Актуальность изучения проблемы гестоза объясняется высоким уровнем перинатальной и материнской заболеваемости и смертности, трудностями в оценке степени его тяжести, необходимостью в досрочном родоразрешении.

В России гестоз развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной (в 17-24%), а в специализированных стационарах высокого риска он наблюдается в 35-40% и не имеет устойчивой тенденции к снижению [5, 6]. По данным зарубежных авторов, число случаев развития гестоза составляет 5-8% от общего числа беременностей, но в последние годы оно выросло на 40% [14]. Несмотря на разнообразие предложенных шкал и методик, до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести гестоза и прогнозировать его дальнейшее течение. Не всегда выраженность отеков, протеинурии и артериальной гипертензии коррелирует с истинной степенью тяжести патологических процессов при гестозе [5, 6].

В качестве одного из методов оценки степени тяжести гестоза можно предложить определение маркеров эндотелиоза. Известно большое количество маркеров дисфункции эндотелия: фактор Виллебранда, фибронектин, простациклин, тромбоксан А₂, оксид азота (NO), эндотелиальный фактор релаксации, тромбомодулин [1, 4], sFlt-1 (растворимая fms-подобная тирозинкиназа) [16], VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста) [17], маркеры оксидантного стресса: 8-изопростан и малоновый диальдегид [15]; молекулы межклеточной адгезии и интерлейкины [1], cелектины [9].

Одним из наиболее активных провоспалительных цитокинов является фактор некроза опухолей альфа (TNF-α). В норме у здоровых беременных женщин концентрация TNF-α остается постоянной на протяжении всей беременности и повышается только с 37-38 нед, что отражает физиологический подъем TNF-α перед родами [7]. У женщин с гестозом обнаружено повышение плазменных уровней TNF-α и IL-6 (интерлейкина-6). Введение этих провоспалительных цитокинов в кровоток здоровых беременных крыс индуцирует такие симптомы гестоза, как повышение артериального давления и нарушение почечной гемодинамики. Ренин-ангиотензиновая система и медиаторы симпатической нервной системы взаимодействуют с провоспалительными цитокинами, которые влияют на сосудисто-эндотелиальные факторы, регулируя функцию эндотелия [12]. В свою очередь провоспалительные цитокины увеличивают продукцию молекул клеточной адгезии, концентрация которых коррелирует со степенью тяжести гестоза [10].

Взаимодействие эндотелиоцитов и клеток крови обеспечивают адгезивные молекулы. В нормальном состоянии лейкоциты содержат на своей мембране небольшое количество молекул клеточной адгезии. При воспалении «активированные» эндотелиальные клетки индуцируют экспрессию адгезивных молекул - ICAM (интрацеллюлярных молекул клеточной адгезии) и VCAM (васкулярных молекул клеточной адгезии) [10]. Под влиянием этих молекул происходит усиление процессов иммунной адгезии, гиперагрегации форменных элементов крови с последующим склеиванием тромбоцитов внутри сосудистой стенки с образованием внутрисосудистых пристеночных тромбов, нарушается микроциркуляция [4].

Содержание молекул адгезии в процессе нормальной беременности существенно не изменяется [11]. Залогом благополучного течения беременности является адекватное кровоснабжение фетоплацентарного комплекса. Адаптация маточного кровотока к возрастающим потребностям плода происходит с помощью неоангиогенеза. VEGF является мощным стимулятором роста сосудов, участвующих в формировании нормального плацентарного кровообращения [7]. Семейство VEGF включает в себя множество молекул и их рецепторов. Часть из них находится в свободном состоянии, главным образом VEGF-121 и частично VEGF-165. Другие изоформы VEGF находятся в связанном состоянии и в кровотоке практически не определяются. Содержание VEGF снижается при таких осложнениях беременности, как гестоз и задержка роста плода (ЗРП) [13].

Но до сих пор остается открытым вопрос: почему гестоз манифестирует после 20 нед гестации? На этот вопрос могла бы ответить теория нейроспецифических белков (НСБ) созревающего мозга плода [5]. Увеличение концентрации NSE (нейроспецифической енолазы) и GFAP (глиофибриллярного кислого протеина) сопровождается появлением клинических признаков гестоза [2, 3, 8]. Повышение концентраций NSE совпадает с выраженностью клинических проявлений гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия). У здоровых беременных уровни NSE и GFAP остаются постоянно низкими на протяжении всей беременности и не отличаются от таковых у здоровых небеременных женщин. НСБ начинают продуцироваться в значимых количествах только после 22 нед гестации (срок фомирования высших структур мозга плода - неокортекса). При повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера (гипоксия, инфекция, нарушение мозгового кровотока у плода) НСБ могут проникнуть в кровоток матери. Так как НСБ плода являются чужеродными для материнского организма иммуногенами, они служат одной из причин повреждения эндотелия и развития гестационного эндотелиоза [5].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности лечения гестоза в зависимости от степени его тяжести на основании клинико-лабораторных показателей, а также маркеров гестационного эндотелиоза.

В своем исследовании мы изучили содержание маркеров дисфункции эндотелия: VEGF, TNF-α, VCAM, ICAM и NSE в сыворотке крови у 80 беременных (основная группа), у которых развился гестоз различной степени тяжести в сроки гестации от 24 до 41 нед до и после терапии гестоза. Контрольную группу составили 20 здоровых беременных в сроки гестации от 12 до 41 нед.

Образцы сыворотки крови в основной группе брали 2 раза: при поступлении в стационар и через 7-10 дней после лечения гестоза легкой (подгруппа А) (n=35) и средней степени тяжести (подгруппа В) (n=30). В группе с гестозом тяжелой степени (подгруппа С) (n=15) образцы крови брали при поступлении в стационар и на 1-2-е сутки после родоразрешения, так как тяжесть состояния пациенток не позволяла пролонгировать беременность. В контрольной группе кровь брали 1 раз в месяц - c 12 нед беременности до родоразрешения (отсутствие осложнений беременности подтверждалось ретроспективным анализом историй родов). Комплексное обследование беременных включало сбор анамнеза, оценку состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем с помощью общеклинических методов исследования. Ультразвуковое исследование во II и III триместрах беременности осуществлялось с применением стандартных методик эхографии - трансабдоминального сканирования и допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях, артерии пуповины. Все пациентки основной группы находились на стационарном лечении. Группы были сопоставимы по возрасту, паритету беременности и родов. Исследования были проведены на базах МГМУ им. И.М. Сеченова, Люберецкого роддома, 1-й акушерской клиники МОНИИАГ.

Для постановки диагноза гестоз и при оценке степени его тяжести мы использовали классификацию С. Goeke в модификации Г.М. Савельевой.

Иммунохимическое исследование проводилось на базе лаборатории иммунохимии Отдела биологической психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского. Количественное определение концентраций НСБ в сыворотке крови осуществлялось при помощи «сэндвич варианта» (A. Voller и соавт., 1976) иммуноферментного анализа в модификации В.П. Чехонина и соавт. (1988). Исследование NSE в сыворотке крови пациенток проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Для определения концентраций TNF-α использовали реактивы тест-системы Human TNF-α Instant ELISA BMS223INST по стандартной методике. Концентрации sVCAM определяли с помощью тест-системы Human sVCAM-1, ICAM ELISA BMS232 and BMS232TEN по стандартной методике. Исследование VEGF проводилось по стандартной методике с помощью реактивов тест-системы QuantiGlo Human VEGF Chemiluminescent Immunoassay ELISA, предназначенных для измерения уровней VEGF-165, а также других разновидностей VEGF человека со сходной массой, например VEGF-121.

Статистическую обработку полученных данных производили по общепринятому методу вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), стандартного отклонения (SD), 95% доверительных интервалов (ДИ).

Выявлено прогрессивное снижение концентраций VEGF и тенденция к увеличению или увеличение уровней TNF-α, VCAM, ICAM и NSE при нарастании степени тяжести гестоза по сравнению с этими показателями в контрольной группе (см. таблицу).

При анализе акушерско-гинекологической и соматической патологии было выявлено, что у пациенток основной группы чаще встречались хронические воспалительные заболевания органов малого таза (хронический сальпингоофорит, кандидозный кольпит и эктопия шейки матки). При анализе соматической патологии наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (вегетативная дисфункция по гипертоническому типу и артериальная гипертензия), воспалительные заболевания почек (пиелонефрит) и нейроэндокринная патология (ожирение, заболевания щитовидной железы) по сравнению с этими заболеваниями у пациенток контрольной группы.

Степень тяжести гестоза зависела от времени его возникновения и длительности течения. Гестоз легкой степени тяжести начинался в 35,9±2,05 нед гестации, гестоз средней степени - в 33,1±1,8 нед, гестоз тяжелой степени - в 24-26 нед.

Длительность течения гестоза от момента выявления первых клинических признаков до родоразрешения составила 3,5±1,4 нед при гестозе легкой степени, 5,7±1,2 нед - при гестозе средней степени тяжести и 7,3±1,7 нед - при гестозе тяжелой степени.

Изменения в лабораторных показателях также коррелировали со степенью тяжести гестоза. При изучении гемостазиограммы были выявлены гемоконцентрация и гиперкоагуляция при гестозе легкой и средней степени, гиперкоагуляция и ДВС-синдром - при тяжелом гестозе. Гипопротеинемия сопутствовала гестозу тяжелой степени. Протеинурия нарастала при утяжелении степени гестоза.

При анализе течения родов и перинатальных исходов было выявлено увеличение числа преждевременных родов до 26%, кесарева сечения - до 40% и ЗРП - до 43%.

Терапия гестоза легкой степени тяжести включала 7-10-дневный курс стационарного лечения. В 100% случаев применялся эуфиллин, дипиридамол, препарат, содержащий траву золототысячника 18 мг, корень любистока 18 мг, листья розмарина 18 мг, в 60% инъекции папаверина и дибазола; в 27% - нифидипин, надропарин кальция; в 13% - атенолол. В единичных случаях лечили инфузиями сульфата магния внутримышечно или внутривенно, не более 1-3 раз.

После 7-10-дневного курса лечения гестоза легкой степени выявлено возрастание концентраций VEGF на 25%, снижение содержания VCAM на 24% и NSE на 21%. Концентрации TNF-α и ICAM уменьшались незначительно - на 5 и 6% соответственно.

На фоне лечения гестоза легкой степени субъективное улучшение самочувствия отмечали 70% женщин. В 81% случаев (n=28) пациентки после лечения были выписаны из стационара в связи с улучшением клинико-лабораторных показателей (нормализация АД, исчезновение протеинурии, уменьшение или исчезновение отеков, нормализация гемостазиограммы). Оставались в стационаре до родоразрешения 19% женщин (n=7). У выписанных пациенток на фоне симптоматической терапии гестоза через 1-2 нед отмечалось повторное ухудшение состояния (периодическое повышение АД, вновь появление отеков и протеинурии). Повторно госпитализированы в стационар для предродовой подготовки 60% пациенток; 40% беременных отказались от госпитализации и поступили в роддом в первом периоде родов.

При лечении гестоза средней степени тяжести применялись в 100% случаев дипиридамол, эуфиллин, нифедипин, кокарбоксилаза, инфузии 6% раствора гидроксиэтилкрахмала, сульфата магния; в 92% - папаверин и дибазол, в 80% - надропарин кальция, декстран - в 70%, гемодериват депротеинизированной крови телят (инфузии и таблетки) - в 66%, в 52% применялся дексаметазон короткими курсами с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома у новорожденного.

При сравнительном анализе изменения концентраций маркеров дисфункции эндотелия на фоне лечения гестоза легкой степени выявлено возрастание концентраций VEGF на 31%, снижение уровней TNF-α - на 14%, VCAM - на 16%, NSE - на 23%. Концентрации ICAM уменьшались незначительно - на 3,5%.

При лечении гестоза средней степени тяжести клинико-лабораторное улучшение было отмечено у 53% (n=16) пациенток, в 47% (n=14) случаев потребовалось досрочное родоразрешение в связи с неэффективностью лечения. В дальнейшем у выписанных пациенток на фоне симптоматической терапии гестоза через 1-2 нед отмечался рецидив клинической симптоматики, что в 78% случаев потребовало повторной плановой госпитализации. Отказались от госпитализации 22% пациенток, затем они экстренно поступили в стационар, где были срочно родоразрешены в период от 1-2 до 10 дней в зависимости от симптоматики и срока беременности.

Симптоматическая терапия гестоза тяжелой степени в 100% случаев была неэффективной. В зависимости от степени тяжести состояния пациентки и плода женщины родоразрешались в период от 2-3 ч до 3 сут от момента поступления в стационар.

В 93% случаев пациентки отмечали улучшение самочувствия на 1-2-е сутки после родоразрешения.

Концентрации маркеров дисфункции эндотелия при гестозе тяжелой степени после родоразрешения изменялись незначительно. Уровень VEGF увеличился на 5%; содержание TNF-α, VCAM, ICAM снизилось на 0,4, 4,7 и 12,2% соответственно. Наибольшие изменения отмечались в концентрации NSE (снижение на 31%).

Таким образом, основные клинические симптомы гестоза у всех обследованных пациенток вновь рецидивировали через 1-2 нед после окончания стационарного лечения при гестозе легкой и средней степени тяжести. При гестозе тяжелой степени, несмотря на лечение, состояние пациенток прогрессивно ухудшалось, и всем пациенткам было проведено досрочное родоразрешение.

Лечение легкого гестоза должно быть более интенсивным с использованием такой же инфузионной терапии, как и при гестозе средней степени тяжести.

Это подтверждалось динамикой концентраций маркеров дисфункции эндотелия при лечении гестоза средней степени тяжести (уровни VEGF, VCAM, NSE, см. таблицу).

Лечение гестоза средней степени тяжести необходимо начинать рано, проводить длительно и непрерывно (инфузионная терапия должна проводиться не менее 3-5 раз в неделю). Такая тактика позволяла улучшить перинатальные исходы и пролонгировать беременность до 34-35 нед.

Лечение гестоза тяжелой степени неэффективно и требует досрочного родоразрешения в любом сроке беременности. Это подтверждалось динамикой концентраций маркеров дисфункции эндотелия, которые практически не изменялись после 1-2-дневного курса симптоматической терапии и родоразрешения, что свидетельствовало о крайней степени выраженности дисфункции эндотелия при гестозе тяжелой степени. Наиболее значительное изменение происходило в концентрации NSE (снижение на 31%) на 1-2-е сутки после родоразрешения. Эти изменения косвенно подтверждают роль плода и его антигенов в развитии гестоза, так как только устранением влияния плодового фактора после родоразрешения можно объяснить быстрое снижение концентраций NSE на фоне продолжающейся дисфункции эндотелия.

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о необходимости пересмотреть тактику лечения при гестозе легкой и средней степени тяжести.

1. Концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) прогрессивно снижаются при нарастании степени тяжести гестоза. Достоверные различия в концентрациях VEGF выявлены при гестозе легкой и тяжелой степени до и после лечения.

2. Уровни васкулярных молекул клеточной адгезии (VCAM) возрастают при нарастании степени тяжести гестоза. При гестозе легкой и тяжелой степени различия в концентрациях VCAM до лечения достоверны.

3. Содержание нейроспецифической енолазы (NSE) увеличивается при гестозе средней и тяжелой степени. Различия в концентрациях NSE до лечения статистически достоверны в группах с гестозом легкой и тяжелой степени.

4. Определение уровней маркеров дисфункции эндотелия у пациенток с гестозом легкой и средней степени тяжести позволяет корригировать их лечение.