Роль аскорбиновой кислоты в патогенезе пародонтита

Стоматологи часто включают витамин С в число препаратов, которые применяют при лечении больных с патологией пародонта. При этом в литературе [1, 2, 4, 12, 48, 53, 55, 72] можно встретить самые противоречивые сведения о роли витамина С в развитии как пародонтита, так и состояний, связанных с его дефицитом. Низкое потребление витамина С не вызывает пародонтит, но есть основания полагать, что организму для борьбы с хроническим деструктивным воспалением и обеспечения репаративной регенерации поврежденных структур требуется большое его количество [26, 62].

Эксперименты на животных показали [30, 31], что недостаток витамина С приводит к углублению пародонтальных карманов и деструкции пародонта. В то же время эпидемиологические исследования [13, 18, 22, 63, 64] не обнаружили зависимости между уровнем витамина С в плазме и степенью поражения пародонта. Еще в 1963 г. Parfitt и Hand показали, что добавление 500 мг витамина С в сутки не приводит к улучшению состояния десны у больных с низким уровнем витамина С в плазме. Не выявлено значимого влияния потребления витамина С в дозировке 1500 мг в сутки на развитие экспериментального гингивита (цит. по [75]). С другой стороны, при экспериментальной отмене и последующем добавлении витамина С установлена прямая связь между воспалением в десне и потреблением витамина С [36, 39].

Более поздние исследования показали наличие значимой связи между витамином С и заболеваниями пародонта. R. Vogel и S. Wechsler [74] обнаружили, что суточное потребление витамина С в группе больных пародонтитом было значительно более низким, чем в контрольной группе. A. Ismail и соавт. [35] обнаружили слабую, но значимую корреляцию между потреблением витамина С и заболеваниями пародонта в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, образования, дохода и соблюдения гигиены рта. Установлено, что у больных пародонтитом наблюдается низкий уровень витамина С в плазме крови, а употребление в пищу грейпфрутов снижает кровоточивость десны, но не глубину пародонтальных карманов [69]. Цитрусовые более эффективно повышают уровень витамина С в плазме, чем пищевые добавки, содержащие большие дозы этого витамина [65].

Витамин С является необходимым компонентом для биосинтеза коллагена, L-карнитина и превращения адреналина в норадреналин [59]. В физиологических условиях он действует как мощный агент, подавляющий образование свободных радикалов, возникающих в ходе нормальных процессов клеточного дыхания организма [10]. В лейкоцитах обнаруживается высокая концентрация витамина С, значительные количества которого используются для предотвращения оксидативного повреждения клетки. Большинство животных обладают способностью синтезировать большие объемы эндогенного витамина С, у людей способность к эндогенному синтезу утрачена вследствие серии инактивирующих мутаций гена, кодирующего гулонолактоноксидазу (GULO) [49], ключевой фермент биосинтетического пути витамина С [50, 67, 74].

При дефиците витамина С нарушается синтез коллагена, что приводит к тканевой дисфункции, затрудненной регенерации и повышению ломкости капилляров, в результате чего наступает дегенерация соединительной ткани [5, 24]. Синтез коллагена имеет особое значение для сохранения здоровыми ткани пародонта в связи с тем, что витамин С участвует в синтезе коллагеновых волокон межклеточного вещества, в соединительной ткани и матриксе кости и зубов [29]. Витамин С оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на устойчивость организма к инфекционным заболеваниям [16, 25], а его низкая концентрация в сыворотке крови является фактором риска развития заболеваний пародонта [3, 6, 48].

Организм человека в норме получает витамин С из пищи с помощью субстратнасыщаемого транспортного механизма, использующего специфические переносчики. Насыщаемость и низкая экспрессия переносчика, наличие отрицательной обратной связи между экспрессией переносчика и количеством субстрата [43], эффективная концентрация витамина С в плазме крови контролируются организмом на низком уровне [52]. Неспособность поддерживать достаточный уровень аскорбиновой кислоты в плазме крови и обусловленное этим снижение антиоксидантной способности приводят к увеличению образования свободных радикалов [15]. Низкий уровень витамина С в крови и связанное с этим накопление свободных радикалов оказывают значительное влияние на увеличение распространенности дегенеративных заболеваний, рака и заболеваний сердца у пожилых людей [40].

Как полярное соединение с относительно большой молекулярной массой витамин С плохо проникает через клеточные мембраны путем простой диффузии. Поток витамина С в клетку и из клетки регулируется с помощью облегченных транспортеров глюкозы (GLUT) (облегченная диффузия) и копереносчиков витамина С и натрия (SVCT).

Когда аскорбиновая кислота действует в качестве антиоксиданта или кофактора ферментов, она окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты (ДГАК). Продукт окисления играет важную физиологическую роль, так как может быть использован клетками для восстановления до аскорбиновой кислоты, а также изменять окислительно-восстановительное состояние многих молекул. ДГАК у людей является источником пищевого витамина С, так как клеточные механизмы транспорта и метаболизма превращают ДГАК в аскорбиновую кислоту [32, 46]. ДГАК и аскорбиновая кислота обладают примерно одинаковой биодоступностью и удовлетворяют функциональные потребности тканей организма в витамине С. Биодоступность определяется скоростью всасывания, распределения, метаболизма и экскрецией. Всасывание витамина С из пищи осуществляется эпителием тонкой кишки, представленным поляризованными энтероцитами. Системы транспорта ДГАК и аскорбиновой кислоты обладают способностью к насыщению при увеличении концентрации субстрата, а скорость всасывания аскорбиновой кислоты и ДГАК при отсутствии глюкозы одинакова. Механизмы транспорта ДГАК и аскорбиновой кислоты различны. ДГАК транспортируется через мембрану с помощью натрийнезависимых переносчиков путем облегченной диффузии, аскорбиновая кислота переносится через мембрану с помощью натрийзависимых транспортеров.

Транспорт окисленной формы витамина С - ДГАК осуществляется с помощью белков класса GLUT, которые не обладают сродством к восстановленным биологически активным формам, таким как аскорбиновая кислота и аскорбат [61]. Витамин С может попадать в клетку благодаря внеклеточному окислению аскорбата до ДГАК, переносу ДГАК с помощью GLUT-переносчика и внутриклеточному восстановлению ДГАК до аскорбата. Первая и третья изоформы GLUT-транспортеров обеспечивают энергетически независимое всасывание ДГАК, они расположены в основном в остеобластах [58], мышечных клетках [38] и клетках сетчатки [33], управляют переносом ДГАК в клетку. На эндотелиальных клетках гематоэнцефалического барьера проявляют активность GLUT1, что обеспечивает накопление витамина С в мозге [11].

Конкуренция за переносчик с глюкозой приводит к полному ингибированию транспорта ДГАК при помощи GLUT-транспортеров при наличии достаточной концентрации глюкозы [11, 40, 60, 61, 73]. Этот факт позволяет говорить о том, что изменение уровня глюкозы в сыворотке крови, особенно во время болезни, может снижать биодоступность витамина С, приводя к развитию вторичных изменений в результате невозможности захвата витамина С из кровотока клетками. Такой тип вторичного поражения наблюдается при гипергликемических состояниях, вызванных сахарным диабетом [14, 19, 47], и может частично подвергаться коррекции введением витамина С. Кроме того, переносчики GLUT находятся под гормональным контролем [37]. На их работу влияют инсулин, инсулиноподобный фактор роста I, фолликулостимулирующий гормон и др. [37, 61]. В ходе исследований in vitro было продемонстрировано, что GLUT-зависимое накопление витамина С в клетках дает выраженный антиоксидантный эффект [34].

Кроме облегченной диффузии, витамин С также подвергается активному транспорту с помощью натрийзависимых переносчиков витамина С (SVCT). Эти переносчики напрямую переносят аскорбат в клетку. Они обладают большим сродством к аскорбату, чем GLUT к ДГАК, поэтому они считаются специфическими переносчиками витамина С [71]. Система переносчиков SVCT транспортирует аскорбат через клеточную мембрану за счет электрохимического градиента натрия, поэтому эти переносчики относятся к вторичному активному транспорту [77]. Существуют две изоформы SVCT - hSVCT1 и hSVCT2, кодируемые двумя разными генами [70]. SVCT2 обладает большим сродством [41], но меньшей способностью к транспорту аскорбата [42]. SVCT1 преимущественно экспрессируется эпителиальными клетками, включая эпителий кишечника, почек и печени, и может транспортировать количества витамина, превышающие внутренние потребности этих клеток [71]. В противоположность этому SVCT2 расположен на метаболически активных и специализированных клетках, таких как клетки мозга, глаза и плацента [71, 72], и участвует в поддержании необходимого уровня внутриклеточного витамина С для противостояния окислительному стрессу и поддержания нейрональной функции [57]. Обе изоформы связаны с субстратом отрицательной обратной связью, т.е. их экспрессия снижается при наличии высоких концентраций аскорбиновой кислоты [43]. Так как SVСT1 обладает высокой способностью к транспорту витамина С, его ингибирование в ответ на повышение концентрации витамина эффективно ограничивает максимально достижимую концентрацию витамина С в плазме при пероральном потреблении [77] и является основным препятствием для применения высоких доз витамина С [52]. Переносчик SVCT2 также регулируется внутриклеточным содержанием аскорбата на трансляционном уровне [66]. Кроме того, в клетках печени крысы обнаружено снижение экспрессии SVCT1 при старении [45]. Если такое снижение будет подтверждено у людей, оно сможет объяснить тот факт, что пожилым людям требуется большее содержание витамина С в пище для достижения оптимальных концентраций аскорбата в плазме [17].

Таким образом, два основных переносчика витамина С в человеческом организме, GLUT и SVCT, регулирующие тканеспецифичный уровень витамина С, должны учитываться при применении лечения, направленного на повышение уровня аскорбата в клетке. Основная трудность в достижении высоких концентраций при пероральном применении витамина С заключается в механизме отрицательной обратной связи и ингибировании экспрессии переносчиков SVCT. Альтернативные методы введения, например внутривенное введение, позволяют временно повысить концентрацию витамина С в плазме крови до фармакологического уровня [52].

Кровоточивость десны является основным клиническим симптомом цинги и пародонтита, эти два заболевания различны. Повышение восприимчивости к инфекциям наряду с качественными и количественными изменениями состава микроорганизмов зубного налета приводит к росту патогенных для пародонта микроорганизмов. В отличие от цинги, которую вызывает дефицит витамина С, этиология пародонтита определяется бактериями зубного налета, включая Actinobacillus actinomycetemcomitans и Porphyromonas gingivalis. Первые способны продуцировать факторы, активизирующие остеокласты, что приводит к разрушению костной ткани. Еще большей патогенностью обладают P. gingivalis, которые продуцируют коллагеназу, большое количество протеаз, в частности фермент, разрушающий человеческие иммуноглобулины [9, 20]. Воспалительный ответ на рост бактерий в области пародонта в общем и на рост определенных штаммов бактерий в частности приводит к образованию микроязв на поверхности эпителия пародонтального кармана, открывая путь бактериям в кровоток. При пародонтите в кровотоке часто обнаруживаются соответствующие бактерии и их компоненты [21]. Продолжительное местное или системное бактериальное воздействие приводит к высвобождению провоспалительных медиаторов, которые могут играть роль в патогенезе атеросклероза и инсульта [28, 44, 54]. Многочисленные данные [23] указывают на связь заболеваний пародонта и сердечно-сосудистых заболеваний, что повышает роль санации ротовой полости для поддержания здоровья организма.

Установлена слабая связь между концентрацией витамина С в плазме крови и уровнем антител к A. actinomycetemcomitans в сыворотке крови, при этом была обнаружена значимая связь между концентрацией витамина С и уровнем антител к P. gingivalis [56]. Низкая концентрация витамина С отрицательно влияет на состояние пародонта, но большинство эпидемиологических и биохимических исследований [35, 64] не смогли продемонстрировать наличие связи между недостатком витамина С и распространенностью или тяжестью пародонтита. P. Pussinen и соавт. [52] разработали высокочувствительный серологический метод для серологической диагностики пародонтита (чувствительность 71%, специфичность 90%) с помощью метода ELISA. Тот факт, что антитела к обоим патогенным микроорганизмам не обнаруживают значимой связи с концентрацией витамина С, может объясняться различными характеристиками этих патогенов [68]. Инфекция A. actinomycetemcomitans в значительной степени связана с агрессивным пародонтитом у молодых людей или рефрактерным пародонтитом у взрослых. Инфекция P.gingivalis также связана с тяжелым пародонтитом во взрослом возрасте. В отличие от первого микроорганизма культура P. gingivalis выживает ограниченное время в отсутствие источника гема [51]. В пародонтальном кармане вероятным источником гема является кровь, причем при недостатке аскорбиновой кислоты в течение 1 мес наблюдается значительное увеличение кровоточивости десен [39]. Как наиболее эффективный физиологический антиоксидант [27], витамин С также может создавать микроокружение, препятствующее оптимальному росту и выживанию P. gingivalis [26]. Также не было обнаружено преимущества при добавлении витамина С в рацион больных с пародонтитом [30, 31]. В ходе третьего национального опроса по состоянию здоровья и питанию, проведенного США (Third National Health and Nutrition Examination Survey), была обнаружена слабая связь между развитием пародонтита и низким потреблением витамина С с пищей [48].

Существует несколько других возможных биологических объяснений влияния витамина С на ткани пародонта. Например, дефицит витамина С может приводить к повышению проницаемости слизистой оболочки [7, 8], а также снижению функции нейтрофилов [76].

Проблема пародонтита занимает значительное место в современной стоматологии. Предложено несколько возможных патофизиологических механизмов развития этого заболевания, основным из которых считается инфекционное воздействие со стороны бактерий, обнаруживающихся в зубном налете и пародонтальных карманах. В патогенезе пародонтита также играют роль реакции свободнорадикального окисления липидов. Кроме того, при пародонтите наблюдаются изменения со стороны гуморального и клеточного иммунитета. В течение длительного времени исследователи пытаются связать развитие пародонтита с уровнем потребления аскорбиновой кислоты и ее концентрацией в плазме крови, однако имеющиеся на сегодняшний день данные противоречивы. По-видимому, для развития заболевания большее значение имеет концентрация витамина С в плазме, а не его суточное потребление.