Вирусы папилломы человека (ВПЧ), инфицирующие кожу и слизистые оболочки аногенитального тракта, являются причиной самой распространенной сексуально-трансмиссивной инфекции, с которой многие женщины встречаются уже в первые годы сексуальной активности. Пик инфицированности ВПЧ во всех регионах мира наблюдается до 25 лет, затем распространенность инфекции снижается и вновь повышается в возрасте 35-44 или 45-54 лет [3]. Вероятно, это отражает возрастающую социальную тенденцию разводов и новых партнерских отношений, формирующихся в старшем возрасте. Результаты исследований указывают на ~ 5% показатель новых инфекций ВПЧ «высокого риска» в год для женщин старше 35 лет [6, 20]. Причем исследования, проведенные в Канаде и Великобритании, свидетельствуют, что уровни инфицирования ВПЧ у молодых и у женщин старшего возраста аналогичны [13, 24].

Большинство ВПЧ-инфекций самостоятельно разрешаются, но, если инфекция персистирует, ВПЧ любого типа может привести к развитию сквамозных интраэпителиальных поражений, а ВПЧ-типов «высокого риска» - к развитию рака аногенитальной области [18]. Среди приблизительно 15 типов «высокого риска» развития рака наиболее распространенными являются ВПЧ 16-го и 18-го типа, на долю которых приходится не менее 70% всех случаев цервикального рака, 80% случаев рака вульвы и влагалища, 92% - анального рака [23]. Эти типы также ответственны за 25-30% интраэпителиальных поражений низкой степени и 50-70% интраэпителиальных поражений высокой степени. ВПЧ 6-го и 11-го типов, наиболее распространенные типы «низкого риска», являются причиной более 90% аногенитальных кондилом и респираторных папиллом у женщин и мужчин [15].

Рак шейки матки (РШМ), на 100% ассоциированный с ВПЧ, второй по частоте в структуре онкопатологии у женщин в глобальном масштабе [23]. Ежегодно в мире регистрируется около 0,5 млн новых случаев цервикального рака и, согласно прогнозу, в отсутствие активного вмешательства к 2020 г. это число увеличится более, чем на 700 000 случаев [23]. В РФ в 2009 г. зарегистрирован 14 351 новый случай РШМ, за последние 10 лет среднегодовой темп прироста стандартизированного показателя заболеваемости цервикальным раком составил 1,95% [1].

Еще 5 лет назад контроль над раком шейки матки зависел исключительно от скрининговых программ, базирующихся на цитологическом исследовании цервикальных мазков. Эта стратегия вторичной профилактики была успешной во многих экономически развитых странах, и тем не менее и в этих странах цервикальный рак все еще занимает высокое ранговое место в структуре онкологической заболеваемости молодых женщин. В развивающихся же странах, где скрининговые программы отсутствуют, наблюдается 80% всех новых случаев заболевания и 80% случаев смерти от цервикального рака [23]. В России, в отсутствие общегосударственной скрининговой программы, осуществляется оппортунистический скрининг, результаты которого следует признать неудовлетворительными: более чем в 40% случаев болезнь диагностируется в запущенных стадиях [2].

Наиболее эффективной стратегией контроля над вирусными инфекциями, как известно, являются профилактические вакцины. Очевидная связь между ВПЧ-инфекцией и аногенитальным раком привела к созданию профилактических ВПЧ-вакцин. В настоящее время две вакцины доказали свою эффективность в рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых клинических исследованиях и разрешены к применению более, чем в 100 странах мира: квадривалентная ВПЧ 6/11/16/18 вакцина гардасил (Merck&Co) и бивалентная ВПЧ 16/18 вакцина церварикс (GlaxoSmithKline). Обе вакцины высокоиммуногенны и имеют хороший профиль безопасности [25].

Как все профилактические вакцины, ВПЧ-вакцины максимально проявляют свою эффективность, если назначены до встречи с вирусом, поэтому приоритетной популяцией для рутинной вакцинации однозначно признаны девочки-подростки до сексуального дебюта. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, Европейского центра по профилактике и контролю над заболеваемостью и Экспертного совета по иммунизации США [8, 16, 30] плановая вакцинация 11-13-летних девочек включена в национальные программы иммунизации многих стран мира и проводится в отдельных регионах РФ. Дополнительной популяцией для рутинной вакцинации, по мнению экспертов, являются молодые женщины до 26-летнего возраста, и многие программы предусматривают эту «дополнительную» вакцинацию. Более того, в странах Евросоюза, США, Австралии и ряде других, квадривалентная вакцина зарегистрирована для применения у женщин до возраста 45 лет. На чем основаны эти рекомендации? Целесообразна ли массовая вакцинация молодых сексуально-активных женщин, среди которых определенная часть, вероятно, уже имела контакт с вакцинными типами вируса? Нужна ли вакцинация женщинам среднего возраста? Возможна ли вакцинация женщин, имевших в анамнезе ВПЧ-поражение аногенитальной области? Необходим ли превакцинальный ВПЧ-тест? Ответы на эти вопросы базируются на данных клинических исследований ВПЧ-вакцин и, прежде всего, квадривалентной вакцины гардасил.

Профилактическая эффективность квадривалентной вакцины изучалась во II и III фазах клинических исследований у девочек и женщин от 15 до 26 лет (V501-007, FUTURE I [n=5455], FUTURE II [n=12167]) и женщин от 24 до 45 лет (V501-019 [n=3819]) [11, 12, 17, 19]. В исследование включались здоровые небеременные женщины с отсутствием в анамнезе генитальных кондилом, анормальных Пап-тестов и имевшие в течение жизни не более четырех сексуальных партнеров (критерий включения у 15-26-летних) или независимо от числа сексуальных партнеров (исследование у 24-45-летних). Вакцина назначалась без прескрининга на присутствие ВПЧ-инфекции, т.е. независимо от исходного ВПЧ-статуса.

Женщины, включенные в исследование, получили три внутримышечные инъекции гардасила или плацебо: 1-я инъекция в назначенный день, 2-я - через 2 мес и 3-я - через 6 мес после производства 1-й инъекции. Цервикальные мазки для тонкослойного Пап-тестирования, мазки с шейки матки, вульвы, влагалища и анальной области для ПЦР-анализа на ДНК ВПЧ, а также сыворотку крови на антитела к ВПЧ получали непосредственно перед введением первой дозы вакцины и затем с регулярными интервалами; согласно алгоритму выполнялась кольпоскопия и биопсия с ВПЧ-типированием.

Основной анализ эффективности квадривалентной вакцины был выполнен в протокольной популяции, которая состояла из женщин, получивших все три дозы вакцины, выполнивших все процедуры протокола, исходно серонегативных и ДНК-негативных по отношению к соответствующим типам ВПЧ и ДНК-негативных через месяц после завершения вакцинации. В дополнительный анализ включены все женщины, участвующие в исследовании, независимо от исходного ВПЧ-статуса и соблюдений процедур протокола.

Конечные точки эффективности включали ассоциированные с ВПЧ 6/11/16/18 персистирующую инфекцию, предраковые заболевания шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia - CIN II-III степени) и adenocarcinoma in situ (AIS), предраковые заболевания вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia - VIN II-III степени), влагалища (vaginal intraepithelial neoplasia - VaIN II-III степени), а также все случаи CIN и генитальные кондиломы.

У 15-26-летних серо- и ДНК-негативных женщин результаты 3-летнего, в среднем, наблюдения продемонстрировали 98-100% эффективность вакцины в профилактике ВПЧ 6/11/16/18, ассоциированных с CIN II-III степени и AIS, VIN II-III степени, VaIN II-III степени и генитальными кондиломами [11, 12]. В дополнение к защите против четырех вакцинных типов, квадривалентная вакцина также обеспечивала частичную перекрестную защиту против персистирующей инфекции и цервикальных поражений, вызванных десятью невакцинными типами ВПЧ высокого риска, включая ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58, которые филогенетически родственны ВПЧ 16 и 18. Эта протективная эффективность значительно варьировала в зависимости от изучаемой популяции, но часто была на клинически значимом уровне. Так, у женщин, исходно серонегативных и ДНК-негативных в отношении всех 14 онкогенных типов ВПЧ, вакцинация привела к 33% редукции CIN II-III степени и AIS, ассоциированных с десятью невакцинными типами ВПЧ высокого риска [4, 29].

В когорте инфицированных женщин, которые при включении в исследование были серопозитивны или ПЦР-позитивны к одному или более вакцинным типам ВПЧ, оценена эффективность квадривалентной вакцины против поражений, связанных с вакцинными типами, к которым женщины были исходно негативны. Большинство женщин в этой когорте оказались позитивны только к одному вакцинному типу, наиболее часто к ВПЧ 16-го типа (11,3% серопозитивных) и наименее часто к ВПЧ 11-го типа (2,0% серопозитивных). Показано, что эти женщины получали пользу от вакцинации, поскольку вакцина обеспечивала защиту от поражений, вызванных оставшимися вирусными типами: 100% защиту от CIN II-III степени и 94% - от поражений наружных гениталий [10].

В объединенном анализе трех исследований была также оценена эффективность квадривалентной ВПЧ-вакцины против поражений, обусловленных вакцинными типами (6, 11, 16, 18), к которым исходно женщины были серопозитивны, но ПЦР-негативны (активная инфекция отсутствует) [21]. В результате более чем 3-летнего наблюдения вакцина показала 100% эффективность (0 вакцинных случаев против 7 в группе плацебо) в отношении CIN любой степени, обусловленных вакцинным типом, которым они прежде были инфицированы, и 100% эффективность (0 вакцинных против 8 случаев в группе плацебо) против всех наружных генитальных поражений. Коэффициент заболеваемости у серопозитивных реципиентов группы плацебо составил 0,2 на 100 женщин-лет, как для цервикальных поражений, так и для поражений наружных гениталий. Таким образом, предшествующая инфекция не обеспечивает полной защиты от последующей реинфекции тем же ВПЧ-типом или от ВПЧ-реактивации, и эти женщины также получают пользу от вакцинации [21].

Полученные данные согласуются и с результатами иммунологических исследований, которые показали, что уровни сывороточных антител у ранее инфицированных женщин, которые были ДНК-негативны к ВПЧ, являлись низкими, а после вакцинации титры антител у этих женщин превышали их значения у исходно серонегативных субъектов [28]. Следовательно, у женщин, которые имеют естественный иммунитет к ВПЧ, вакцины могут играть положительную роль [26, 27].

Вакцина не эффективна в отношении текущей инфекции вакцинными типами ВПЧ (у ПЦР-позитивных исходно) и уже существующих ВПЧ-ассоциированных поражений [9]. Вместе с тем, по данным исследований, вакцинация женщин, которые подверглись конизации шейки матки или эксцизионному лечению по поводу поражений наружных гениталий, уменьшает число рецидивных заболеваний [14]. У женщин, которым в ходе исследования выполнена цервикальная эксцизия (587 получивших квадривалентную вакцину и 763 реципиента группы плацебо), эффективность вакцины против CIN любой степени в постлечебный период составила 47%, а против CIN, ассоциированных с вакцинным типом ВПЧ - 74% (95% ДИ <0, 97). В подгруппе женщин, которые подверглись эксцизии по поводу заболеваний наружных гениталий (222 получивших вакцину и 306 реципиентов группы плацебо), эффективность вакцины в постлечебный период при VIN I-III степени, VaIN I-III степени или генитальных кондиломах составила 44% и 79% в отношении этих поражений, обусловленных ВПЧ 6/11/16/18 [14].

Квадривалентная вакцина приносит пользу и женщинам среднего возраста. Уровни сероконверсии у женщин 24-45 лет по отношению к вакцинным типам ВПЧ были высокими - 97-99% [19]. В исследовании профилактической эффективности примерно ²/₃ женщин этого возрастного диапазона были исходно серонегативны и ДНК-негативны по отношению ко всем четырем вакцинным типам, хотя количество половых партнеров не являлось критерием включения в исследование. Среди тех, кто имел признаки перенесенной ВПЧ-инфекции, большинство были серопозитивны только по отношению к одному из четырех вакцинных типов ВПЧ, а значит, они получили полную защиту от оставшихся трех типов. Через 2,2 года наблюдения у вакцинированных женщин на 91% снизился комбинированный показатель персистирующей инфекции и цервикальных (вульварных, вагинальных) заболеваний, вызванных 6-м, 11-м, 16-м и 18-м типами ВПЧ, по сравнению с таковым в группе принимавших плацебо. Уровни эффективности были практически одинаковы для женщин 24-35 и 35-45 лет - 92% и 89% соответственно. Для всей когорты женщин 24-45 лет, независимо от исходного ВПЧ-статуса, протективная эффективность квадривалентной вакцины была существенно выше у женщин старшей возрастной подгруппы по сравнению с более молодыми (41 против 24%), что указывает на более высокий уровень активной ВПЧ-инфекции у женщин более молодого возраста [19].

На вопрос о необходимости ВПЧ-скрининга перед ВПЧ-вакцинацией эксперты дают отрицательный ответ, считая его непрактичным и ненужным [27]. Во-первых, не существует коммерчески доступных серологических тестов на ВПЧ, т.е. наличие предшествующей инфекции не может быть установлено. Во-вторых, в настоящее время не существует и официально утвержденных тестов для генотипирования ВПЧ. В-третьих, маловероятно, что женщины инфицированы (прежде или в настоящее время) всеми вакцинными ВПЧ-типами или даже обоими высокоонкогенными типами ВПЧ - 16-м и 18-м [5, 19, 22]. Наконец, ВПЧ-тестирование увеличивает стоимость программ вакцинации, а психологически последствия позитивного теста могут быть нежелательными [7].

Таким образом, квадривалентная вакцина гардасил обеспечивает высокий уровень защиты от инфекций и заболеваний, ассоциированных с 6-м, 11-м, 16-м и 18-м типами ВПЧ, у исходно серо- и ДНК-негативных по отношению к этим типам женщин 15-45 лет. Кроме того, наблюдается частичная перекрестная защита от 10 других невакцинных ВПЧ-типов «высокого риска». Женщины с текущей инфекцией, вызванной одним или более вакцинными типами вируса, получают защиту от этой инфекции и заболевания, которое может быть вызвано оставшимися вакцинными ВПЧ-типами, а после элиминации инфекции защищены от реинфекции тем же вакцинным типом ВПЧ. Вакцинация женщин, которые подверглись эксцизионной терапии по поводу CIN или поражений наружных гениталий, полезна как профилактика рецидивного заболевания. Следует подчеркнуть, что ВПЧ-вакцинация сексуально-активных женщин не заменяет цервикальный скрининг, но в комбинации со скрининговыми программами позволит существенно снизить заболеваемость аногенитальным раком, особенно цервикальным, а вакцинация квадривалентной вакциной позволит снизить и заболеваемость генитальными кондиломами.