развития плаценты, могли бы быть хорошими маркерами прогнозирования преэклампсии. Однако, как показали последние исследования, патология плацентации (недостаточность инвазии цитотрофобласта, отсутствие ремоделирования маточно-плацентарных артерий, ишемия плаценты, обструктивные поражения сосудов), может также клинически проявляться синдромом задержки роста плода (СЗРП) без преэклампсии, преждевременными родами, поздними самопроизвольными выкидышами, отслойкой плаценты (так называемые great obstetrical syndromes) [10], что делает оценку плацентарных маркеров затруднительной.
Наиболее важные маркеры - факторы прогнозирования преэклампсии - представлены в таблице.
PAPP-A - неспецифический для преэклампсии плацентарный белок. При нормальном кариотипе плода снижение уровня PAPP-A в I триместре беременности ассоциируется с повышенным риском развития преэклампсии, СЗРП и рождения маловесного ребенка [16, 24, 28, 31, 33]. При его изолированном использовании в качестве скринингового теста прогностическая ценность составляет лишь 10-20% [16, 27, 32]. В сочетании с допплерометрией кровотока в маточных артериях прогностическая ценность увеличивается до 60-70% (с 5% ложноположительным результатом).
PP-13 - плацентарный протеин, продуцируемый клетками трофобласта с ранних сроков беременности. Его концентрация постепенно увеличивается по мере прогрессирования беременности. Функция этого белка не совсем ясна. Предполагается, что он индуцирует апоптоз некоторых иммунных клеток матери, способствуя формированию толерантности к полуаллогенному плоду. При аномальной плацентации, свойственной преэклампсии, концентрация PP-13 снижена уже с I триместра беременности. Его прогностическая ценность в плане развития преэклампсии в 11-13,6 нед составляет, по данным разных авторов, от 37 до 52% [7]. При сочетании с показателями допплерометрии прогностическая значимость возрастает до 66-77% [5, 18].
В последние годы появились данные о том, что свободный (внеклеточный) фетальный гемоглобин HbF может участвовать в патогенезе преэклампсии. В частности, у женщин с преэклампсией в ткани плаценты найдены повышенные уровни мРНК HbF. HbF - это высокореактивное соединение, которое способно привести к повреждению клеточных мембран [7, 8]. Он связывает и инактивирует NO (мощный вазодилататор) с последующей вазоконстрикцией. Метаболиты HbF - гем и железо - могут повреждать липиды, белки и ДНК путем прямого окисления и генерации активных форм кислорода. Гем также является провоспалительной молекулой, которая активирует нейтрофилы. Последние исследования показали, что в плазме и тканях имеется белок α
Определение HbF и α
Как показали исследования, преэклампсия сопровождается антиангиогенным состоянием, т.е. снижением проангиогенных и повышением антиангиогенных факторов. Уже за 4-5 нед до клинических проявлений преэклампсии в крови беременных регистрируется достоверное повышение sFlt (растворимый тирозинкиназный рецептор VEGF) и sEng (растворимая форма эндоглина), достоверное снижение PLGF (плацентарный фактор роста) и VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) [7, 21, 22, 40].
VEGF стабилизирует эндотелиоциты и крайне важен для поддержания «здорового» фенотипа эндотелия сосудов в почках (необходим для процесса репарации клубочковых капилляров), печени и головном мозге. Дефицит VEGF может быть обусловлен несколькими причинами - избытком sFlt, полиморфизмом генов или анти-VEGF-антителами. Введение блокаторов VEGF экспериментальным животным приводит к повреждению эндотелия клубочков почек с развитием протеинурии [14]. Фенестрированный эндотелий, подобный гломерулярному, найден также в печеночных синусоидах, сосудистых сплетениях мозга, т.е. в органах, которые максимально поражаются при преэклампсии [40].
sFlt - антагонист плацентарного (PLGF) и сосудистого эндотелиального (VEGF) факторов роста; связывая их в циркулирующей крови, он блокирует их взаимодействие с рецепторами. sFlt секретируется прежде всего синцитиотрофобластом в материнский кровоток, что приводит к вазоконстрикции и развитию дисфункции эндотелия. Несколько исследований подтвердили, что повышение уровня этого фактора в кровотоке матери предшествует клиническим проявлениям и коррелирует с тяжестью преэклампсии [37].
PLGF - по структуре гомологичен VEGF-A и также является мощным ангиогенным фактором роста, который усиливает передачу сигнала от VEGF к его рецептору. PLGF стимулирует ангиогенез в условиях ишемии, воспаления и репарации. Блокада PLGF и VEGF у экспериментальных животных способствует развитию синдрома, подобного преэклампсии, что свидетельствует о значимости этих факторов в патогенезе sFlt-индуцированной дисфункции эндотелия. Важно то, что достоверное снижение концентрации PLGF у беременных отмечается достаточно рано, за 4-5 нед до развития преэклампсии, что позволяет считать указанный факт фактором риска.
Прогностическая ценность изолированного определения PLGF в 11-13,6 нед беременности в качестве скринингового теста развития преэклампсии составляет 53-65% [6]. Повышение прогностического числа до 82-88% дает сочетанное использование sFlt и PLGF в виде соотношения PLGF/sFlt [25, 36]. В настоящее время в некоторых странах разработаны автоматизированные методы анализа этих белков [36], однако их роль в качестве прогностических маркеров в I триместре до конца не определена. Некоторые исследования позволяют рекомендовать использование PLGF/sFlt со II триместра; прогностическая значимость в этом случае достигает 89% [12].
Данные по sEng противоречивы. Эндоглин (CD105) является гомодимерным трансмембранным гликопротеином, который экспрессируется в основном на эндотелиоцитах и является ко-рецептором TGF-β. Последний необходим для нормального развития сосудов, и его дефект может приводить к развитию некоторых сосудистых заболеваний (например, мальформации сосудов). sEng (свободная форма эндоглина, циркулирующая в кровотоке) усиливает повреждение сосудов, опосредованное sFlt. Чрезмерная экспрессия sFlt и sEng в эксперименте на животных вызывает фокальный вазоспазм, гипертензию, эндотелиоз сосудистых сплетений и повышение проницаемости сосудов с отеком мозга, что при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) напоминает PRES-синдром [20]. Изолированное определение sEng в качестве скринингового теста в 11-13,6 нед беременности дает прогностическую ценность лишь около 30% [0]. При сочетании с допплерометрией и PLGF прогностическая ценность в плане раннего начала преэклампсии составляет 77,8% при 5% ложноположительном результате [7].
Отсутствие высокочувствительного и специфичного маркера привело к разработке математических моделей, которые сочетают несколько факторов для прогнозирования преэклампсии.
R. Akolekar и соавт. [6] провели крупное исследование (33 602 пациентки в сроки 11-13,6 нед беременности), в котором оценивался целый ряд параметров (допплерометрия с определением пульсационного индекса в маточных артериях, среднее артериальное давление, уровни в сыворотке PAPP-A, PLGF, PP-13, sEng, ингибина-А, активина-А, пентраксина-3, P-селектина). Прогностическая ценность для раннего начала преэклампсии составила 91%; прогнозирование преэклампсии с поздним началом (после 34 нед) оказалось возможно не более чем в 61% случаев.
E. Wortelboer и соавт. [39] разработали модель, основанную на оценке в I триместре биохимических маркеров PAPP-A, β-ХГЧ, PLGF, дезинтегрина, ADAM12 (асимметричный диметиларгинин - мощный эндогенный ингибитор продукции NO). Их прогноз составил лишь 44% при 5% ложноположительном результате.
Известна другая, сравнительно более эффективная модель F. Audibert и соавт. [9], в которой у 893 пациенток в I триместре беременности оценивались пульсационный индекс в маточных сосудах при допплерометрии и биохимические маркеры PAPP-A, ингибин-А, PLGF, PP-13, ADAM-12, β-ХГЧ. Авторы показали 100% прогностическую ценность при 10% ложноположительном результате. Авторы отмечают, что дополнительное исследование уровней PP-13, ADAM-12 не улучшило прогноз.
Еще одно относительно недавнее исследование A. Odibo и соавт. [23], посвященное комплексной оценке материнских допплерометрических показателей (пульсационный индекс) с уровнями в сыворотке PAPP-A, PP-13 в 11-14 нед. Прогностическая ценность этой модели составила 68%.
Идея использования допплерометрии для прогнозирования преэклампсии базируется на особенностях плацентации, характерной для данного осложнения беременности. Недостаточность инвазивных свойств вневорсинчатого цитотрофобласта, отсутствие гестационного ремоделирования маточно-плацентарных артерий, сохранение в них мышечных и эластичных компонентов приводят к неадекватному кровоснабжению плаценты, существенному снижению маточно-плацентарного кровотока. При проведении допплерометрического исследования определяют скорость кровотока в маточных артериях: низкая конечная диастолическая скорость кровотока или персистенция ранней диастолической выемки (после 24 нед беременности) ассоциируются с неадекватной трофобластической инвазией [11].
В 2008 г. J. Cnossen [11] опубликовал результаты систематического обзора в отношении применения допплерометрии для прогнозирования преэклампсии. Исследование охватило 79 547 пациенток с преэклампсией и 41 131 пациентку с ЗРП. Всем женщинам проведена допплерометрическая оценка кровотока в маточных артериях в I и II триместрах беременности. Показано, что увеличение пульсационного индекса в маточных артериях в большей степени является предиктором преэклампсии, а не СЗРП. Кроме того, у женщин группы высокого риска развития преэклампсии более точным предиктором этого осложнения беременности является билатеральная регистрация диастолической выемки или повышение пульсационного индекса с билатеральными диастолическими выемками во II триместре. Прогностическая значимость положительного результата колебалась от 2 до 50% в группах с низким риском и увеличивалась до 17-70% в группах с высокой степенью риска. Другие допплерометрические индексы (индекс резистентности, систолодиастолическое отношение) показали более низкую прогностическую значимость.
Изолированное использование допплерометрических индексов для прогнозирования преэклампсии и СЗРП в I триместре (11-14 нед беременности) также имеет ограниченное значение. Чувствительность повышения пульсационного индекса в маточных артериях более 95-го перцентиля или равного ему для прогнозирования преэклампсии, раннего начала тяжелой преэклампсии, СЗРП и отслойки плаценты по данным A. Pilalis и соавт. составила 21,4, 33,3, 17,8 и 44,4% соответственно [26]. По данным других авторов, чувствительность определения повышенных значений пульсационного индекса во II триместре составляет 48,8%, специфичность - 90,7%, прогностическая значимость положительного теста - 58%, прогностическая значимость отрицательного теста - 86,9% [4].
В последние годы одним из наиболее перспективных диагностических методов исследования сосудистой системы плаценты является трехмерная допплерометрия, которая позволяет воспроизводить объемные изображения изучаемых объектов [1]. В качестве прогностического критерия интересен индекс васкуляризации, который отражает процентное содержание сосудистых элементов в определенном объеме плацентарной ткани. При преэклампсии имеется редукция капиллярного русла плаценты в связи с облитерационной ангиопатией и внутриплацентарным артериовенозным шунтированием крови на уровне стволовых ворсин.
В связи с изложенным с учетом современных данных доказательной медицины представляется целесообразной разработка специальных скрининговых программ по прогнозированию преэклампсии с целью более полноценного обследования и своевременного начала профилактических мероприятий.
В связи с этим нами разработан алгоритм скринингового обследования и выделения 2 степеней риска развития преэклампсии.
В сроки беременности 10-12 нед рекомендуется проводить первый скрининг, который включает: 1) тщательный сбор анамнеза и выявление факторов риска развития преэклампсии (возраст моложе 18 лет, первая беременность, наступление беременности после применения вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодие, заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, метаболический синдром, сахарный диабет, антифосфолипидный синдром, преэклампсия в анамнезе); 2) суточное мониторирование артериального давления; 3) биохимические маркеры - PAPP-A, PLGF. При выявлении хотя бы одного из перечисленных факторов риска или патологических значениях биохимических показателей пациентка относится к группе высокого риска развития ранней (до 34 нед), тяжелой преэклампсии и плацентарной недостаточности. У таких беременных оправдано проведение допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях с определением пульсационного индекса или 3D-допплерометрии с оценкой индекса васкуляризации плаценты.
Первичная профилактика преэклампсии - вопрос достаточно спорный и является в настоящее время предметом активных исследований. Однако согласно данным доказательной медицины беременным группы высокого риска развития преэклампсии с целью профилактики тяжелых осложнений рекомендуются препараты ацетилсалициловой кислоты 75 мг/сут, фолиевой кислоты 5 мг/сут, антикоагулянты - по показаниям. Начало медикаментозной профилактики преэклампсии должно предшествовать второй волне инвазии цитотрофобласта для создания благоприятных условий развития плаценты, т.е. не позднее 12-14 нед беременности.
В сроки беременности 20-21 нед рекомендуется проводить повторный скрининг. Помимо общепринятого обследования необходимы определение микроальбуминурии, суточное мониторирование артериального давления, комплексная оценка системы гемостаза, допплерометрическое исследование с определением пульсационного индекса в маточных артериях или индекса васкуляризации (признаки недостаточности инвазии трофобласта), фетометрия, а также определение биохимических маркеров sFlt-1 (или sFlt/PLGF), VEGF и NSE (нейроспецифическая енолаза). При выявлении патологических показателей пациентка относится к группе высокого риска развития преэклампсии, в связи с чем, помимо продолжения приема малых доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут), мы рекомендуем назначение антикоагулянтных препаратов в профилактических дозах, а также препаратов магния для предупреждения гипомагниемии.
При ранней манифестации клинических симптомов преэклампсии (до 34 нед беременности) или тяжелом ее течении при выявленных патологических показателях 1 и/или 2 скрининга необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего пролонгирования опасной беременности. При угрозе преждевременных родов у пациенток с сочетанной преэклампсией и плацентарной недостаточностью нецелесообразно применять медикаментозную терапию, направленную на пролонгирование беременности. Сохраняет свое значение профилактика респираторного дистресс-синдрома у плода с помощью глюкокортикоидов в сроки 24-34 нед беременности, а также профилактика эклампсии с помощью сульфата магния в дозах, рекомендованных ВОЗ (2011) и Минздравом России (методическое письмо Минздрава России №15-4/10/2-7138 от 23.09.13).
Таким образом, ведение беременных группы риска развития преэклампсии должно соответствовать основным направлениям современной медицины и представлять собой целостную предиктивную, превентивную и персонифицированную систему обследования и наблюдения, основанную на данных доказательной медицины и требованиях практического акушерства.
[*]по англ. - major histacompatibility complex - MHC.