Введение
Актуальность исследования причин и лечения носовых кровотечений (НК) у ВИЧ-инфицированных пациентов определяется широким распространением НК, трудностями, связанными с лечением и профилактикой рецидива НК у этой группы пациентов [1]. Как правило, НК удается купировать довольно быстро. Однако в некоторых случаях кровотечения упорно рецидивируют, сопровождаются значительной кровопотерей, представляя реальную угрозу для жизни больного [2].
НК является одной из причин обращения к оториноларингологу лиц, страдающих ВИЧ-инфекцией на всех стадиях развития заболевания: от острой до проградиентной. Удельный вес НК среди общего числа госпитализированных ЛОР-больных варьирует от 5,9 до 37% [3, 4]. По данным стационара инфекционного профиля, около 80% пациентов с ВИЧ-инфекцией имеют патологию ЛОР-органов [5], а 12% из них страдают рецидивирующими НК [6].
В большинстве случаев НК у больных ВИЧ-инфекцией обусловлены наличием ВИЧ-ассоциированного заболевания, в основе которого лежит нарушение кроветворной функции костного мозга в результате миелодисплазии [3] и поражения сосудов слизистой оболочки полости носа [4]. Лечение этой патологии основывается на коррекции гомеостаза, включающей антиретровирусную терапию (АРТ)/коррекцию АРТ и комбинацию глюкокортикоидов (при тяжелых формах), поливалентных иммуноглобулинов и/или препарата иммуноглобулин человека антирезус Rh0(D). При неэффективности консервативного лечения НК у пациентов с ВИЧ-инфекцией показана спленэктомия [7]. До выполнения спленэктомии рекомендуется провести вакцинацию против пневмококковой и менингококковой инфекций (H. influenzae и N. meningitidis), поскольку эти возбудители приводят к острому воспалительному процессу верхних дыхательных путей и жизнеугрожающим состояниям: менингиту, бактериальному эндокардиту, пневмонии [8].
В последнее время обсуждается возможность замены спленэктомии на терапию ритуксимабом, так как было установлено, что вероятность ответа на лечение этим препаратом (повышение уровня тромбоцитов выше 50 000 мкл–1) составляет >60% [7]. Заместительная терапия тромбоцитарной массой актуальна лишь в исключительных ситуациях, при угрожающих кровотечениях [9]. Корректировка витаминно-минерального комплекса в рационе питания также является важной составляющей в ведении таких больных [10].
Цель настоящего исследования — изучение механизма возникновения рецидивирующих НК у пациентов с ВИЧ-инфекцией и оценка консервативного лечения этой группы больных, включающего АРТ, иммуноглобулин человека нормальный (Human normal immunoglobuline).
Пациенты и методы
В проспективное перекрестное клиническое исследование, проведенное в 2020—2021 гг., были включены 25 пациентов, поступивших по скорой медицинской помощи в ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2 ДЗМ» с диагнозом: ВИЧ-инфекция, НК. Был изучен подробный анамнез, включающий возраст, продолжительность амбулаторного наблюдения пациентов в МГЦ СПИД, продолжительность постоянного приема АРТ, наличие маркеров гепатитов B и C (HbsAg и анти-HCV), туберкулеза. У каждого пациента были выполнены исследования, включающие гемостазиограмму и общий анализ крови, определение вирусной нагрузки (РНК ВИЧ), анализ крови на определение состояния T-клеточного звена иммунитета (Т-лимфоциты CD45 / CD3+; Т-хелперы – CD45 / CD3+ / CD4+; Т-цитотокс. – CD45 / CD3+ / CD8+; В-лимфоциты – CD45 / CD19+; NK-клетки CD45 / CD3 / CD16+CD56+; EKT – CD45 / CD3+ / CD16+CD56+ (0 – 5); ИЛЛ) и повторную оценку соответствующих лабораторных показателей через 10—14 сут после лечения. Лечение включало назначение различных схем препаратов АРТ в индивидуально подобранных дозах либо проведение коррекции АРТ (тенофовир, ламивудин, дарунавир, ритонавир, зидовудин, невирапин, лопинавир, абакавир, атазанавир, ставудин, эфавиренз), иммуноглобулин человека нормальный, эритроцитарную и тромбоцитарную массу, плазму крови, гемостатическую и симптоматическую медикаментозную терапию.
Статистический анализ выполнен с помощью программы SPSS 12.0 («SPSS Inc.», США). Количественные и номинальные переменные представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения.
Результаты
Среди 25 больных с НК были 13 мужчин и 12 женщин, средний возраст которых составил 37,0±8,1 года. У 7 пациентов ВИЧ-инфекция была диагностирована впервые; 18 больных состояли на учете в МГЦ СПИД ДЗМ, средняя продолжительность их наблюдения составила 6,7±6,1 года, из них 11 (44%) пациентов получали АРТ. Снижение CD4+-лимфоцитов <200 мкл–1 было выявлено у 6 (24%) пациентов; количество CD4+-лимфоцитов в диапазоне 200—500 мкл–1 — определялось у 11 (44%) и >500 мкл–1 — у 8 (32%). Количественное определение РНК ВИЧ в крови показало, что у 17 (68%) пациентов имелась вирусная нагрузка в среднем 683 180±362 899 копий в 1 мл плазмы. Вирусный гепатит С в качестве сопутствующего заболевания имел место у 14 (56%) пациентов, HBsAg определялся у 1. В общем анализе крови было зарегистрировано минимальное отклонение лейкоцитов у 5 (20%) женщин (среднее значение 2,7±0,45·109/л). Эритроцитемия была выявлена у 8 пациентов, в том числе у 5 женщин (среднее значение 2,4±0,89·1012/л) и 3 мужчин (3,11±0,56·1012/л). Снижение уровня гемоглобина наблюдалось у 11 больных: 9 женщин (среднее значение 79±24,32 г/л) и 2 мужчин (99±1,41 г/л). У 20 (80%) больных диагностирована тромбоцитопения (среднее значение показателя 53,4±53,24·109/л). Конкурирующие диагнозы у пациентов с рецидивирующим НК представлены в таблице.
Конкурирующие диагнозы у ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивирующим носовым кровотечением
| Конкурирующие заболевания | Число больных | |
| абс. | % | |
| ВИЧ-ассоциированная иммунная тромбоцитопения | 16 | 64 |
| Панцитопения | 2 | 8 |
| Анемия средней и тяжелой степени тяжести | 4 | 16 |
| ЦМВ-инфекция (пневмония, эзофагит, колит) | 7 | 28 |
| Активная ЦМВ-инфекция с полиорганным поражением | 3 | 2 |
| Грибковое поражение носоглотки | 3 | 2 |
| Дефицит массы тела >10% | 3 | 12 |
| Генерализованный туберкулез в анамнезе | 1 | 4 |
| Herpes zoster | 2 | 8 |
| Пневмония | 4 | 16 |
| Полинаркомания | 2 | 8 |
| ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром) | 1 | 4 |
| ОПН (острая почечная недостаточность) | 1 | 4 |
| Оментобурсит с разлитым серозным перитонитом | 1 | 4 |
| Саркома Капоши | 2 | 8 |
Обсуждение
У всех пациентов в анализах крови выявлено снижение иммунного статуса, что свидетельствует о повышении вирусной нагрузки, прогрессирующем течении ВИЧ-инфекции, присоединении вторичных заболеваний. В частности, у 20 (80%) пациентов установлено снижение тромбоцитов до 53,4±53,24·109/л. Эти изменения возникают в результате нарастания активности репликации ВИЧ, за счет фенестрации мегакариоцитарного ростка и морфологических изменений истинных и ранних гемопоэтических клеток-предшественников (колониеобразующей единицы мегакариоцитов — КОЕ-МК) с последующей их гибелью [11]. Экспериментальные исследования in vitro с использованием многолетних культур костного мозга показали, что ВИЧ-инфицированная строма костного мозга не способна поддерживать рост и дифференцировку интактных ранних гемопоэтических клеток-предшественников по сравнению с неинфицированными культурами, в связи с чем уменьшаются количество и активность истинных гемопоэтических стволовых клеток и возникает дефицит роста КОЕ-МК [12, 13]. Это связано с тем, что наружный белок вириона ВИЧ gp120, который играет важную роль в процессе проникновения вируса в клетку, изменяет созревание мегакариобластов и снижает их количество с более высоким уровнем плоидности [14]. Электронно-микроскопический анализ мегакариобластов у пациентов с ВИЧ-инфекцией с тромбоцитопенией показал ультраструктурные нарушения, такие как «пузырение» (blebbing) поверхностной мембраны и вакуолизация периферической цитоплазмы, которые приводят к снижению количества мегакариобластов и их предшественников [15]. Иммунная система человека способна распознать комплекс гликопротеина 160/120 оболочки ВИЧ. Этот белковый комплекс сходен с иммунодоминантным эпитопом GPIIIa49-66 тромбоцитарного гликопротеина IIIa (GPIIIa), находящегося на поверхности мембраны тромбоцита. В результате возникает аутоиммунная реакция, при которой антигены гликопротеина 160/120 оболочки ВИЧ распознаются иммунной системой как сходные с иммунодоминантным эпитопом через процесс, называемый молекулярной мимикрией, что приводит к образованию перекрестно-реактивных аутоантител к тромбоцитам и в конечном итоге к их аутоиммунному разрушению [16]. В более тяжелых случаях тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), относящаяся к приобретенному иммунному расстройству, характеризуется острым началом и тяжелой иммунной тромбоцитопенией потребления. Механизм агрегации тромбоцитов с окклюзией микрососудов является предметом дискуссии. Высказано предположение, что фактором, инициирующим агрегацию тромбоцитов, является повреждение ВИЧ сосудистого эндотелия с выделением в кровоток большого количества аномальных сверхбольших мультимеров фактора Виллебранда (von Willebrand factor — VWF) — гликопротеина плазмы крови, играющего важную роль в прикреплении тромбоцитов к участку стенки поврежденного сосуда, которое возникает вследствие дефицита активности протеазы, расщепляющей VWF (von Willebrand factor cleaving protease — VWF-cp). В неинфицированной плазме VWF-cp модулирует размер мультимерного VWF. Для ТТП типичным является отложение гиалиновых тромбоцитарных тромбов в конечных артериолах и капиллярах. Такие тромбы образуются в результате спонтанной агрегации тромбоцитов и вызывают окклюзию микрососудов, но генерализованной активации системы свертывания крови при этом не наблюдается. При передней риноскопии в этих случаях визуализируются дефект слизистой оболочки полости носа и зона некроза мукоперихондрия [17, 18]. Также в основе тромбоцитопении лежат нарушение компенсаторного процесса выработки тромбопоэтина — одного из основных активаторов (цитокинов) дифференцировки мегакариоцитарного ростка, обусловленного посттранскрипционным дефектом РНК под действием ВИЧ, и неспособность костного мозга адекватно реагировать на тромбоцитопению [19].
Анемия средней и тяжелой степени, выявленная у 4 пациентов, была связана с предшествующими эпизодами острой кровопотери и истощением эритроцитарного звена. По данным литературы, анемия встречается у 30—40% ВИЧ-инфицированных пациентов [7] и может развиться в результате повреждения ВИЧ-инфекцией энтероцитов и париетальных клеток желудка, что в свою очередь приводит к развитию синдрома мальабсорбции, которая проявляется снижением всасывания микроэлементов. Эрозирование и изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта приводят к образованию очагов хронических и/или острых кровопотерь, что требует консультации профильных специалистов [20, 21].
Сочетание тромбоцитопении с вирусным гепатитом выявлено у 14 пациентов. Это, безусловно, не могло не отразиться на продукции тромбоцитов и аутоиммунно-опосредованном их разрушении. В ряде исследований были выявлены не только нарушения гемостаза в сторону гипо- и гиперкоагуляции, но и изменения слизистой оболочки полости носа, появление эрозий вне зависимости от состояния показателей гемокоагуляции, и здесь нужно говорить о «печеночных» показателях [22, 23].
У 2 пациентов с саркомой Капоши определялись характерные изменения в виде очерченных синюшных пятен и эрозированных узлов на слизистой оболочке полости носа и носоглотки, а НК у них имело рецидивирующий характер. Наличие саркомы Капоши у этих больных было подтверждено результатами гистологического исследования биопсийного материала (наличие в препаратах щелевидных сосудов, экстравазированных эритроцитов и гиалиновых глобул).
Всем ранее не лечившимся больным была назначена АРТ, а у принимающих лечение пациентов выполнена его коррекция. При назначении АРТ учитывали показатели гемостаза, поскольку некоторые лекарственные препараты, например зидовудин, обладают миелосупрессией, что может дополнительно подавлять процесс гемопоэза [24].
По завершении комплексного лечения у больных ВИЧ-инфекцией с НК произошло увеличение количества тромбоцитов (в среднем до 130±92,04 ·1012/л).
Заключение
Таким образом, рецидивирующие НК при ВИЧ-инфекции встречаются сравнительно часто и являются следствием ВИЧ-ассоциированных нарушений гемостаза, что необходимо учитывать при определении лечебной тактики. С другой стороны, больные с рецидивирующими НК требуют всестороннего обследования с целью уточнения возможных причин таких геморрагий, в том числе исключения ВИЧ-инфекции.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.И. Крюков, А.С. Товмасян
Сбор данных и анализ литературы — К.С. Бавин, Т.П. Бессараб
Написание текста — К.С. Бавин, Т.П. Бессараб
Редактирование — А.И. Крюков, А.С. Товмасян, Т.П. Бессараб
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.