Уровень цитокинов у беременных с анемией

Существенное влияние анемии на течение гестации, здоровье будущей матери делает данную проблему актуальной. За последние 20 лет отмечено увеличение заболеваемости детей и подростков, а вследствие этого рост заболеваемости среди женщин детородного возраста и беременных. Частота выявления анемии при беременности за это время увеличилась в 12 раз, заболеваний мочеполовой системы у беременных - в 8,4 раза, распространенность гестозов - в 2,6 раза [2]. Являясь предрасполагающим фактором к более тяжелому течению гестоза, анемия может приводить к нарушению функционирования иммунной системы у беременной [1]. Иммунные нарушения во время беременности предшествуют прогрессированию анемии хронических болезней (АХБ), т.е. анемии, связанной с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями [7].

Причинами анемии могут быть обусловленное цитокинами подавление гемопоэза и уменьшенное выделение железа из ретикулоэндотелиальной системы для синтеза гемоглобина [6]. До настоящего времени интерлейкины-1 и -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), α-фактор некроза опухолей (ФНОα) и различные интерфероны рассматривались в качестве возможных причин угнетения эритропоэза. Многие исследователи отмечали корреляцию между этими показателями [9], но до момента открытия гепсидина механизм этой связи оставался неуточненным [3]. Во время беременности продуцируются как про- , так и противовоспалительные цитокины. Важнейшим источником цитокинов и регулятором уровня Т-хелперов (Th-1 и Th-2), цитокинов являются макрофаги. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов имеет существенное значение для нормального течения беременности [4, 11].

При АХБ липополисахариды подавляют экспрессию макрофагами транспортера железа ферропортина, таким образом ингибируя экспорт железа из макрофагов. В то же время ФНОα, ИЛ-1, -6 и -10 индуцируют экспрессию ферритина и стимулируют хранение и накопление железа в макрофагах. В целом эти процессы ведут к снижению концентрации железа в циркулирующей крови и в дальнейшем лимитируют доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо. С учетом сложности дифференциальной диагностики анемий у беременных не вызывает сомнения актуальность исследований, направленных на поиск маркеров для лабораторной диагностики анемии у беременных.

Для выполнения поставленной задачи нами проведено исследование уровня цитокинов в сыворотке крови у беременных с анемией.

Определение уровня цитокинов в сыворотке крови проведено у 13 женщин с физиологическим течением беременности без анемии (1-я группа), у 50 беременных с АХБ (2-я группа) и у 18 беременных с железодефицитной анемией (ЖДА - 3-я группа). Беременные с АХБ и ЖДА дифференцировались по уровню гепсидина в сыворотке крови [6]. При уровне гепсидина >245 нг/мл предполагалось наличие АХБ, при уровне гепсидина <230 нг/мл в сыворотке крови у беременной речь шла о ЖДА. Уровень гепсидина от 231 до 244 нг/мл соответствует варианту нормы и наблюдается у беременных с неосложненным течением гестации. Все пациентки обследованы в III триместре беременности. Диагноз анемии устанавливался на основании рекомендаций ВОЗ при уровне Hb<110 г/л. Контрольную группу составили 10 здоровых небеременных женщин аналогичного репродуктивного возраста.

Концентрации цитокинов: провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, плейотропного ИЛ-18, противовоспалительного антагониста рецептора ИЛ-1Rа, ФНОα определяли с помощью соответствующих наборов реагентов для иммуноферментного анализа.

Математическую обработку данных осуществляли на персональном компьютере с использованием программы Statistika 6.0. Статистическую значимость различий оценивали по критерию Стьюдента. Достоверными считались различия при р≤0,05.

Средний возраст беременных в исследуемых группах составил 30,23±1,33 года у беременных без анемии, 26,34±0,7 года - у беременных с АХБ, 24,83±1,34 года - у беременных с ЖДА. При анализе возрастной категории беременных с анемией отмечалось достоверное смещение в сторону более молодого возраста у пациенток с анемическим синдромом (р=0,01). По возрасту менархе, репродуктивному анамнезу группы беременных в момент исследования были сопоставимы между собой.

Как показали результаты проведенного исследования (табл. 1),

Возможность двустороннего трансплацентарного проникновения ИЛ-6 показана в исследовании M.V. Zaretsky и соат. [12]. Провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНОα не способны преодолеть плацентарный барьер, но считается, что они способствуют более интенсивному транспорту ИЛ-6 через плаценту [12]. Плейотропный цитокин ИЛ-18 стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и является мощным фактором ангиогенеза [5]. Продукция ИЛ-1Ra-ингибитора, называемого рецепторным антагонистом и входящего в семейство ИЛ-1, активируется под действием липополисахаридов, ФНОα [10]. В реализации эффектов протеинов семейства ИЛ-1 имеют значение уровень их выработки и баланс рецепторных соотношений, что особенно важно для физиологического течения беременности.

При изучении баланса соотношений уровней провоспалительного ИЛ-1 и противовоспалительного медиатора ИЛ-1Ra обнаружено уменьшение соотношения ИЛ-1Ra: ИЛ-1 (36,1) у беременных с АХБ по сравнению с данным соотношением у беременных с нормальным течением беременности (38,4) (см. табл. 1), что свидетельствует об относительном преобладании уровня провоспалительного ИЛ-1 у беременных с АХБ. Избыточная продукция провоспалительных цитокинов указывает на наличие избыточных проявлений системного воспаления и снижение механизмов негативного контроля, опосредованных продукцией противовоспалительных цитокинов и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов, у беременных с АХБ.

Данное предположение подтверждается тем, что уровень ФНОα у беременных этой группы (8,5±1,003 пг/мл) имеет тенденцию к росту по сравнению с аналогичным показателем в группе беременных без анемии - с нормальным течением беременности (7,84±1,18 пг/мл).

Наоборот, при изучении показателей у беременных с ЖДА (3-я группа) выявлено достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 - 13,63±0,92 пг/мл, ФНОα - 5,0±0,32 пг/мл) по сравнению с показателями в 1-й группе и повышение уровня противовоспалительных медиаторов ИЛ-1Ra (308,87±9,58 пг/мл) по сравнению с их уровнем у беременных 2-й группы.

Тенденция к повышению у пациенток данной группы уровня плейотропного цитокина ИЛ-18 до 826,75±21,29 пг/мл (см. табл. 1) по сравнению с таковым у беременных 2-й группы связана, очевидно, с неоангиогенезом - компенсаторным процессом, развивающимся при недостаточности плаценты, которая может быть обусловлена различными причинами, в том числе ЖДА. Данное предположение подтверждается результатами гистологического исследования последов у беременных 3-й группы (табл. 2),

Таким образом, в результате проведенных исследований выявлены преобладание провоспалительных цитокинов у беременных с АХБ и повышение уровня противовоспалительных цитокинов при ЖДА. Возможно, изучение соотношений уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов может оказаться перспективным для дифференциальной диагностики типа анемии у беременных, но для этого требуется проведение дальнейших исследований.

Установлено преобладание провоспалительных цитокинов у беременных с АХБ и повышение уровня противовоспалительных цитокинов у беременных с ЖДА.