Акромегалия впервые описана французским неврологом Пьером Мари в 1886 г. Акромегалия - нейроэндокринный синдром, возникающий вследствие избыточной продукции или повышенной биологической активности гормона роста (соматотропного гормона - СТГ) передней доли гипофиза в результате его опухолевого поражения. Акромегалия развивается после окостенения эпифизарных хрящей, диагностируется приблизительно спустя 7 лет от начала болезни, одинаково часто встречается у женщин и мужчин, преимущественно в возрасте 40-60 лет. Распространенность заболевания составляет 50-70 случаев на 1 млн населения, заболеваемость - 4 случая на 1 млн населения в год. Для больных с акромегалией характерно полиорганное поражение: есть данные о поражении сердечно-сосудистой системы, костей осевого скелета, желудочно-кишечного тракта, других органов и тканей [4]. Акромегалия характеризуется высокой степенью инвалидизации и смертности, которая в 4-10 раз превосходит таковую в популяции. Основными причинами, приводящими к летальному исходу, являются острые сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, обменные нарушения и злокачественные новообразования [1].

По данным ряда авторов [3], распространенность нарушений функции половых желез у больных с акромегалией варьирует от 40 до 84%.

Причину этих нарушений можно объяснить тем, что эндометрий, миометрий, внутренняя тека яичников, а также эпителий молочных желез являются тканями-мишенями для СТГ гипофиза и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1) [5]. Следствием продолжительного воздействия повышенных концентраций этих гормонов является не только прогрессирующее увеличение объема клеточной массы в органах, но и нарушение дифференцировки клеток.

Развивающиеся при акромегалии дисрегуляторные, гипертрофические и гиперпластические процессы оказывают негативное воздействие на состояние репродуктивной системы больных, обусловливая как нарушение менструального цикла и существенное снижение фертильности, так и развитие неоплазий. Важную роль при этом играет высокая частота процента сопутствующих заболеваний: сахарного диабета, гипогонадотропного гипогонадизма, гиперпролактинемии, патологии щитовидной железы и др. [2].

Однако детальные исследования состояния органов репродуктивной системы у больных с акромегалией, а также особенностей течения пери- и постменопаузального периода у данного контингента больных, проживающих в МО, не проводились.

Цель настоящего исследования - изучение состояния органов репродуктивной системы и особенностей течения периода климактерия у женщин, больных акромегалией.

Основу работы составили результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 111 пациенток с акромегалией, включенных в регистр МО, в возрасте от 25 до 80 лет (медиана 58 лет), из числа которых в активной фазе акромегалии находились 40,5%. По данным регистра МО, у 29 (26,1%) пациенток имелись указания на гинекологические заболевания, у 11 (9,9%) гинекологические заболевания не выявлены, и у 71 (64%) данных о состоянии органов репродуктивной системы не было. В репродуктивном возрасте (от 21 года до 45 лет) находились 14 (12,6%) пациенток (медиана 32 года), в пери- и постменопаузе (старше 45 лет) - 97 (87,4%) пациенток (медиана 60 лет).

Из общего числа пациенток отобраны 50 (45,4%) женщин, больных акромегалией, находившихся в периоде пери- и постменопаузы, у которых проведено проспективное наблюдение. Все пациентки наблюдались в отделении терапевтической эндокринологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского.

На этапе отбора пациенток были тщательно проанализированы анамнез, возраст дебюта и стадии акромегалии, а также эффективность проводимой терапии.

Программа обследования пациенток, которое проводилось в Московском областном НИИ акушерства и гинекологии (МОНИИАГ), включала общеклиническое и гинекологическое обследование, оценку гормонального статуса: определение содержания ФСГ, ЛГ, Е₂, ПРЛ, ТТГ, СТГ, уровня онкомаркера (СА-125) и ИФР-1 в периферической крови радиоиммунологическим методом.

УЗИ органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией сосудов матки и внутриопухолевых сосудов осуществляли c использованием мультичастотного трансвагинального датчика на аппаратах Accuvix V-20, V-10 и MEDISON (Корея). В процессе обследования определяли размеры и объем матки и яичников, оценивали внутреннюю структуру органов, обращали внимание на состояние и структуру срединного маточного «эха» (М-эхо). Особое внимание уделяли диагностике миоматозных узлов: их линейным размерам, объему, расположению, количеству и структуре. В тех случаях, когда имела место множественная лейомиома матки, указывали локализацию, размеры и объем наибольшего узла, изменения которого определяли тактику наблюдения больной.

Для уточнения объема тела матки и узлов лейомиомы производили вычисление по предложенной G. Healy (1989) формуле для эллипсоидных опухолей, основанной на данных ультразвукового сканирования, с определением (в см) продольного, поперечного и переднезаднего размеров (R. Shaw, 1998). Для изучения состояния гемодинамики матки предпочтительным считался трансвагинальный доступ; проводили допплерометрическое измерение кривых скоростей кровотока (КСК) по стандартной методике. Измеряли показатели в правой и левой маточной артериях, а также в артериях, кровоснабжающих миоматозный узел (или наибольший из миоматозных узлов при множественной миоме матки). Среди количественных параметров кровотока органов малого таза изучали следующие: пиковую систолическую скорость (ПСП; PSV - peak systolic velocity) - максимальную скорость кровотока в систолу; максимальную конечную диастолическую скорость кровотока (КДС; EDV - end diastolic velocity) - максимальную скорость в конце диастолы.

С целью оценки периферического сосудистого сопротивления использовали индекс периферического сосудистого сопротивления, или индекс резистентности (ИР; Ri - resistive index, или индекс Пурсело/Pourcelot) - отношение разности показателей пиковой систолической и максимальной конечной диастолической скоростей кровотока к величине пиковой систолической скорости (L. Pourcelot, 1979); пульсационный индекс (ПИ; Pi - pulsatility index, или индекс Геслинга/Gosling) - отношение разности пиковой систолической и максимальной конечной диастолической скоростей кровотока к величине его усредненной по времени максимальной скорости (J. Gosling, 1974).

Для оценки клинических проявлений климактерического синдрома (КС) в исследовании использовали оценочную шкалу симптомов КС «The Greene Climacteric Scale», разработанную в 1998 г. проф. J. Greene [6], которая позволяет определить степень выраженности каждого из симптомов отдельно, оцененную в баллах. Шкала состоит из 21 вопроса, определяющего качество жизни пациенток в постменопаузе, по 4 основным разделам: 1) психосоциальная сфера; 2) соматические симптомы/физическое состояние; 3) вазомоторные симптомы; 4) сексуальная сфера. Степень выраженности каждого из симптомов оценивают по 4-балльной системе (0-3). По шкале J. Greene 0 соответствует отсутствию симптома, 1 - легкой степени выраженности, 2 - средней степени выраженности и 3 - тяжелой степени выраженности симптомов КС. Итоговые оценки по 4 разделам суммировали и вычисляли общую оценку степени выраженности симптомов КС (1-11 баллов - слабая, 12-19 баллов - средняя, > 20 баллов - тяжелая).

Медиана возраста 50 пациенток с акромегалией составила 55 лет. Всем больным проводилось клиническое и гормональное обследование, осмотр гинекологом, трансвагинальное УЗИ органов малого таза с допплерометрией на аппарате Accuvis V-20, кроме пациенток, которым ранее была произведена операция - надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками (13 женщин) в МОНИИАГ. У всех больных оценивали активность и длительность основного заболевания от момента появления первых симптомов. Кроме того, оценивали возраст наступления менархе, характер менструального цикла, фертильность, возраст, причину наступления менопаузы и особенности ее течения.

Лечение основного заболевания (акромегалия) проводилось всем пациенткам. Из 50 у 24 пациенток по поводу основного заболевания (акромегалия) проводилось комбинированное лечение аналогами соматостатина (октреотид) в сочетании с трансназальной трансфеноидальной аденомэктомией по поводу соматотропиномы, в редких случаях - лучевая терапия. Остальные 26 больных получали монотерапию соматостатинами (октреотид).

Основными соматическими заболеваниями и их проявлениями были ожирение - у 22, гипотиреоидизм и узловой зоб - у 30 (струмэктомия в 3 случаях), гиперпролактинемия - у 4, гипоадренализм - у 6, заболевания желудочно-кишечного тракта - у 39, сахарный диабет 2-го типа - у 17, артериальная гипертензия - у 30, нарушение толерантности к углеводам - у 24, нарушение зрения - у 18, остеохондроз позвоночника - у 26, мочекаменная болезнь - у 12 больных.

В анамнезе в данной группе больных нарушения менструального цикла наблюдались у 33: до 40 лет - в 3 случаях, старше 40 лет - у 12 больных олигоменорея и в 26 случаях менометроррагии. Опухоли половых органов различной локализации в анамнезе были у 13 женщин.

У 35 пациенток в анамнезе имелись беременности, причем во всех случаях до выявления акромегалии. Данное обстоятельство подтверждает то, что дебют акромегалии чаще наступает у женщин после 40 лет.

Среди наблюдавшихся 50 пациенток только 2 были репродуктивного возраста, у 5 женщин был нерегулярный менструальный цикл (пременопауза). У 16 женщин (медиана возраста составила 45 лет) имелась хирургическая менопауза, связанная с оперативным лечением в возрасте от 38 до 48 лет (из них у одной была операция по поводу рака тела матки, у остальных - по поводу прогрессирующей миомы матки, аденомиоза, кровотечения, кист яичников, рецидивирующих гиперпластических процессов в эндометрии). В 6 случаях операции были произведены до появления характерных симптомов акромегалии. При этом прогрессирующий рост миомы матки можно рассматривать как один из первых симптомов акромегалии, что диктует необходимость скринингового определения ИФР-1 для исключения акромегалии у таких пациенток.

В постменопаузе (медиана возраста 47 лет) были 30 больных акромегалией. Поскольку у здоровых женщин в общей популяции физиологическая менопауза наступает в возрасте 50-51 год, женщины условно были разделены на 2 подгруппы: до и после 50 лет. Физиологическая менопауза от 44 до 50 лет наступила у 12 и после 50 лет - у 18 больных.

Возраст менархе в подгруппах не различался. Доля пациенток с макроаденомами гипофиза была значимо больше в группе до 50 лет (92%) по сравнению с группой после 50 лет (73,3%) (р≤0,05). Уровни соматотропина и ИФР-1, а также длительность заболевания статистически значимо не различались в подгруппах. Так, медиана уровня СТГ у больных до 50 лет в активной фазе заболевания составила 9,25 мкМЕ/л (норма 1-5 мкМЕ/л), а медиана уровня ИФР-1 - 431 нг/мл (норма 94-269 нг/мл).

Однако ремиссия акромегалии была достигнута у значительно меньшего числа пациенток более молодого возраста, что свидетельствует о более агрессивном течении заболевания при дебюте в возрасте до 50 лет.

При проспективном исследовании органов малого таза из 35 пациенток, не перенесших удаление матки и находившихся в периоде пери- и постменопаузы, у 21 выявлена миома матки, включая 4 женщин с впервые выявленной миомой по данным УЗИ. В основном это были бессимптомные опухоли малых размеров с отсутствием кровотока как в маточных сосудах, так и в сосудах, питающих миоматозный узел, не требующие оперативного лечения (табл. 1, 2).

Однако одной пациентке с подслизистым расположением узла миомы было рекомендовано оперативное лечение. Миомы матки сочетались с другими гинекологическими заболеваниями: аденомиозом (n=3), эндометриальными полипами (n=5) и гиперплазией эндометрия (n=2). У 4 пациенток выявлены зрелые тератомы яичников и у 1 - кистома яичника в сочетании с миомой матки и гиперплазией эндометрия. В последнем случае выявлены повышение уровня в крови СА-125 (61 МЕ/мл), усиление кровотока в яичниках и узлах миомы, что потребовало консультации онколога. После оперативного лечения выставлен гистологический диагноз: лейомиома матки, сложная гиперплазия эндометрия без атипии, цилиоэпителиальная кистома правого яичника. У остальных больных, по данным допплеровского картирования, нарушений кровотока в матке, узлах миомы и в яичниках не было выявлено. Индексы ИР, ПИ были снижены (см. табл. 2).

В анамнезе у 6 больных имели место операции на молочных железах: у 4 - по поводу фиброаденомы и у 2 - рака молочной железы. Результаты маммографии у 32 из 50 больных: фиброзно-кистозная мастопатия - у 8, инволютивные изменения ткани молочной железы - у 24.

У 4 пациенток с естественной менопаузой наблюдался гипогонадотропный гипогонадизм: уровни ЛГ колебались от 1,1 до 5,1 МЕ/л, ФСГ - от 4,1 до 15,5МЕ/л, пролактина - от 43 до 170 мМЕ/л. Эти больные имели макроаденому гипофиза, по поводу которой было проведено оперативное лечение. У остальных 39 больных с естественной или хирургической менопаузой отмечено увеличение уровней гонадотропинов: медиана уровня ЛГ составила 15,8 МЕ/л, а медиана уровня ФСГ - 47,2 МЕ/л. Только у одной женщины в возрасте 48 лет с впервые выявленной акромегалией была гиперпролактинемия до 1115 мМЕ/л на фоне макроаденомы гипофиза без характерного для гиперпролактинемического гипогонадизма подавления уровня гонадотропинов: ЛГ - 11,5 МЕ/л, ФСГ - 39,4 МЕ/л, что могло быть связано с эффектом массы опухоли.

Тяжесть КС оценивали при помощи шкалы Greene, средняя оценка составила 23 балла. Большинство пациенток жаловались на сильные головные боли (70,3%), усталость (70,3%), мышечные и суставные боли (70,6%). Приблизительно половина пациенток жаловались на тахикардию (44,4%), чувство напряжения и нервозность (51,8%), нарушение сна (51,8%), чувство напряжения и сдавления в голове и теле (48,1%), слабость в конечностях (40,7%), затрудненное дыхание (40,7%), ночную потливость (40,7%), потерю полового влечения (51,8%). Только у немногих пациенток были такие умеренные или выраженные признаки, как панические атаки (33,3%), нарушение концентрации и внимания (14,8%), потеря интереса ко многим вещам (29,6%), депрессия (3,7%), плаксивость (14,8%), раздражительность (18,5%), головокружение или обмороки (18,5%), чувство онемения и дрожь в теле (7,4%).

Таким образом, многие симптомы прогрессирующей акромегалии совпадают с жалобами, характерными для КС, что способствует повышению средней оценки по шкале Greene. Однако следует особо подчеркнуть, что основной симптом - «прилив жара», характерный для КС, практически не встречался у пациенток с акромегалией. Урологические нарушения (стрессовое недержание мочи), которые потребовали дальнейшего лечения, были обнаружены у 51,8% женщин. Урологические нарушения чаще возникали у пациенток с хирургической менопаузой по сравнению с таковыми у женщин с естественной менопаузой (9 из 11 против 5 из 16 пациенток соответственно; р=0,02).

По результатам проведенного исследования, среди женщин - жительниц МО с акромегалией преобладают пациентки в пери- и постменопаузе. Средний возраст наступления менопаузы у больных акромегалией достоверно не отличался от этого возраста женского населения в целом, однако распространенность миомы матки (73,4%) была намного выше при акромегалии, чем в популяции (около 40%). У большинства активно обследованных пациенток диагностированы изменения органов репродуктивной системы (в том числе у 35% впервые), требующие дальнейшего лечения, в том числе специализированного или оперативного.

Согласно данным нашего исследования, некоторые климактерические симптомы схожи с клиническими проявлениями акромегалии (головная, суставная и мышечная боль, усталость, тахикардия, ночная потливость, апноэ), что создает трудности при их дифференцировании. По данным анализа, среди климактерических симптомов значительную долю составили урогенитальные нарушения (51,8%), особенно у женщин с хирургической менопаузой.

Алгоритм обследования пациенток с акромегалией любого возраста должен включать оценку состояния органов репродуктивной системы.

Проведенное исследование позволило впервые изучить состояние органов репродуктивной системы у больных с акромегалией в климактерии, включенных в регистр пациентов с акромегалией МО. Согласно полученным результатам, установлена высокая частота гинекологических заболеваний и урологических нарушений. Несмотря на схожесть многих симптомов КС, у больных с акромегалией превалируют обменно-метаболические нарушения (метаболический синдром, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, избыточная масса тела), тогда как для женщин без данной патологии характерны нейровегетативные проявления. Поскольку эстрогены повышают уровень соматотропного гормона, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для купирования климактерических расстройств в данной группе женщин противопоказана.

Сохранение женского здоровья при акромегалии является сложной комплексной клинической проблемой, решение которой зависит от согласованного действия многих специалистов - эндокринологов, нейрохирургов, акушеров-гинекологов, а также от своевременно проведенных диагностических и лечебных мероприятий.

Изучение состояния органов репродуктивной системы и особенностей течения КС у женщин с акромегалией позволило сделать следующие рекомендации по ведению таких больных:

1. Для оптимизации диагностики нарушений репродуктивной системы в алгоритм обследования таких пациенток необходимо включать гормональные исследования и УЗИ с ЦДК.

2. Динамическое наблюдение - обследование каждые полгода пациенток данной группы.

3. Симптоматическая терапия нейровегетативных, психосоматических и обменно-эндокринных нарушений.

4. Лечение урологических нарушений, в том числе при наличии показаний, и оперативным путем.

5. Больным с акромегалией не рекомендуется назначение ЗГТ.

Таким образом, акромегалия является заболеванием, приводящим к выраженным нарушениям репродуктивной системы у женщин, которые обусловлены компрессией окружающих тканей растущей опухолью гипофиза и избыточной секрецией СТГ, ИФР-1 и пролактина [1, 3]. Клинически это проявляется не только изменением внешности и различными системными нарушениями, но и заболеваниями в органах и тканях-мишенях репродуктивной системы женщин: миомой матки, дисфункцией яичников, опухолями яичников, гиперпластическими процессами в эндометрии, урогенитальными нарушениями, мастопатией и патологическим течением периода климактерия. Ранняя диагностика и лечение заболеваний половых органов, урологических и других нарушений повысит качество жизни больных с акромегалией.

1. У больных с акромегалией частота гинекологических заболеваний выше, чем в популяции (миома матки - 73,4% против 40%).

2. Течение климактерического синдрома у данного контингента больных характеризуется преобладанием «потливости» над «приливами».

3. У данных больных чаще развивается метаболический синдром: инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, нарушение жирового обмена.

4. Наблюдается высокая частота урогенитальных нарушений (51,8%).